Основні положення настанов по веденню хворих з алергією до коров’ячого молока

Прогноз алергії на коров’яче молоко

Педіатрам і алергологам часто доводиться зустрічатися з батьками, яким відомо, що алергія на коров’яче молоко (АКМ) – не довічний стан, тому вони хочуть знати, як довго вона може тривати у їх дітей. Дорослі, яким було діагностовано АКМ, частіше мають тяжкі форми захворювання. Катамнез АКМ в обох вікових групах, незалежно від профілактики і лікувального ефекту, представлено в цьому розділі. Однак нашим знанням катамнезу АКМ перешкоджає фрагментарна епідеміологія факторів ризику і прогнозу, що є зворотною стороною численних досліджень з даного питання.

Коли розвивається АКМ?

вверх

Розлади, пов’язані з харчовою гіперчутливістю, ймовірно, відповідають загальній тенденції розвитку алергічних захворювань [1]. Зазвичай, симптоми АКМ проявляються протягом перших 2 міс життя [2–4]. Згідно з даними японського багатоцентрового дослідження, поширеність АКМ серед новонароджених становить 0,21%, а серед недоношених немовлят з надзвичайно низькою масою тіла при народженні – 0,35% [5]. Піки поширеності АКМ відмічають протягом перших 12 міс життя, вони мають тенденцію до зменшення з віком у терміни, які відрізняються від термінів формування толерантності до інших харчових продуктів [6–10]. Алергія на яйце має подібну клінічну картину, триває близько 3 років [11, 12]. При алергії на рибу та горіхи тривалість захворювання непередбачувана, є повідомлення про повторні алергічні реакції навіть після задокументованої толерантності [13–15]. Наукові дослідження доводять, що раннє дитинство – це період, коли найчастіше розвивається АКМ, але більшість пацієнтів цю алергію «переростають» [16].

Клінічні симптоми АКМ часто розвиваються за алгоритмом так званого алергічного маршу. Ця типова послідовність починається з ранньої сенсибілізації до харчових алергенів, прогресує до атопічного дерматиту (АД), розвитку сенсибілізації до інгаляційних алергенів і астми. У той час, коли ця все ще корисна парадигма формування послідовності проявів атопічного фенотипу існує, деякі висновки щодо переходу від проявів алергії з одного органу на інший почали викликати сумніви. У низці досліджень показано, що далеко не завжди зберігається така послідовність симптомів. Дослідження MAS виявило, що в підгрупі дітей з раннім та тяжким АД частіше спостерігається ранній початок бронхоспазму в порівнянні із середньотяжким АД (46,3 та 32,1% відповідно; р<0,001). У цих дітей був різним спектр сенсибілізації і реєстрували нижчі показники дихальної функції у віці 7 років [17]. Ці спостереження дають можливість припустити існування різних фенотипів хвороби, і АД може співіснувати з астмою як ранні прояви атопії.

Аналогічно, в когорті англійських дітей були виділені фенотипи в залежності від результатів прик-тестів, проведених у віці 4 та 10 років: діти без атопії (68%), з ранньою (4,3%), пізньою (11,2%) і хронічною (16,5%) атопією [18]. У хворих з хронічною атопією весь процес може бути запущений досить рано (як у когорті хворих з підвищеним рівнем IgE в пуповинній крові) і зберігатися протягом тривалого часу, коли і шкіра, і дихальні шляхи одночасно є органами-мішенями. Можливо, така «хронічна атопія» у дітей з АКМ є клінічним фенотипом, опис якого ще триває.

Як довго триває АКМ?

вверх

Середній проміжок часу між встановленням діагнозу АКМ та одужанням є кращою (хоча і приблизною) мірою оцінки тривалості хвороби, яка може бути оцінена на основі проспективного дослідження. Проведення таких досліджень є коштовним, тому виконується рідко.

Пацієнти, яким АКМ діагностовано у грудному віці, позбулись від неї у віці 1, 2, 3, 5, 10 і 15 років у 56; 77; 87; 92; 92 та 97% випадків відповідно [19, 20]. Наступні дослідження виявили більшу тривалість захворювання з розвитком толерантності у 44% протягом 1,5 року і в 51% – протягом 2 років після встановлення діагнозу. Інші дослідження доводять формування толерантності в більшості випадків (80%) до 3–4 років [21–23], але результати різняться залежно від методики спостереження.

Методологічно лише оцінка провокаційного харчового тесту як на початку захворювання, так і для підтвердження розвитку толерантності є золотим стандартом отримання інформації. У Фінському дослідженні було виявлено, що в дітей з алергічною реакцією сповільненого типу розвиток толерантності відбувається швидше, ніж у дітей з алергією негайного типу (64; 92 і 96% у порівнянні з 31; 53 і 63% відповідно в 2, 3 і 4 роки) [24].

Дані кількох досліджень свідчать, що серед пацієнтів алергологічної клініки у 15% дітей з IgE-залежною АКМ алергія зберігалася після віку 8,6 року, в той час як у всіх дітей з IgE-незалежною реакцією толерантність досягалась раніше в середньому на 5,0 року [25].

У групі педіатричних пацієнтів, направлених до третинного центру в Італії для подвійного сліпого плацебо-контрольованого харчового провокаційного тесту з коров’ячим молоком, середня тривалість АКМ становила 23 міс. У 23% дітей толерантність сформувалась через 13 міс після встановлення діагнозу і в 75% – через 43 міс [26].

У ретроспективних референтних дослідженнях виявлено інші дані щодо тривалості АКМ. У популяції немовлят віком до 3 міс з алергічним проктитом, опосередкованим АКМ, толерантність була досягнута у віці від 6 до 23 міс [27].

В Ізраїльському дослідженні менше половини дітей з діагнозом IgE-залежної АКМ протягом перших 9 років життя «переросли» її [28].

Американські дослідники повідомили, що тривалість АКМ є значно більшою, ніж було визначено під час проспективних досліджень, які повідомляли про формування толерантності у 54% дітей протягом 54 міс, і що у 80% дітей непереносимість молока зберігалась до 16 років [29].

Прогноз розвитку АКМ може змінюватись залежно від критеріїв відбору популяції, обраних параметрів оцінки атопічного статусу, методів оцінки (відкриті або «сліпі» експериментальні умови), частоти проведення провокаційних проб. В цілому, різноманітні стандарти звітності та ретроспективний дизайн багатьох досліджень забезпечують інформацією тільки для генерації гіпотез про прогноз АКМ. Наше розуміння проблеми залишається обмеженим процедурною різноманітністю, тому потребує подальшого дослідження [30–35].

Інший значний вплив на прогноз АКМ мають генетичні фактори, для аналізу цього впливу також кількість інформації обмежена.

Діти, у яких респіраторні симптоми розвиваються на початку захворювання і які мають сенсибілізацію до декількох продуктів і початкову сенсибілізацію до загальних респіраторних алергенів, продемонстрували більшу тривалість хвороби [36]. Ці результати підтверджують висновки про значний вплив різних алергічних фенотипів на перебіг АКМ. Дані сучасних досліджень узгоджуються з гіпотезою, що модель алергічного маршу може бути застосована тільки до певних фенотипів, а не до всіх індивідуумів з атопією. У разі АКМ може бути кілька різних фенотипів, і якщо вони визначені, можна підібрати персональну лікувальну стратегію для різних популяцій пацієнтів з атопією.

Які чинники можуть змінити перебіг АКМ?

вверх

Початок АКМ пов’язаний з експозицією антигену і повторним впливом тригеру. У патогенезі все більше значення приділяється антиген-презентувальним клітинам слизових оболонок [37, 38]. Вилучення алергенного продукту після ідентифікації може запобігти подальшому розвитку харчової алергії. Однак повного вилучення харчових алергенів, таких як арахіс та молоко, важко досягти, та повторні випадкові незначні впливи через шкірні, респіраторні і шлунково-кишкові бар’єри можуть стимулювати алергію.

Дослідження на тваринах показали, що за певних обставин толерантність може розвиватися через механізм апоптозу під впливом високої антигенної стимуляції [39]. Інші дослідження, навпаки, доводять формування толерантності під впливом мінімальної кількості алергену [40, 41]. Широкий спектр алергенів, які можуть бути введені в дієту, є вірогідним фактором ризику розвитку алергії на дуже ранній стадії, коли імунна система ще функціонально незріла та модулювання імунної реакції організму до гіперчутливості або толерантності є недосконалим.

Також залишається невизначеним вплив на розвиток алергії раннього або відстроченого введення продукту [42]. Існують докази, що введення найдрібніших доз молока в неонатальний період зменшують ймовірність алергії до молока в дитинстві [43], а тривала експозиція білків коров’ячого молока пов’язана з ризиком більшої тривалості АКМ [44].

Які чинники впливають на тривалість АКМ?

вверх

Позитивний сімейний анамнез щодо атопічного захворювання, клінічне прогресування астми, риніту і екземи [45], ранні респіраторні симптоми (астма та риніт) з шкірними та/або шлунково-кишковими симптомами вважають факторами ризику персистенції через залучення декількох органів-мішеней, і, як результат, має місце повільніша ліквідація АКМ. Тяжкі симптоми, виявлені під час діагностики, корелюють з більшою тривалістю хвороби [46–48].

В одному когортному педіатричному дослідженні більший діаметр пухиря при шкірному прик-тесті (ШПТ) зі свіжим молоком достовірно корелював з неможливістю досягти толерантності, хоча це було виявлено не у всіх дослідженнях.

У всіх пацієнтів з АКМ та негативним ШПТ на 1-му році життя толерантність розвинулась до 3-го року життя. Тим не менш, 25% немовлят з позитивним ШПТ у віці 1 року все ще мали алергію. Косенсибілізація, що оцінена шляхом шкірних тестів і визначення специфічних сироваткових антитіл, зокрема, до яловичини, яєць, пшениці й сої, а також полісенсибілізація до загальних інгаляційних алергенів та високий рівень IgE сприяють збільшенню тривалості алергії.

Повідомлялося, що зменшення рівнів специфічного IgE до молока корелює з розвитком толерантності: зниження концентрації специфічних IgE-антитіл на 99% протягом більше 12 міс відповідає 94% ймовірності досягнення толерантності до білків коров’ячого молока протягом цього часу. Відповідно, час, необхідний для досягнення толерантності, може бути передбачений на основі зниження рівнів специфічних IgE. Однак інші дослідження [49] довели, що цей прогноз стосується тільки пацієнтів з АД. У загальній популяції рівні специфічних IgE можуть бути корисними під час встановлення діагнозу, але вони не можуть бути надійно використані для прогнозування формування толерантності.

Тривалість АКМ корелює з дозою при харчовій непереносимості. В одному дослідженні визначено, що чим менша доза коров’ячого молока в позитивній провокаційній пробі на момент встановлення діагнозу, тим довший термін хвороби.

Рівні специфічних IgE також пов’язані з тривалістю АКМ. Як і у випадку з ШПТ, зв’язок між досягненням толерантності і концентрацією антитіл слід підтвердити для деяких продуктів (особливо для казеїну, яловичини, сої, яйця і пшениці), а також інгаляційних алергенів. Існує значна кореляція між початковою високою сенсибілізацією до найбільш поширених алергенів і уповільненням в досягненні толерантності до білків коров’ячого молока незалежно від родинного анамнезу. Тим не менш, у популяції дітей із сімейним анамнезом атопії чутливість до загальних продуктів та інгаляційних алергенів протягом першого року життя були значними і прогнозували тривалість атопічного захворювання до 6 років [50].

Сенсибілізація до α1-казеїну [51], β-казеїну і κ-казеїну була асоційована зі стійкою АКМ незалежно від віку пацієнта. Кілька досліджень показали, що пацієнти з АКМ, у яких виробляються IgE-антитіла до значної кількості послідовних епітопів, мають більш стійку алергію, ніж ті, у яких виробляються антитіла до конформаційних епітопів. Досі не відомо, чи корелює толерантність до білка коров’ячого молока зі зниженням концентрації Т-клітинних епітопів казеїну при IgE-залежній [52, 53] або IgE-незалежній алергії. У свою чергу, не виключене особливе значення третинних (IgE-залежних) або лінійних (IgE-незалежних) [54] структур епітопів казеїну. В результаті зміни цих структур до молоко-специфічних антитіл можуть бути залучені IgA.

Підтримка толерантності у хворих на атопію, як відомо, пов’язана зі стійко високою концентрацією специфічних IgG₄-антитіл [55]. На підставі цих спостережень потребує уточнення, чи потрібно буде проводити скринінг епітоп-специфічних IgE-антитіл до молока пацієнтам з АКМ та чи будуть ці параметри мати клінічний сенс у пацієнтів різних підгруп.

Висновки

вверх

АКМ часто є першим кроком алергічного маршу, вона може початися в період новонародженості та досягти максимуму в перший рік життя з тенденцією до зменшення в підлітковий період. АКМ нечасто зустрічається у дорослих. Сучасні уявлення проблеми базуються на фрагментарних дослідженнях з епідеміології факторів ризику та прогностичних факторів.

Початок АКМ пов’язаний з експозицією антигену. Теорії необхідності ранньої профілактичної елімінації коров’ячого молока змінені на протилежні, що доведено низкою досліджень на тваринах, а також за участю людей.

У ретроспективних дослідженнях доведено залежність формування толерантності від клінічних форм. У дітей зі сповільненим типом алергічної реакції толерантність формується швидше, ніж при реакції негайного типу. Діти з початковими дихальними симптомами, сенсибілізацією до кількох продуктів і початковою сенсибілізацією до респіраторних алергенів мають високий ризик більш тривалого перебігу хвороби. Сімейний анамнез атопічної астми, риніту або екземи, ранні респіраторні симптоми зі шкірними та/або шлунково-кишковими симптомами, тяжкий перебіг хвороби розглядають як фактори ризику тривалої персистенції АКМ. Великий діаметр пухиря при ШПТ зі свіжим молоком суттєво корелює зі стійкою АКМ. Високі рівні специфічного IgE, особливо до казеїну, антитіла до інших харчових та інгаляційних алергенів, менша доза при позитивній харчовій провокаційній пробі також позитивно корелюють з тривалістю АКМ.

Низькі рівні специфічного IgE до молока корелюють з раннім розвитком толерантності. Висунуто гіпотезу, що толерантність до білка коров’ячого молока корелює зі зниженням концентрації IgE та IgG до епітопів казеїну третинної або лінійної структури та стійко високою концентрацією специфічних IgG₄.

Прогноз АКМ не може бути описано з високою вірогідністю, тому що не уніфіковано методи досліджень – визначення IgE-статусу, генетики, методи оцінки, критерії відбору, частота провокаційних проб, стандарти звітності та дизайну досліджень, – усі вони досить варіабельні. Проблема потребує подальшого вивчення.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, Г.В. Дмитрова, В.П. Кандиба, К.О. Яновська, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська

Лікування алергії до коров’ячого молока

Згідно з існуючими керівництвами, головним принципом лікування АКМ є елімінація білка коров’ячого молока з дієти. Під час годування груддю та у дітей старше 2 років необхідності в замінних/штучних сумішах немає. У немовлят молодше 2 років на штучному вигодовуванні використання сумішей є обов’язковим. У цьому випадку при виборі суміші необхідно враховувати наступні фактори:

• Вилучення коров’ячого молока з дієти має бути повним. Враховувати, що деякі діти можуть мати толерантність до молочних продуктів після термічної обробки.
• Уникати контактів з молоком інгаляційним та зовнішнім (шкірним) шляхом.
• Згідно з правами споживача, необхідно інформувати про вміст усіх інгредієнтів за допомогою відповідних маркувань.
• Алергія на яловичину в більшості випадків супроводжується АКМ, однак при АКМ не завжди відмічається алергія на яловичину.
• Усі елімінаційні дієти мають бути поживно безпечними (відповідати потребам у нутрієнтах), особливо на першому році життя.
• Дієтичні обмеження слід ретельно контролювати протягом усього періоду спостереження.
• Необхідно проводити періодичний контроль формування толерантності за допомогою провокаційних проб для запобігання надмірно тривалої дієти.

У таблиці підсумовані основні рекомендації міжнародних наукових товариств з лікування АКМ. Це не єдині документи з даної проблеми, існують керівні настанови з АКМ в Німеччині [1, 2], Нідерландах [3], Фінляндії [4] та Аргентині [5], в яких відображені як загальні, так і локальні потреби. Провідною стратегією у вирішенні проблеми АКМ є створення національних керівництв, що враховують регіональні особливості: добробут населення країни, поширеність алергії в популяції, наявність методів діагностики, сумішей та замінників молока місцевого виробництва, їх ціну, доступність, відмінність від аналогічних продуктів, що доступні по всьому світу, відшкодування витрат згідно з медичним страхуванням та ін. Наявність таких документів у країні є не тільки бажаним, але й необхідним.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, Г.В. Дмитрова, В.П. Кандиба, О.С. Лупальцова, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська

Коли можливе виключення білків коров’ячого молока з дієти без замінників коров’ячого молока?

Немовлятам виключно на грудному вигодовуванні і дітям старше 2 років не потрібні замінники коров’ячого молока для забезпечення достатнього споживання кальцію (600–800 мг/добу).

Призначення ефективної дієти

вверх

Успішна стратегія елімінації планується з сім’єю хворого та базується на абсолютному виключенні контакту з білками коров’ячого молока.

Матерям дітей на природному вигодовуванні рекомендується продовження грудного вигодовування з елімінацією молочних продуктів з раціону [1]. Молочні протеїни, що виявлені в грудному молоці, можуть спричинювати побічні реакції під час грудного вигодовування в сенсибілізованих дітей [2]. Матері на безмолочній дієті потребують додаткового вживання кальцію у дозі 1 000 мг/добу за кілька прийомів.

Для дітей на штучному вигодовуванні пропонується замісна суміш. Поточні керівництва визначають суміш лікувальною, якщо вона добре переноситься 90% дітей з АКМ [3]. Цим критеріям відповідають деякі високогідролізовані суміші на основі сироваткових білків коров’ячого молока та/або казеїну, соєві і рисові гідролізати, АКС.

Для підвищення діагностичного значення фази елімінації слід використовувати найменш алергенні замісники. До 10% дітей з АКМ можуть реагувати на «залишкові» алергени в сумішах з екстенсивним гідролізом білка [4]. «Залишкові» алергени є причиною неефективності терапії в цій ситуації [5], частіше спричинюють шлунково-кишкові симптоми з IgE-незалежним патогенезом [6, 7], але реакції негайного типу також мали місце у таких дітей [8]. Найбільш ефективні для проведення елімінаційної фази – гідролізована рисова суміш та АКС, безпека яких доведена [9, 10], що забезпечують належне харчування [11], сприяють збільшенню маси тіла та швидкому росту.

Планування режиму харчування з елімінацією всіх білків коров’ячого молока з харчових продуктів є спільним консенсусом між науковими товариствами, лікарями первинної ланки та вихователями. Для дитячого харчування перелік продуктів та їх замінників має бути адаптованим до особистих потреб пацієнта [12]. Лікар-дієтолог може конкретизувати перелік щоденних варіантів меню для пацієнтів.

При веденні хворих з АКМ необхідно враховувати можливість виникнення серйозних алергічних реакцій при інгаляційному або зовнішньому (шкірному) контакті з алергеном [13, 14].

Запобігання випадкового контакту

вверх

З метою забезпечення харчових потреб пацієнтів з алергією прийняте законодавство щодо детального маркування основних категорій харчових алергенів для оброблених або розфасованих продуктів. З 2005 р. (після перегляду поперед­ньої директиви маркування, що була прийнята Європейським Союзом у вересні 2001 р.), 12 продуктів, у тому числі молоко та молочні продукти, зобов’язані бути вказані на етикетці всіх оброблених або розфасованих продуктів. Аналогічні вимоги діють у США згідно з законами «Маркування харчових алергенів» та «Захисту прав споживачів». Таким чином, «приховані» алергени, що раніше не потребували маркування та конкретних вказівок (тобто барвники, ароматизатори тощо), тепер мають бути вказані. Проте, по обидва боки Атлантики ці регуляторні зусилля спричинили стурбованість з приводу зайвого маркування, що може надалі обмежити навіть потенційно безпечний вибір для споживачів, які страждають на алергію.

Гранична концентрація, на якій об’єктивно має ґрунтуватися елімінація, невідома, і питання щодо дози для діагностики або елімінації вирішується індивідуально [15].

Чинне законодавство не забезпечує зазначення всіх потенційних домішок. Часто виробник вказує на етикетці попередження про гіпотетичну контамінацію під час обробки харчових продуктів («Може міститися...»), щоб відвернути страхові позови.

У літературі обговорюється роль лактози в розвитку несприятливих реакції у дітей з АКМ [16–19]. Не зафіксовано жодного випадку несприятливої реакції на вживання лактози серед дітей з АКМ у рамках проспективного подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження алергенності лактози [20].

Навіть якщо прийом лактози всередину може сам по собі нести ризик контамінації білками коров’ячого молока (як видно з інцидентів після інгаляції лактозовмістного препарату [21]), повна елімінація лактози з раціону дітей з АКМ є невиправданою.

Продукти, що призначені для вживання дітьми з АКМ, можуть містити лактозу [22].

Інформованість щодо перехресно-реагуючих продуктів

вверх

Множинна харчова алергія насправді рідко зустрічається в загальній популяції. Оральні харчові проби підтверджують алергію на один або два алергени (не більше!), тоді як більше десятка продуктів спричинюють харчову гіперчутливість [23].

Елімінаційні дієти з вилученням великої кількості харчових алергенів є некорисними, а стратегія елімінації повинна базуватися на передбачуваних перехресних реакціях між різними білками [24].

У контексті AКМ мова йде про яловичину, що містить «спільний» антигенний білок [25, 26]. Молочні продукти і яловичина є важливими джерелами білка в західній дієті (в США щорічно споживається 30 кг яловичини на людину) [27]. АКМ зустрічається на 10% частіше, ніж гіперчутливість до яловичини [28], тоді як майже всі діти, які страждають на алергію на яловичину, також мають АКМ [29].

Промислова обробка (з виморожуванням або гомогенізуванням) більшою мірою, ніж домашнє приготування, може змінити алергенність яловичини [30]. Алерголог повинен оцінити перехресну сенсибілізацію під час діагностичного обстеження дитини. Загальне уникнення яловичини всіма дітьми з АКМ є невиправданим.

Призначення адекватної харчової дієти

вверх

Складання раціону немовлят під час елімінації молока потребує ретельної оцінки всіх поживних аспектів та індивідуального підходу до пацієнта. Численними елімінаційними дієтами слід користуватись як діагностичним інструментом лише протягом короткого періоду [31]. Для розвитку дитини вирішальне значення мають збалансовані дієти з достатньою кількістю білків, калорій, мікроелементів і вітамінів [32]. Це особливо актуально для дітей з АКМ, оскільки їх поживні вимоги потребують збалансованого співвідношення калорій та білка, амінокислотного складу і адекватного джерела кальцію [33]. Ігнорування цих принципів може призвести до нераціонального харчування, іноді з драматичними наслідками [34]. Дотримання заходів елімінації є складним завданням, ставить питання комплаєнсу, як це було доведено в голандському дослідженні дітей, що дотримувалися елімінаційної дієти з народження для первинної профілактики АКМ [35].

Періодична переоцінка АКМ

вверх

Елімінаційні стратегії повинні переглядатися щорічно шляхом проведення оральної провокаційної проби. Переконливі симптоми після випадкового вживання молока можуть розглядатися як еквівалент позитивної оральної харчової проби, і подальша процедура може бути відповідно перенесена.

Висновки

вверх

Найпростіший спосіб боротьби з AКМ – елімінація білків коров’ячого молока. Замінники молока необхідні до досягнення віку 2 років.

При природному вигодовуванні матерям радять продовжувати грудне вигодовування, елімінувати білок молока з дієти, додатково отримувати кальцій.

Для дітей на штучному вигодовуванні доступні замінники, що містять екстенсивно (високо) гiдролізовані сироваткові білки коров’ячого молока та/або гідролізований казеїн, соєву основу, соєві та рисові гiдролізати, АКС. Цінність таких сумішей підлягає GRADE-оцінюванню у відповідних розділах. Альтернативні види молока не будуть оцінені згідно з GRADE-шкалою та можуть бути використані на індивідуальній основі.

У кожному разі перелік допустимих продуктів і придатних замінників мають бути адаптовані до потреб окремих пацієнтів.

Згідно з рекомендаціями DRACMA, усі елімінацій­­ні стратегії для пацієнтів повинні щорічно переглядатися, в ідеальному випадку – на підставі оральної харчової провокаційної проби під наглядом лікаря.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, В.П. Кандиба, О.С. Лупальцова, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська

Рекомендації щодо вибору замінної суміші

Елімінаційні заходи при лікуванні AКМ супроводжуються харчовим ризиком, тому що молоко є основним продуктом харчування для дітей віком до 2 років. В якості повноцінних замінників пропонуються наступні типи сумішей:

• AКС;
• з гідролізованими білками коров’ячого молока;
• соєва;
• рисова гідролізована;
• соєва гідролізована;
• молоко інших видів ссавців.

Після огляду літератури експерти DRACMA надали інформацію фахівцям щодо сумішей 1–4, оскільки для соєвої гідролізованої суміші та молока інших видів ссавців не проведено оцінку згідно з GRADE-критеріями, враховуючи обмеженість вірогідної інформації. Проаналізовано 1 579 рандомізованих досліджень. Потім додатково були вивчені результати 2 954 обсерваційних досліджень, але ці додаткові дослідження не змінили рекомендацій.

Питання, що підлягало вивченню (Питання № 7)

вверх

Чи можуть АКС, суміші з гідролізованим сироватковим та/або казеїновим білком, соєві або рисові суміші використовуватися у дітей з IgE-залежною АКМ?

Стислий виклад результатів

Систематичні огляди

Існує систематичний огляд Hill D.J. (2007) щодо оцінки ефективності АКС у полегшенні симптомів АКМ [1]. Але експерти не можуть використовувати цей огляд для розробки рекомендацій, тому що в ньому немає оцінки методологічної якості розглянутих досліджень, результати окремих досліджень не об’єднані, а також в огляд включені дослідження, які проведені у дітей без підтвердженої АКM [2, 3]. Експерти оцінили усі дослідження, що означені у систематичному огляді, і використовували тільки ті, що відповідали встановленим критеріям. Також визначено ще одне додаткове рандомізоване дослідження з вивчення АКС у порівнянні з гідролізованою сумішшю.

Не виявлено систематичних оглядів з оцінки переваг/недоліків гідролізованої молочної суміші в порівнянні з соєвими або рисовими сумішами або порівняння соєвих сумішей з рисовими у дітей з АКМ.

Індивідуальні дослідження

Експертами визначено 3 рандомізованих дослідження з порівняння АКС із сумішами з гідролізованими сироватковими білками [4–6]. Усі дослідження використовували «Неокейт» (SHS International) як амінокислотну суміш і 3 різні суміші з гідролізованими сироватковими протеїнами: Peptidi-Nutteli (Valio), Alfare (Nestle´) та Althera (Nestle´). Усі дослідження мали методологічні обмеження: відсутність повідомлень про метод рандомізації та розподіл хворих, і тільки одне з них було сліпим.

Рис. 1. Відбір рандомізованих досліджень ефективності замінників коров’ячого молока

 

Рис. 1. Відбір рандомізованих досліджень ефективності замінників коров’ячого молока

Відбір рандомізованих досліджень з оцінки ефективності замінників коров’ячого молока представлений на рис. 1.

Також виявлено 2 рандомізованих короткострокових дослідження з порівняння АКС із сумішами на основі гідролізованого казеїну та з соєвою.

H.A. Sampson та його колеги залучили 28 дітей віком від 11 міс до 12 років з підтвердженою АКМ. Проведено провокаційні тести з АКС (Neocate) і гідролізованою казеїновою (Nutramigen) сумішшю. Не було виявлено жодних реакцій під час тесту з АКС, одна дитина реагувала на гідролізовану суміш блюванням, еритемою, ринітом, набряком гортані та хрипами [7].

У дослідженні C. Caffarelli доведено ефективність соєвої суміші в лікуванні 20 дітей віком від 11 міс до 9 років з підтвердженою АКМ. Це дослідження має методологічні обмеження: у 20% дітей не проведено пробу з гідролізованою сумішшю і в 50% – з АКС. У 2 дітей при проведенні проби з АКС відмічено відтерміновану реакцію у вигляді екземи, в однієї дитини після прийому гідролізованої казеїнової суміші мала місце реакція негайного типу – діарея, в 3 дітей мали місце реакції на суміш з гідролізованими сироватковими білками: блювання і діарея (1), кропив’янка (1) і екзема (реакція сповільненого типу; 1) [8].

У жодному досліджені щодо АКС немає повідомлень про набряк гортані, тяжку астму, анафілактичний шок, ентеропатію або ентеро-/проктоколіт. Немає досліджень, які вимірювали дефіцит білка та поживних речовин, якість життя дітей, що отримували АКС.

Не виявлено досліджень з порівняння АКС з соєвою чи гідролізованою рисовою сумішами. У 2 дослідженнях порівнювали суміші на основі гідролізованого коров’ячого білка (Nutramigen regular – Mead Johnson і Peptidi-Tutteli – Valio) з соєвою сумішшю (Isomil-2 – Ross Abbott і Soija Tutteli – Valio) [9, 10]. Усі дослідження мали методологічні обмеження: вони не були сліпими, не вказані методи рандомізації та розподілу хворих.

Два рандомізованих дослідження порівнюють соєву та рисову суміші [11].

Рис. 2. Відбір обсерваційних досліджень ефективності замінників коров’ячого молока

 

Рис. 2. Відбір обсерваційних досліджень ефективності замінників коров’ячого молока

Відбір обсерваційних досліджень оцінки ефективності замінників коров’ячого молока представлений на рис. 2.

Оскільки кількість рандомізованих досліджень замінників коров’ячого молока невелика, експерти вивчали обсерваційні дослідження з незалежною контрольною групою. Відібрано 5 обсерваційних досліджень, що відповідали критеріям доказової медицини [12–16]. Два з них (Kaczmarski M., 2005; Savino F., 2005) оцінювали ефективність тільки високогідролізованих сумішей.

В одному дослідженні (Mehr S.S., 2008) описана 51 дитина з алергічними реакціями негайного типу на білок коров’ячого молока, в ньому використовували гідролізовані молочні, соєві або АКС. Суміш було вибрано клініцистом, критерії вибору не описані. Алергічна реакція на вибрану суміш спостерігалася в 3 з 8 дітей, які отримували високогідролізовану молочну суміш, і в жодного з дітей, які вигодовувалися соєвою сумішшю (29 дітей) або АКС (6 дітей).

В іншому дослідженні (Palczewska I., 2002) описано когорту з 25 дітей, «чутливих до білків коров’ячого молока» (не повідомлені критерії діагностики), що отримували соєву або гідролізовану казеїнову суміш протягом 12 міс. Автори вимірювали зріст, масу тіла і верхню окружність плеча і не виявили відмінностей між групами.

У третьому дослідженні (Savino F., 2005) описано 58 дітей з атопічним дерматитом і АКМ, які отримували гідролізовану рисову, соєву або гідролізовану суміш казеїну. Вибір суміші ґрунтувався на результатах алерготестів, клінічних особливостях на початку дієти, а також віці. Автори вимірювали масу тіла дітей, але не оцінювали її у ваго-віковій шкалі за групами.

АКС у порівнянні з гідролізованою сироватковою або казеїновою сумішшю

Переваги

У дітей з атопічним дерматитом гідролізована сироваткова суміш чинила аналогічний вплив на тяжкість екземи (середнє значення SCORAD) порівняно з АКС. Зріст та відношення довжини до маси тіла були однаковими в обох групах, хоча результати були неточними.

Недоліки

Блювання відзначалось у меншої кількості дітей, які отримували гідролізовану сироваткову суміш, порівняно з АКС (відносний ризик (ВР) 0,12 (95% ДІ 0,02–0,88); різниця ризиків: на 235 менше на 1 000 (95% ДІ 32–261). Однак ця оцінка заснована лише на 9 випадках.

В одному дослідженні оцінювали лікувальні витрати. Вартість використання гідролізованої сироваткової суміші становила € 149 на одну дитину на міс у порівнянні з витратами на АКС – € 318 (різниця на € 169 на дитину на міс). Прямі витрати оцінено з розрахунку, що діти (середній вік 8 міс) споживали близько 600 мл (±200) суміші щодня. Тим не менш, ця оцінка є лише приблизним орієнтиром і різниться в залежності від регіону та інших умов.

Висновки

Клінічна перевага заміни коров’ячого молока на АКС у порівнянні з гідролізованою сироватковою суміш­шю є невизначеною. Прямі витрати на АКС вищі, ніж на гідролізовану сироваткову суміш. Немає даних контрольованих клінічних досліджень щодо відносних переваг і недоліків використання АКС у порівнянні з соєвою чи рисовою сумішами. Подальші дослідження, якщо такі будуть проведені, матимуть великий вплив на рекомендації.

Гідролізована сироваткова або казеїнова суміш в порівнянні з соєвою сумішшю

Переваги

Зріст та маса тіла, що вимірювали за Z-шкалою, були однаковими в групах, але виявлено тенденцію до підвищення темпів зросту в групі, що одержувала гідролізовану суміш порівняно з соєвою (середня різниця зросту за віковою Z-шкалою – 0,27 SD; (95% ДІ 0,19–0,73), і маса тіла за віковою Z-шкалою вища на 0,23 SD (95% ДІ 0,01–0,45). Тим не менш, результати були неточними, і це не дає впевненості при оцінці важливості висновків для пацієнтів.

Недоліки

У дітей з AКМ рідше розвивалась алергічна реакція на гідролізовану суміш у порівнянні з соєвою (ВР 0,18; 95% ДІ 0,05–0,71) і вторинна сенсибілізація, що підтверджено наявністю специфічного IgE в сироватці крові (ВР 0,14; 95% ДІ 0,03–0,76). Тим не менш, дуже мало випадків аналізувалося, тому результати є неточними.

Якість життя у цих дослідженнях не аналізували, але оцінювали «прийняття» суміші [46]. Усі 37 дітей, які отримували соєву суміш, сприйняли її добре, але 4 з 35 дітей, що вигодовувалися гідролізованою сумішшю, сприйняли її погано (ВР 0,89; 95% ДІ 0,75–1,02).

Висновки

Клінічна перевага заміни коров’ячого молока на гідролізовану суміш порівняно з соєвою сумішшю є невизначеною. Більшість результатів не оцінювалися в клінічних дослідженнях, і оцінки результатів є дуже неточними. Подальші дослідження, якщо будуть зроблені, матимуть великий вплив на рекомендації.

Гідролізована сироваткова або казеїнова суміш у порівнянні з гідролізованою рисовою сумішшю

Переваги

Зріст, що вимірювався за віковою Z-шкалою, був однаковим у групах, що одержували гідролізовану казеїнову та гідролізовану рисову суміші, але результати неточні.

Недоліки

Алергічних реакцій ні на гідролізовану, ні на рисову суміш не спостерігали [46]. Сприймання сумішей було однаковим (відношення шансів: RR=1,06; 95% ДІ 0,86–1,32), але результати були дуже неточними. Гідролізовані рисові суміші не доступні в багатьох країнах.

Висновки

Клінічна перевага заміни коров’ячого молока на гідролізовану молочну суміш порівняно з рисовою сумішшю є невизначеною. Дані лише одного відносно невеликого рандомізованого дослідження є доступними, але в ньому не вивчали більшість важливих питань, і оцінки результатів були неточними. Подальші дослідження, якщо будуть зроблені, матимуть великий вплив на ці рекомендації.

Соєва суміш у порівнянні з гідролізованою рисовою сумішшю

Переваги

Не було очевидної відмінності в зрості і масі тіла за віковою Z-шкалою серед дітей, які отримували соєву суміш у порівнянні з рисовою. У дослідженні, яке проводили серед дітей з атопічним дерматитом, його тяжкість була однаковою в обох групах як на початку, так і в кінці дослідження, але 11 з 16 дітей мали менше 20 балів за шкалою SCORAD на початку [46, 48].

Недоліки

Меншість дітей з AКМ мали алергічну реакцію на гідролізовану рисову суміш на відміну від соєвої суміші (0/43 проти 5/44; ВР 0,08; 95% ДІ 0,00–1,52). Тим не менш, результати є неточними.

Висновки

Клінічну перевагу заміни коров’ячого молока на соєву суміш у порівнянні з гідролізованою рисовою сумішшю не визначено. Будь-які рекомендації не є виправданими, доки не проведені подальші дослідження.

Резюме досліджень

Існує потреба в строго розроблених і виконаних рандомізованих дослідженнях, які порівнюють різні типи сумішей, використовуючи їх довгостроково, у пацієнтів з АКМ [54, 55].

Клінічні рекомендації до питання № 7

вверх

Рекомендація 7.1

У дітей з IgE-залежною AКМ та високим ризиком анафілактичної реакції за даними анамнезу, які в даний час не використовують гідролізовану молочну суміш, пропонується АКС, а не гідролізована молочна суміш (умовна рекомендація/дуже низька якість доказів).

Основні цінності і переваги

Рекомендація має порівняно велике значення для профілактики можливих анафілактичних реакцій і дещо менше значення для зменшення прямих витрат на АКС в умовах, де вартість АКС є високою.

Зауваження

У контрольованих умовах може бути доцільним годування гідролізованою молочною сумішшю.

Рекомендація 7.2

Дітям з IgE-залежною AКМ і низьким ризиком анафілактичної реакції за даними анамнезу (без попередньої анафілаксії) та тим, хто на момент обстеження вигодовується гідролізованою молочною сумішшю, рекомендується гідролізована молочна суміш, а не АКС (умовна рекомендація/дуже низька якість доказів).

Основні цінності і переваги

Рекомендація має порівняно велике значення для уникнення прямих витрат на АКС в умовах, де вартість суміші є високою. В умовах, де вартість АКС невисока, її використання може бути так само обгрунтованим.

Зауваження

Толерантність до гідролізованої молочної суміші перед використанням має бути перевірена в клініці. Введення нової суміші слід ретельно контролювати.

Рекомендація 7.3

У дітей з IgE-залежною AКМ рекомендується гідролізована молочна суміш, а не соєва (умовна рекомендація/дуже низька якість доказів).

Основні цінності і переваги

Ця рекомендація має порівняно велике значення для запобігання розвитку побічних реакцій на сою і менше значення щодо використання ресурсів.

Зауваження

Сою не слід використовувати в перші 6 міс життя через харчові ризики.

Рекомендація 7.4

Для дітей з IgE-залежною AКМ рекомендується гідролізована молочна суміш, а не гідролізована рисова (умовна рекомендація/дуже низька якість доказів).

Основні цінності і переваги

Рекомендація має порівняно велике значення при широкій доступності гідролізованої молочної суміші по відношенню до гідролізованої рисової.

Рекомендація 7.5

Для рекомендацій щодо використання соєвої чи гідролізованої рисової суміші у пацієнтів з IgE-залежною AКМ потрібні подальші рандомізовані дослідження.

Зауваження

Існують дуже рідкісні свідоцтва можливої переваги використання гідролізованої рисової суміші у порівнянні з соєвою, але необхідні додаткові дослідження для підтвердження цих спостережень.

Список літератури – у редакції