Вирусный гепатит Е в Украине

Такие вспышки в те времена регистрировались не только в странах Азии, но и в Европе. Допускают, что в более ранний период ГЕ имел повсеместное эпидемическое распространение, в значительной мере предшествуя эпидемическому распространению ГА. Этому в известной мере соответствуют данные о преобладающей частоте выявления маркеров HEV- (вирус ГЕ) пастинфекции у лиц пожилого возраста старше 50-60 лет. В странах Европы по мере улучшения социальных условий жизни населения эпидемические вспышки ГЕ прекратились, сохранившись во многих развивающихся странах Азии.

Большинство авторов, изучавших ГЕ, указывают на следующие эпидемиологические закономерности этой инфекции [1-5]:

• распространенность в странах с жарким климатом, в которых инфекция является антропонозом с фекально-оральным механизмом передачи, реализующимся преимущественно при употреблении контаминированной вирусом питьевой воды;
• сезонная неравномерность заболеваемости в течение года (в Юго-Восточной Азии подъем уровня заболеваемости связан с началом/окончанием сезона дождей, в странах Центральной Азии пик заболеваемости приходится на осень);
• очерченные вспышки водного происхождения с высоким уровнем заболеваемости;
• взрывной характер вспышки;
• отсутствие централизованного водоснабжения, канализации и бытового благоустройства;
• неравномерность территориального распределения заболеваемости;
• низкая очаговость в семьях (в значительном большинстве имеют место очаги с одним заболевшим);
• преимущественное поражение лиц молодого возраста (15-29 лет), в регионах с высоким уровнем заболеваемости ГЕ в этой возрастной группе до 96% обследованных имеют анти-НЕV IgG;
• повторяющиеся подъемы заболеваемости на эндемичных территориях с интервалом 7-8 лет.

За последние годы представления об эпидемиологии ГЕ претерпели наиболее значимые изменения. Прежде всего, это пересмотр эндемичности территорий (Европа, Япония, Северная Америка) и наличие в них аутохтонных (незавезенных) случаев болезни, неопровержимое доказательство зоонозной природы ГЕ; существование хронических форм с длительной персистенцией вируса (более 6 мес). Кроме того, появилось много публикаций о субклиническом течении инфекции в ряде стран Западной Европы, Северной Америки, а также в некоторых государствах Юго-Восточной Азии и Океании наряду с эндемичными зонами, которые находятся за пределами Украины. В случае манифестной инфекции в этих неэндемичных зонах регистрируется спорадическая заболеваемость [5-7]. Накопление данных по этому вопросу представляет чрезвычайно большой интерес.

Учитывая миграцию населения, возможность пребывания в южных регионах, эндемичных по вирусному ГЕ, алиментарный путь передачи инфекции, увеличение темпов загрязнения окружающей среды, снижение иммунологической реактивности, эпидемиологическая ситуация в отношении этой инфекции может в конечном итоге измениться. У заболевших ГЕ значительно чаще возникают тяжелые и фульминантные формы, особенно у беременных (20-40% и более). Такая ситуация свидетельствует о серьезности проблемы HEV-инфекции.

Анализ изучения вирусного генома позволил выявить значительную изменчивость изолятов и на этом основании установить 4 генотипа HEV[9, 10]. В каждом из четырех генотипов выделено множество подтипов [11]. Деление на генотипы имеет важное эпидемиологическое и клиническое значение. Так, установлено, что источниками 1- и 2-го генотипов являются больные люди, загрязняющие воду для питья, а 3- и 4-го – животные, прежде всего поросята, дикие кабаны, ягнята, мясо которых мы употребляем в пищу, а также грызуны. Наряду с этим, ГЕ 3- и 4-го генотипов могут протекать бессимптомно [4]. Исследования позволяют утверждать, что животные могут служить резервуаром HEV-инфекции человека и что этот вирус человека мог первоначально произойти из естественной инфекции диких кабанов [2, 12]. Эволюция от зооноза к антропонозной инфекции подтверждается сообщениями о сходных характеристиках полных последовательностей генома вируса человека и свиньи генотипов 3 и 4 [13].

В эксперименте у поросят вирус вызывает поражение печени с признаками желтухи, и хотя существуют некоторые геномные отличия у возбудителей, выделенных у свиньи и человека, это не препятствует перекрестному заражению, поскольку выявлена достоверно более высокая частота инфицирования HEV у работников свиноферм [14]. В то же время имеются подтвержденные данные о тесной генетической и филогенетической связи определенного свиного изолята с человеческим [15], о чем было отмечено на 45-й конференции Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), что дает основания считать ГЕ зоонозом.

Таким образом, накопилось достаточно обоснованных доводов в пользу зоонозной природы вирусного ГЕ – передача возбудителя от животного к человеку. В промышленно развитых неэндемичных странах [16] ГЕ все больше и больше рассматривается как вновь возникающая зоонозная болезнь.

Пищевой путь инфицирования чаще всего обусловлен 3- и 4-м генотипами возбудителя. Они вызывают поражение печени при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса некоторых домашних (чаще свиньи) или диких (главным образом кабаны и олени) животных, что, как отмечалось, дало основание отнести ГЕ к зоонозам в начале нового столетия [9, 11, 17].

Заражение HEV генотипа 3 или 4 обусловливает развитие, как правило, аутохтонного гепатита. Заболевание не отличается сезонностью и обычно имеет спорадический характер. В то же время следует отметить, что в Китае, в частности, пик заражения HEV генотипа 4 в течение последних лет ежегодно наблюдался в I квартале, когда в стране возрастало употребление в пищу мясных продуктов во время проведения традиционных праздников Весны и Фонарей [18-20].

Эпидемиологической особенностью HEV-ин­фек­ции также является низкая очаговость в семьях. Во время эпидемии около 90% очагов инфекции составляют очаги с одним заболевшим, несмотря на то что для южных регионов характерны большие семьи.

Считается, что одной из характеристик современного эпидемического процесса инфекционных заболеваний является быстрое распространение, что определяет возможность проникновения вариантов вирусов, в том числе и возбудителя ГЕ, не характерных для конкретной территории. Разработка и внедрение в практику научных исследований высокочувствительных и специфических методов детекции антител к HEV изменили представления о распространенности этой инфекции в мире. В результате исследования сывороток крови населения в таких странах, как Италия, Испания, Англия, Швеция и Германия, не эндемичных по ГЕ, было установлено, что в 1,5-3,0% случаев у исследуемых имеются антитела к ГЕ. Эти данные позволили нам сформулировать цель настоящего исследования.

Цель исследования– провести клинико-эпидемиологический анализ случаев острого ГЕ, желтушной формы, в одном из южных регионов Украины – г. Николаеве и области, где, вероятно, сформировался эндемический очаг HEV-инфекции.

Материалы и методы исследования

вверх

Проведен анализ случаев болезни у пациентов, которые находились на лечении в Областной инфекционной больнице г. Николаева с окончательным диагнозом «Острый вирусный гепатит Е» (2011-2013, 2015 г.). Диагноз острого гепатита устанавливали на основании общепринятых клинико-эпидемиологических критериев, подтвержденных результатами биохимического исследования (уровень билирубина, активность трансминаз: АлАТ, АсАТ) и данными объективного обследования. Степень тяжести заболевания определялась с учетом выраженности синдрома интоксикации и желтухи. Этиологическая принадлежность к ГЕ определялась обнаружением в сыворотке крови пациентов специфического маркера инфицирования вирусом ГЕ – анти-HEV IgM при лабораторном исключении гепатитов А, В и С.

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

При анализе случаев заболевания у пациентов, госпитализированных в стационар с вирусными гепатитами различной этиологии, выявлено 8 больных с установленным диагнозом «Острый ГЕ» в 2011-2013 гг., и 1 случай был зарегистрирован в 2015 г. Среди заболевших было 3 мужчин и 5 женщин. Их средний возраст составил около 65 лет: от 40 и 46 (2 случая) до 75 лет; большинство (5 больных) – люди пожилого возраста (старше 70 лет). В социальной структуре пациентов преобладали пенсионеры.

При изучении эпидемиологического анамнеза пациентов было установлено, что все являлись жителями г. Николаева или Николаевской области, которые не выезжали за пределы региона в последние несколько лет. Все работали на приусадебных участках, большинство употребляли в пищу мясные продукты, в том числе свинину и сырое свиное сало (50%). В 50% случаев заболевшие не употребляли свиное мясо и сало, хотя почти все содержали на приусадебном участке свиней. Все пациенты содержали кошек и почти все — собак. На наличие грызунов в помещениях пациенты не указывали. Примечательно, что все случаи болезни регистрировались с декабря по февраль включительно в течение 2011-2013 гг. и только один случай – в апреле 2015 г.

Данные клинического обследования показали, что длительность инкубационного периода болезни составляла в среднем 3 нед. Все пациенты перенесли ГЕ в желтушной форме.

Длительность преджелтушного периода в среднем составляла 6,1±4,3 дня (1-14 дней). В большинстве случаев (5 больных) данный период протекал по астеновегетативному, у 2 – по диспепсическому варианту, и лишь у 1 – по гриппоподобному варианту. Пациентов беспокоили нарушение аппетита, тошнота, рвота (у 3 пациентов), боли в подложечной области, правом подреберье, у 2 отмечалась диарея (стул жидкий, 2-4 раза в сутки, без патологических примесей).

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации не снижались, а даже нарастали. Пациенты продолжали жаловаться на слабость, сниженный аппетит, боли в эпигастрии и правом подреберье, температура тела сохранялась повышенной (субфебрильной). Этот период длился 12-19 дней и характеризовался появлением темной мочи, ахоличного кала, иктеричностью склер и кожи. Интенсивность желтухи нарастала на протяжении 2-3 суток и сохранялась в течение 2-3 нед, в среднем 14 суток. У всех пациентов увеличивались размеры печени, нижний ее край выступал из-под края реберной дуги на 1,0—2,5 см. При ее пальпации отмечалась легкая болезненность и плотноватость консистенции.

На кожный зуд, который сохранялся и в период разгара болезни, жаловались 2 пациента. Субфебрилитет (n=4), фебрильная температура (n=3) сохранялись и в желтушный период. Длительность лихорадки составляла 5-10 дней.

В 5 случаях заболевание имело среднюю степень тяжести, у 2 пациентов течение болезни было тяжелым, у 1 – легким. Отмечались гипербилирубинемия: 154±11,7 мкмоль/л, у одного пациента – до 423 мкмоль/л. Была закономерной трансаминаземия: в среднем уровень АлАТ составил 1 869,4±1 217 ЕД/л (от 103 до 3 758 ЕД/л). Характерным признаком являлось снижение сулемовой пробы. Следует отметить, что геморрагический синдром сопровождался значительными изменениями гемограммы и протромбинового индекса и проявлялся у 2 пациентов.

Нельзя не отметить, что у всех заболевших были соматические хронические заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца), органов дыхания (хроничекое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит), онкозаболевание (оперативное вмешательство по поводу аденомы с последующей химиотерапией) и сахарный диабет.

Пациентам проводилась базисная терапия (режим, уход, диета), которая сочеталась с дезинтоксикационной и в ряде случаев с другими направлениями патогенетической терапии. После лечения в стационаре пациенты были выписаны по причине выздоровления по основному диагнозу ГЕ с нормальными показателями трансаминаз. Два пациента были выписаны с остаточной гипербилирубинемией (после 40 и 42 дней пребывания в стационаре).

Таким образом, наличие случаев острого ГЕ у коренных жителей южного региона Украины, на протяжении последних лет не выезжавших за его пределы, свидетельствует о существовании аутохтонного, то есть местного очага ГЕ.

В качестве примера приводим выписку из истории болезни пациентки, находившейся на лечении в Николаевской областной инфекционной больнице в апреле–мае 2015 г. с диагнозом «Гепатит Е».

Пациентка П., 40 лет, жительница г. Николаева, поступила в стационар 22.04.2015 г. на 10-й день болезни.

Из анамнеза стало известно, что заболела 13.04.2015 г., когда почувствовала небольшую боль в суставах кистей, на туловище появились мелкие, слегка зудящие высыпания пятнистого характера. Самостоятельно принимала активированный уголь, лоратадин, карсил, кальция глюконат. С 15 апреля присоединились тошнота, резкое снижение аппетита, повышение температуры тела до 37,2 °С. 16 апреля пациентка заметила желтушную окраску склер, обратила внимание на темный цвет мочи, усилилась общая слабость. Впервые обратилась к семейному врачу 20 апреля. Были проведены биохимические исследования и анализы, УЗИ. 22 апреля с результатами анализов направлена в областную инфекционную больницу с диагнозом «Вирусный гепатит».

В анамнезе: вирусный гепатит В в детстве, ветряная оспа, гипертоническая болезнь с повышением артериального давления до 160/100 мм рт. ст. (принимает периодически конкор), имеет диффузный зоб с молодого возраста.

Свое заболевание ни с чем связать не может. Воду употребляет сырую, очищенную. Живет в коммунальной квартире со всеми удобствами. Часто навещает престарелых родителей, которые живут в пригороде, работают на огороде. Употребляет воду из артезианского колодца. Контактирует только с домашней кошкой. Наличие грызунов в помещениях отрицает.

При поступлении в стационар состояние средней степени тяжести. Объективно: правильного телосложения, масса тела 56 кг. Температура тела 37,0 °С. Сознание ясное. Слизистая полости рта и зева – не изменена. Кожа и склеры иктеричны. Периферические лимфоузлы не увеличены. Менингеальные знаки отрицательные. Зрачки S=D, фотореакция сохранена. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, ЧСС – 78 уд. в 1 мин, артериальное давление – 140/90 мм рт. ст. Над легкими ясный перкуторный звук, дыхание везикулярное, ЧД – 16 в 1 мин, SaO₂ – 98%. Живот мягкий, безболезненный, печень на уровне реберной дуги. Селезенка пальпации недоступна. Симптом Ортнера отрицательный. Симптом Пастернацкого отрицательный. Мочеиспускание не нарушено, моча цвета пива. Стул окрашенный, оформлен.

При госпитализации установлен предварительный диагноз: «Острый вирусный гепатит, желтушная форма, легкая степень тяжести».

Общий анализ крови: эритроциты – 4,5×10¹²/л, НВ – 142 г/л, ЦП – 0,89, тромбоциты – 234×10⁹/л, лейкоциты – 5,1×10⁹/л: эозинофилы – 0%, палочкоядерные нейтрофилы – 4%, сегментоядерные – 49%, лимфоциты – 36%, моноциты – 11%, СОЭ – 7 мм/час.

Биохимический анализ крови: билирубин общий – 85,4 ммоль/л: прямой – 49,4 ммоль/л, непрямой – 36 ммоль/л; АсАТ – 396 ед./л, АлАТ – 1 444 ед./л, тимоловая проба – 5,4; мочевина – 3,4 ммоль/л; креатинин – 88 ммоль/л; альбумин – 34 г/л; протромбин – 95%; сахар крови – 6,0 ммоль/л; щелочная фосфатаза – 322 ед./л, общий белок – 70,4 г/л; альбумин – 54,0%; глобулин – 46,0%.

Результаты обследования на маркеры вирусных гепатитов от 23.04.2015:

• HBsAg – отрицательный;
• анти-HBCor IgG – положительный;
• анти-HBCor IgM – отрицательный;
• HBeAg – отрицательный;
• анти-НВЕ – отрицательный;
• ДНК HВV – не обнаружено;
• анти-HCV сумм. – отрицательный;
• антитела к структурным (Cor) и неструктурным (NS) белкам вируса – не обнаружены;
• анти-НАV-IgM – отрицательный;
• анти-HDV-IgM – отрицательный;
• анти-HEV-IgM – положительный.

Проводимое лечение: энтеросгель, дуфалак, тиотриазолин, мезим, антраль, гепабене, в/в капельно: растворы Трисоль, глюкоза с аскорбиновой кислотой, рео­сорбилакт. После лечения наступило выздоровление. Выписана в удовлетворительном состоянии на 15-й день пребывания в стационаре с диагнозом: «Острый вирусный гепатит Е, желтушная форма (анти-HEV-IgM), легкое течение».

Анализируя полученные данные, можно считать, что в данном регионе сформировался эндемичный очаг, в котором на протяжении пяти лет (период наблюдения) регистрируются подобные пациенты. Существование случаев ГЕ укладывается в общепринятую на сегодняшний день концепцию о возможной его зоонозной природе, обеспечивающей распространение инфекции среди людей.

Выводы

вверх

1. Среди пациентов с острыми вирусными гепатитами, госпитализированных в Николаевскую областную клиническую инфекционную больницу, выявляются больные с манифестными формами острого ГЕ. В 2011 г. удельный вес ГЕ от общего количества зарегистрированных пациентов с острыми и хроническими вирусными гепатитами составил 0,68%, 2012 г. – 3,2% и 2013 г. – 1,23% (всего 1,8%).

2. В эпидемическом анамнезе четко прослеживается постоянный контакт заболевших со свиньями и употребление свинины и сырого сала.

3. Заболевшие являются лицами, постоянно проживающими в указанном регионе и не выезжающими ранее за его пределы.

4. Возрастная группа пациентов – преимущественно лица пожилого и старческого возраста (около 60 лет и старше).

5. Клиническая картина манифестной формы ГЕ характеризуется коротким продромальным периодом, преимущественно среднетяжелым течением. В двух случаях после 40-го и 42-го дня пребывания в стационаре (44-й и 49-й дни болезни) пациенты были выписаны с остаточной гипербилирубинемией. Вероятно, на тяжесть течения болезни влияли также хронические соматические заболевания.

6. Для ГЕ характерна сезонность – в большинстве случаев начало заболевания регистрировалось в декабре.

7. Очаговости в семьях не отмечалось. Заболевание имело спорадический характер.

8. Вероятно, на основании клинико-эпидемиологических данных регистрируемые заболевания вызывались 3-4-м генотипом HEV.

Литература

1. Корзая Л.И., Кебурня В.В., Гончаренко А.М. и др. Эпидемиологические аспекты изучения вирусного гепатита Е человека и лабораторных приматов. – Инфекционные болезни. Материалы II ежегодного Всерос. конгресса по инфекционным болезням. Москва, 29-31 марта 2010 года. – Москва, 2010. – Т. 8, приложение № 1. – С. 154.

2. Bihl F., Negro F. Hepatitis E virus: a zoonosis adapting to humans // J. Antimicrob. Chemoter. – 2010. – Vol. 65. – N 5. – P. 817-821.

3. Зубкин М.Л., Семененко Т.А., Кокоева Ф.К. и др. Гепатит Е: новый взгляд на старую проблему // Клин. медицина. – 2012. – № 6. – С. 4-11.

4. Потемкин И.А., Лопатухина М.А., Гаджиева О.А. и др. Распространение маркеров гепатита Е у детей // Журн. микробиол. – 2015. – N 2. – С. 38-46.

5. Bonnet D., Kamar N., Izopet J., Alric L. Hepatitis E: an emerging disease // Rev. Med. Interne. – 2012. – V. 33 (6). – P. 328-334.

6. Ritter A., Flacke H.F., Vornwald A. et al. A seroprevalence study of hepatitis E in Europe and the Middle East // Viral Hepatitis and Liver Disease / Eds K. Nishioka et al. – Tokyo, 1994. – P. 432-434.

7. Gessioni G., Manoni F. Hepatitis E virus infection in north-east Italy: serological study in the open population and groups at risk // J. Viral Hepatit. – 1996. – Vol. 3. – P. 197-202.

8. Kamili S. Toward the development of a hepatitis E vaccine // Virus Res. – 2011. – Vol. 161, N 1. – P. 93-100.

9. Schlauder G.G., Mushahwar I.K. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus // J. Med. Virol. – 2001. – Vol. 65. – P. 282-292.

10. Mushahwar I.K. Hepatitis E virus: molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention // J. Med. Virol. – 2008. – Vol. 80. – P. 646-658.

11. Lu L., Li C., Hagerdorn C.H. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: Genetic diversity, subtypes and zoonosis // Rev. Med. Virol. – 2006. – Vol. 16. – P. 5-36.

12. Meng X.J. Emerging and Re-emerging Swine Viruses // Transbound. Emerg. Dis. – 2012. – Vol. – P. 1865-1882.

13. Purdy M.A. The molecular epidemiology of hepatitis E virus infection // Virus. Res. – 2011. – Vol. 161. – N 1. – P. 31-39.

14. Takahashi M., Nishizawa T., Miyajima H. et al. Swine hepatitis E virus in Japan form four philogenetic clusters comparable with those of Japanese isolates of human hepatitis E virus // J. Med. Virol. – 2003. – Vol. 84. – P. 851-862.

15. Geng J., Wang L., Zhuang et al. Поширеність вірусу гепатиту Е (HEV) у 8 видів тварин у передмісті Пекіна: підтвердження зоонозної передачі між людиною і свинею // Гепатологія. – 2010. – N 3. – С. 72-73.

16. Pischke S., Wedeneyer H. Chronic hepatitis E in liver transplant recipients: a significant clinical problem? // Minevra Gastroenterol. Dietol. – 2010. – N 2. – P. 121-128.

17. Okamoto H. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus // Virus Res. – 2007. – Vol. 127. – P. 216-228.

18. Zhang S., Wang J., Yuan Q. et al. Clinical characteristics and risk factors of sporadic Hepatitis E in central China // Virology J. – 2011. – Vol. 8. – P. 152.

19. Dalekos G.N., Zervou E., Elisaf M. et al. Antibodies to hepatitis E virus among several populations in Greece: increased prevalence in a hemodialysis unit // Transfusion. – 1998. – Vol. 38. – P. 589-595.

20. Dalton H.R., Stableforth W., Hazeldine S. et al. Autochthonous hepatitis E in Southwest England: a comparison with hepatitis A // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 27. – P. 579-585.