Гетерогенність бронхіальної астми та вибір терапевтичної тактики

Сучасне ведення БА потребує глибокого аналізу факторів, відповідальних за прогресування захворювання і розвиток загострень, а також розробки таргетної терапії БА з урахуванням клінічних і біологічних фенотипів хвороби. Разом з цим, нині фармакотерапія БА полягає в застосуванні невеликої кількості груп лікарських препаратів для тривалого контролю захворювання, а можливості біологічної терапії обмежуються поки що лише моноклональними антитілами до IgE. Проте нині у більшості пацієнтів з БА вже можна проводити терапію з урахуванням фенотипу захворювання, біологічних маркерів запалення дихальних шляхів, визначення яких є важливими задачами лікаря-спеціаліста.

Розкриття механізмів формування запалення як основи БА пройшло довгий еволюційний шлях, і нині сучасні імунологічні, генетичні, біохімічні та біофізичні дослідження дають підстави виділяти ендотипи БА, прогнозувати перебіг та наслідки захворювання, відповідь на терапію. Вивчення генетичних поліморфізмів при БА дасть змогу не лише чітко розмежувати гетерогенні групи пацієнтів, а й розробити алгоритми вибору індивідуального лікування кожному хворому з максимальною ефективністю, оптимальною вартістю та мінімальними побічними ефектами.

Історична довідка

вверх

Вчені різних епох упродовж багатьох століть вивчають механізми розвитку та формують підходи до лікування БА. На різних етапах історії БА у її розуміння вкладався різний зміст. З часів Гіпократа (ІІІ–ІV ст. до н. е.) приступи задухи вважалися «священною хворобою». Авіцена (980–1037) розумів астму як судому легень. Глибокий мислитель, філософ та лікар середньовіччя Маймонід (1138–1204) вперше описав смертельний напад астми. У 1682 р. британський вчений Томас Уілліс пов’язав ядуху при астмі зі скороченням бронхів, поклавши у такий спосіб початок теорії бронхоспазму. Відкриття Рене Лаеннеком (1791–1826) стетоскопу і методу аускультації дало змогу охарактеризувати фізикальні особливості астматичного нападу, які згодом отримали образну назву «музика бронхів».

Перші принципові дані щодо БА отримані у 80-х роках ХІХ ст., коли Пауль Ерліх описав еозинофіли та базофіли. Мюллер, учень П. Ерліха, виявив еозинофіли в мокротинні хворих на БА і назвав їх клітинами Ерліха. Згодом Лейден і Шарко описали продукти еозинофілів, тобто характерні астматичні кристали (кристали Шарко–Лейдена).

Наприкінці ХІХ та на початку ХХ ст. склалися деякі теорії, які намагалися послідовно пояснити походження БА: рефлекторно-судомна (теорія неврозу), інтоксикаційна та теорія бронхоспазму. Ідею щодо участі алергічних механізмів при формуванні БА висунули А.Д. Адо та П.К. Булатов у 1969 р. [1]. У 1984 р. А.Д. Адо разом з Г.Б. Федосєєвим зробили акцент на запальну теорію патогенезу БА.

Ще понад 2 тисячі років тому древньокитайські лікарі застосовували при БА екстракт з трави ma-huang. У 1887 р. було встановлено, що діючою речовиною у цьому екстракті є добре відомий ефедрин. Починаючи з 20-х років ХХ ст. з метою припинення астматичного нападу застосовують гормон мозкового шару надниркових залоз – адреналін, а з кінця 40-х років – препарати коркового шару – ГКС. Епоха ІКС розпочалася з розробки в 1968 р. беклометазону дипропіонату. І нині ІКС залишаються основними високоефективними засобами успішної терапії БА.

У 1992 р. Міжнародний консенсус (робоча група з 11 країн світу і 18 експертів під егідою ВООЗ) підготував матеріали Глобальної ініціативи боротьби з астмою (GINA). У 1993 р. було ініційовано міжнародний стратегічний документ – Глобальна ініціатива з астми, метою якого було надання рекомендацій щодо ведення БА. Перше видання – Робочий рапорт NHLBI/WHO: Глобальна ініціатива стратегії ведення та запобігання БА – було опубліковано в 1995 р., оновлювалося у 2002 та 2006 р. і ґрунтувалося на принципах доказової медицини. Починаючи з 2006 р. перегляди GINA виходять щорічно. Проте GINA залишається стратегічним документом, який потребує адаптації до локальних умов країни з її особливостями системи охорони здоров’я, економічного та освітнього рівня, загальними культурними традиціями.

В Україні у 1999 р. першою «зброєю» медичної поведінки при БА став наказ МОЗ України від 30.12.1999 р. № 311 «Про затвердження інструкцій щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим», який містив «Інструкцію про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми». На даний час практичною настановою є наказ МОЗ України від 08.10.2013 № 868 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при бронхіальній астмі»[2].

Нові міжнародні документи ведення БА

вверх

У 2014 р. опубліковані нові міжнародні стандарти ведення БА: документ GINA 2014, а також рекомендації Європейського та Американського респіраторних товариств ERS/ATS щодо визначення, діагностики та лікування тяжкої БА [14, 16]. У 2015 р. в оновлених рекомендаціях GINA теж звернено особливу увагу на тяжку БА. У нових документах внесено низку змін. Нині визначення БА більшою мірою відображає гетерогенність захворювання та зворотність симптомів. Особливу увагу приділяють фенотипам БА. Зроблено акцент на правильне встановлення діагнозу, зокрема в особливих групах пацієнтів. Наведені практичні поради щодо оцінки контролю та майбутніх ризиків. У досягненні та підтриманні контролю над БА велике значення має комплаєнс та техніка інгаляції. У GINA 2014 включено нові глави:

1. Ведення пацієнтів з БА віком до 5 років.

2. Діагностика поєднаної патології – перехресний синдром астма–хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ; сумісний проект GINA і GOLD).

Тепер визначення БА віддзеркалює гетерогенність та основну симптоматику захворювання.

БА – це гетерогенне захворювання, зазвичай характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів (ДШ). Визначається наявністю в анамнезі респіраторних симптомів, таких як свистяче дихання, затруднене дихання, відчуття стиснення в грудях, кашель, які змінюються з часом та за своєю інтенсивністю і пов’язані з варіабельним обмеженням експіраторного потоку [16].

Довгострокові цілі лікування пацієнтів з БА згідно з рекомендаціями GINA 2014 охоплюють досягнення хорошого контролю над симптомами БА і підтримання нормального рівня активності; мінімізацію не лише майбутнього ризику загострень, а й незворотного обмеження повітряного потоку і побічних ефектів від лікування.

При оцінці пацієнтів з БА важливо враховувати не лише контроль над захворюванням, а й проаналізувати поточне лікування [2, 4, 5]. «Червоною ниткою» в GINA 2014 проходить погодження цілей лікування з пацієнтом. Важливо, щоб пацієнт хотів лікуватися, зміг собі це дозволити (вартість лікування) і правильно виконував інгаляції. Перевірка техніки інгаляцій стоїть на кожному етапі перед кроком «вверх». Доставковий пристрій повинен бути максимально простим у використанні. При підборі терапії також повинні оцінюватися коморбідні стани (найчастіше риніт, риносинусит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), ожиріння, нічне апное) та соціальні фактори [16].

Механізми патогенезу БА

вверх

Сучасна концепція визначає патогенез БА як специфічний запальний процес у бронхіальній стінці, який зумовлює розвиток обструкції та посилення гіперреактивності бронхів, що спричинює підвищену схильність бронхів до звуження у відповідь на вплив тригерних факторів. Для запалення ДШ при БА характерне збільшення в слизовій оболонці та просвіті бронхіального дерева кількості активованих еозинофілів, опасистих клітин, макрофагів і Т-лімфо­цитів.

Ознаки запалення бронхів зберігаються навіть у безсимптомний період хвороби, а їх вираженість корелює з тяжкістю клінічних симптомів.

На тлі хронічного запального процесу відбувається пошкодження епітелію бронхів, що призводить до структурних і функціональних змін, а саме до ремоделювання ДШ.

У більшості випадків, особливо в дітей та молодих осіб, розвиток БА пов’язаний з IgE-опосередкованими (атопічними) механізмами. На рівні популяцій участь атопічних механізмів доведена в 40% хворих.

Центральним цитокіном алергічної відповіді є інтерлейкін (ІЛ)-4, який скеровує диференціацію Т-лімфоцитів у Т-хелпери 2-го типу (Th2-хелпери), сприяючи переключенню синтезу IgG на синтез IgE. ІЛ-4 регулює експресію рецептора для інтегринів васкулярної молекули клітинної адгезії-1 (VCAM-1), контролює експресію Fcε для IgE, рецепторів цитокінів і хемокінів, завдяки яким контролює залучення лейкоцитів у каскад алергічної реакції.

Провідним ланцюгом в індукції імунної відповіді є активація Т-лімфоцитів антигенами, які презентуються іншими допоміжними клітинами. Процес розвивається за участі молекул головного комплексу гістосумісності (МНС): молекули МНС ІІ класу на CD4+-лімфоцитах і молекули МНС І класу на CD8+-лімфоцитах. Антиген-презентуючу функцію в ДШ виконують дендритні клітини, які розвиваються з кістково-мозкових клітин-попередниць і локалізуються під епітеліальним шаром бронхів. Під впливом гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора, який синтезується активованими епітеліальними клітинами, фібробластами, Т-лімфоцитами, макрофагами, опасистими клітинами, ці клітини мігрують у регіональні лімфатичні вузли.

При БА характерною є взаємодія між Т-лімфоцитами та еозинофілами. ІЛ-5 відіграє провідну роль у регуляції функціональної активності еозинофілів, рівень якого в слизових оболонках ДШ корелює з маркерами активації на Т-лімфоцитах та еозинофілах.

ІgЕ-опосередкований бронхоспазм розвивається через 5–20 хв після контакту з алергеном і може самостійно пройти через 1–2 год. У половини хворих на БА спостерігається повторний бронхоспазм через 6–8 год, який може тривати 12–24 год та більше. Низка дослідників пов’язує пізню алергічну реакцію з участю реагінів класу IgG, які також фіксуються на опасистих клітинах і за участі С3-компоненту комплементу формують розчинні імунні комплекси. Вони відкладаються в судинах бронхіол, альвеол, фагоцитуються гранулоцитами, що стає причиною нейтрофільного лейкоцитозу периферійної крові з наступним розвитком алергічного альвеоліту.

Сповільнений тип (4-й тип) гіперчутливості розвивається за участі сенсибілізованих лімфоцитів під впливом різних атопічних і бактеріальних алергенів.

Проблема патогенезу інфекційно-алергічної БА не вирішена, однак механізм її розвитку можна подати таким чином: протягом першої імунологічної стадії в організмі хворого з’являються антитіла і сенсибілізовані лімфоцити до мікроорганізму-збудника, що можна виявити реакціями пасивного переносу і бласттрансформацією макрофагів, IgE-AT, IgG-AT. Патохімічна і патофізіологічна стадії розвитку бронхоспазму спричинюються медіаторами, які вивільняються під час алергічної реакції опасистими клітинами, лімфоцитами і клітинами нервово-м’язового апарату дрібних бронхів. Окрім цього, бактеріальні алергени безпосередньо впливають на гладеньку мускулатуру бронхів.

При ендогенній неалергічній БА відсутні прояви інших атопічних хвороб, відсутні дані щодо генетичної схильності до розвитку атопії, а шкірні тести з алергенами дають негативний результат. Концентрація загального сироваткового IgE, специфічних IgE до найпоширеніших алергенів знаходяться в межах норми. Ця форма БА часто асоціюється з поліпозним риносинуситом та аспіриновою БА. Частіше така форма БА зустрічається в осіб старшого віку, серед жінок, які часто хворіють на гострі респіраторні вірусні інфекції. Деякі дослідники відносять цю патологію до автоімунних хвороб. Серед хворих на ендогенну БА є хворі з професійною БА, які сенсибілізовані до хімічних речовин.

У сенсибілізованих осіб інгаляційна провокація алергеном призводить до розвитку ранньої і пізньої реакції бронхів. Для ранньої алергічної реакції характерна участь базофілів і опасистих клітин, на поверхні яких експресовані рецептори до IgE, за участі гістаміну, протеолітичнх і гліколітичних ферментів, гепарину, простагландину (ПГ) D2, лейкотрієну С4, аденозину і реактивних метаболітів кисню. Усі ці медіатори індукують скорочення гладенької мускулатури, стимулюють гіперсекрецію слизу, вазодилатацію і вихід рідини з капілярів.

У формуванні алергічного запалення при БА беруть участь імунокомпетентні клітини та структурні клітини ДШ. Імунокомпетентні клітини: опасисті клітини (виділяють бронхоконстрикторні медіатори – гістамін, цистеїнові лейкотрієни, ПГ D2; ці клітини активуються алергенами через високоафінні рецептори до IgE); еозинофіли (виділяють протеїни, які ушкоджують епітеліальні клітини ДШ, продукують фактори росту і беруть участь у ремоделюванні ДШ); Т-лімфоцити (синтезують антизапальні цитокіни, які відповідальні за розвиток еозинофільного запалення, продукцію IgE); дендритні клітини (після фагоцитозу алергенів мігрують у регіональні лімфатичні вузли, в яких презентують алергени Т-лімфоцитам, стимулюючи їх диференціацію в Th2-хелпери); макрофаги (активуються через низькоафінні рецептори до IgE, виділяють медіатори і синтезують цитокіни, які посилюють запальний процес); нейтрофіли (виявляються у великій кількості в ДШ і харкотинні, збільшуються при лікуванні ГКС).

Структурні клітини ДШ, які беруть участь у патогенезі БА: епітеліальні клітини (у відповідь на аерополютанти мікроорганізми експресують різні медіатори білкової і ліпідної природи); клітини гладенької мускулатури (продукують подібні до епітеліальних клітин запальні білки); ендотеліальні клітини (сприяють міграції клітин запалення з судин у ДШ); фібробласти і міофібробласти (продукують компоненти сполучної тканини, колагени і протеоглікани, сприяючи ремоделюванню ДШ); нервові клітини (запуск холінергічних механізмів, активація чутливих нервів медіаторами запалення і нейротрофінами рефлекторно призводить до кашлю, відчуття стиснення в грудях).

До ключових медіаторів запалення при БА належать: хемокіни (еотаксин сприяє міграції еозинофілів; TARC – регулюються тимусом; MDC – продукуються макрофагами; стимулюють міграцію Th2-хелперів); цистеїнові лейкотрієни (продукуються опасистими клітинами та еозинофілами, є потужними бронхоконстрикторами); цитокіни (ІЛ-1β, -4, -5, -13; фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α); гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор); гістамін (продукується опасистими клітинами, сприяє бронхоконстрикції та запаленню); оксид азоту (потужний вазодилататор, виділяється під впливом NO-синтази в епітеліальних клітинах); ПГ D2 (продукується опасистими клітинами, бере участь у бронхоконстрикції і сприяє міграції Th2-хелперів у ДШ).

Деякі дослідники довели, що при БА через недостатність аденілатциклази спостерігається дефект у біохімічній структурі β₂-рецепторів, знижено число β-рецепторів на лімфоцитах, дисбаланс адренорецепторів у бік гіперчутливості α-адренорецепторів, що стає причиною спазму гладенької мускулатури, набряку слизової оболонки, інфільтрації, гіперсекреції. Доведена роль холінергічних структур, подразнення яких у астматиків призводить до бронхоспазму.

У хворих на БА виявлено підвищення рівня ацетилхоліну і зниження – холінестерази. Причиною гіперреактивності бронхів є порушення рівноваги між збуджувальним (холінергічна, нехолінергічна і α-адренергічна системи) і інгібуючим (β-адренергічна система) впливом на тонус бронхів. Окрім цього, в слизовій оболонці верхніх ДШ існує велика кількість іритантних рецепторів, подразнення яких призводить до бронхоспазму через холінергічні еферентні волокна блукаючого нерва (глибоке дихання, холодне повітря, інгаляції ацетилхоліну, гістаміну).

Велике значення в реактивності бронхів відіграє рівновага концентрації ПГ; наприклад ПГ Е2 спричинює бронходилятацію, а ПГ Е2α – бронхоспазм.

Ендокринні фактори також впливають на перебіг хвороби. У пубертатному періоді тяжкість БА в 43% хворих посилюється, а в 17% – настає спонтанне поліпшення стану хворого. Позитивна динаміка перебігу БА в юнаків спостерігається в три рази частіше, ніж у дівчат. Загострення хвороби на тлі місячних спостерігається в 35,5% дівчат підліткового віку. Доведено прямий вплив естрогенів на гладеньку мускулатуру бронхів. Гіпертиреоз сприяє тяжчому перебігу БА, що пов’язано з потенціюючим впливом тиреоїдного гормону на метаболізм ГКС та їх перехід в неактивний стан.

Фенотипи та ендотипи БА

вверх

Фенотип – видимі характеристики організму, зумовлені взаємодією між його генетичною складовою і факторами довкілля. Термін «фенотип», а також такі терміни, як «ген», «генотип», були запропоновані одним із засновників сучасної генетики, датським біологом В. Ігансеном у 1909 р. Поняття «фенотип» поширюється на будь-які ознаки організму, починаючи від первинних продуктів дії генів – молекул РНК та поліпептидів і закінчуючи особливостями зовнішньої будови, фізіологічних та патологічних процесів (у тому числі захворювань), поведінки тощо. Таким чином, у кожного пацієнта може бути свій власний специфічний фенотип БА, проте виокремлення «фенотипу БА» припускає наявність групи або підгрупи хворих, об’єднаних загальними клінічними і/або біологічними ознаками захворювання. Визначення фенотипових особливостей захворювання є потребою часу, оскільки персоналізована медицина, в епоху якої ми вступили, не передбачає розробки окремого лікарського препарату, або методу діагностики, або способу профілактики для кожного окремого пацієнта, проте потребує відбору пацієнтів (виділення субпопуляцій/кластерів/фенотипів/ендотипів БА), які найбільше відповідають на терапію одним препаратом чи комбінацією кількох засобів.

Доволі давно вчені зрозуміли, що БА – гетерогенне захворювання, і це віддзеркалено в її класифікаціях. На початку ХХ ст. F.M. Rackemann запропонував виділяти екзогенну та ендогенну БА, грунтуючись на етіологічній концепції, яку і нині використовують для ідентифікації клінічних фенотипів алергічної та неалергічної БА [26]. У часи СРСР тривалий час популярною була класифікація БА, запропонована А.Д. Адо та П.К. Булатовим, в основі якої також була етіологічна концепція [1]. Згідно з нею виділяли інфекційно-алергічну та неінфекційно-алергічну (атопічну) БА. В кінці 1970-х років M. Turner-Warwick виділив підгрупи пацієнтів з БА відповідно до концепції функціональних порушень: ламка астма (brittle asthma), незворотна астма (irreversible asthma) та астма з вираженим ранковим зниженням легеневої функції (the morning dipper) [29]. Найближче до сучасного розуміння фенотипів БА підійшов Г.Б. Федосєєв [3], який ще в 1982 р. запропонував клініко-патогенетичні варіанти БА та стратегію терапії захворювання з врахуванням цих варіантів:

• атопічний;
• інфекційно-залежний;
• автоімунний;
• дисгормональний;
• дизоваріальний;
• з вираженим адренергічним дисбалансом;
• холінергічний;
• нервово-психічний;
• аспіринова БА;
• БА фізичного зусилля.

Ще одну сучасну авторську класифікацію фенотипів БА запропонував американський професор S. Wenzel, у якій більшість фенотипів БА визначають у рутинній клінічній практиці (табл. 1) [30]. Так, наприклад, фенотипи інтермітуючої, легкої, середньої тяжкості і тяжкої персистуючої БА виділяють на підставі вираженості і частоти симптомів, порушень функції легень, об’єму терапії та обмеженості активності пацієнта.

Таблиця 1. Класифікація фенотипів БА

Примітка: АСК – ацетилсаліцилова кислота; НПЗП – нестероїдні протизапальні препарати.

Не менш важливим і доступним є визначення етіологічних фенотипів БА. Відповідно до номенклатури алергічних хвороб, запропонованої EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – Європейська академія алергії та клінічної імунології), БА, опосередковану імунологічними механізмами, рекомендовано називати алергічною [21]. Якщо доведена участь IgE-антитіл у формуванні БА, то таку астму необхідно відзначати як IgE-опосередковану алергічну БА, або як атопічну БА. Проте необхідно пам’ятати, що атопія є строгішим поняттям, насамперед означає генетичну схильність до синтезу IgE-антитіл. БА, основу патогенезу якої формують не IgE-антитіла, є не-IgE-зумовленою, або неатопічною. Прикладом неалергічної БА є аспіринова астма, в основі патогенезу якої є неалергічна неімунна непереносимість АСК та НПЗП, що призводить до порушень нормального обміну арахідонової кислоти та надмірного утворення цистеїнілових лейкотрієнів [25].

Ще один етіологічний фенотип – професійна БА, яка в більшості випадків належить до IgE-опосередкованої алергічної БА, оскільки більшість професійних сенсибілізаторів є алергенами, здатними спричинювати специфічну IgE-відповідь. Професійні агенти, прості хімічні речовини з низькою молекулярною масою, є іритантами (солі нікелю, платини, ізоціанати, формальдегід та ін.) і можуть призводити до розвитку бронхіальної гіперреактивності та формування БА, індукованої іритантами.

Фенотипи, які визначають за типом запалення, віддзеркалюють переважаючий тип клітин, залучених у це запалення [17]. При дослідженні методом індукованого мокротиння у дорослих, хворих на БА, найчастіше виявляють два типи запалення – еозинофільне та нееозинофільне [17, 20, 28]. Згідно з даними деяких досліджень, виділяють 4 типи запалення при БА:

• еозинофільне (вміст еозинофілів >3% в індукованому мокротинні);
• нейтрофільне (вміст нейтрофілів >61%);
• змішане гранулоцитарне (вміст еозинофілів >3% + нейтрофілів >61%);
• малогранулоцитарне (вміст еозинофілів і нейтрофілів у межах норми).

Найвідомішим є фенотип еозинофільної БА, який, за даними багатьох досліджень, виявляють у половини хворих з БА. Еозинофільний характер запалення визначають у хворих з атопічною, неатопічною, аспіриновою і професійною БА, тобто етіологічний тригер, найімовірніше, не впливає на тип запалення при БА. Персистуюче еозинофільне запалення виявляють у хворих з тяжкою БА, і його наявність корелює з ризиком тяжких загострень БА. Найефективнішими препаратами, які контролюють таке запалення, є ІКС.

Інший біологічний фенотип БА характеризується переважно нейтрофільним запаленням. Механізм нейтрофільного запалення до кінця не з’ясований, припускають, що воно може розвиватися в слизовій ДШ у відповідь на вплив тютюнового диму, аерополютантів, професійних сенсибілізаторів (особливо дрібних корпускулярних частинок або ізоціанатів), вірусів і бактерій. Нейтрофільний тип запалення ДШ при БА асоціюється з підвищенням рівня ІЛ-8, нейтрофільної еластази та високомолекулярної форми матричної металопротеїнази-9, що свідчить про зниження активності тканинних інгібіторів матричних металопротеїназ [15]. Активація цих ферментів може модифікувати структуру ДШ та зумовити прогресуюче зниження функції легень. У будь-якому випадку, нейтрофільне запалення при БА пов’язано із суттєвим зменшенням відповіді на терапію ІКС та пероральними ГКС. Окрім цього, сама терапія високими дозами ГКС, насамперед системних, може призводити до девіації запалення в бік переважання нейтрофільного типу, оскільки ГКС здатні гальмувати апоптоз нейтрофілів, шо було показано в дослідженні in vitro.

Сучасним маркером тяжкої нейтрофільної БА є сірководень у мокротинні. Нині продовжується пошук маркерів нейтрофільного запалення при БА, які б могли бути критеріями ефективності терапії, на відміну від еозинофільного біофенотипу БА, при якому рівень еозинофілів в індукованому мокротинні та концентрація оксиду азоту в повітрі, яке видихається, сироватковий рівень периостину можуть бути неінвазивними біомаркерами інтенсивності запалення в нижніх ДШ та ефективності терапії, що проводиться.

Малогранулоцитарний біофенотип БА найменше вивчений. Він характеризується відсутністю значущої кількості клітин запалення, таких як еозинофіли, нейтрофіли і лімфоцити, в ДШ хворих з БА. Існує кілька припущень щодо цього біофенотипу БА. Можливо, це просто результат відсутності клітин запалення в біо­псійному матеріалі, тоді це «псевдомалогранулоцитарний біофенотип», а може бути це нетрадиційне запалення, яке формується шляхом активації резидентних клітин: опасистих, епітеліальних та гладеньком’язових. Не виключено, що малогранулоцитарний тип запалення може бути транзиторним.

Немає біомаркеру цього фенотипу, його виявляють методом виключення еозинофільного та нейтрофільного типів запалення БА. Проте традиційний підхід до визначення фенотипу БА за допомогою класифікації на підставі клінічних, функціональних, запальних, етіологічних параметрів дає змогу враховувати лише один параметр, що призводить до однобічної характеристики і, відповідно, до формування багатьох фенотипів (див. табл. 1), які незрозуміло як співвідносяться один з одним.

Упродовж останніх років використовують інший підхід до виділення фенотипів БА із застосуванням кластерного аналізу. У дослідженнях фенотипів БА за допомогою кластерного аналізу були виявлені 5 подібних кластерів захворювання серед дорослих пацієнтів (див. рисунок, табл. 2).

P. Haldar et al. в 2008 р. намагалися на підставі математичної моделі визначити різні клінічні фенотипи БА [18]. У дослідження були включені як пацієнти з легкою та середньої тяжкості БА, які спостерігалися лікарями первиної ланки, так і пацієнти з тяжкою рефрактерною БА, які спостерігалися переважно у вторинній ланці меддопомоги. Дослідження показало, що для рефрактерної БА характерна невідповідність між вираженістю запалення ДШ та симптомів. Можливо, що для таких пацієнтів необхідний моніторинг запалення для визначення правильної дози ІКС.

За результатами досліджень були виділені три кластери алергічної БА з дебютом у дитячому віці, два з яких характеризувалися легким або середньої тяжкості перебігом та сприятливими наслідками (кластери 1 і 2; див. табл. 2) та один – тяжким перебігом (кластер 4; див. табл. 2).

Таблиця 2. Кластери БА, виділені в дослідницькій програмі з вивчення тяжкої БА (Severe Asthma Research Program), 2010 р.

Примітка: ОЗ – охорона здоров’я; ІМТ – індекс маси тіла; КДБА – короткої дії β₂-агоністи; ОФВ₁ – об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду; ФЗД – функція зовнішнього дихання.

Схожим виявився фенотип БА, який поєднується з ожирінням (кластер 3; див. табл. 2) і зустрічається переважно у жінок з пізнім дебютом БА. Більше загальних характеристик, ніж відмінностей, виявили і в фенотипі тяжкої БА з пізнім дебютом і вираженим порушенням функціонального стану легень (кластер 5; див. табл. 2).

Нещодавно виконано аналогічне дослідження в Кореї під керівництвом T.B. Kim (2013), у яке було включено дві великих когорти пацієнтів з БА [22]. У цьому дослідженні було ідентифіковано 4 кластери БА: кластер А – пацієнти-курці з БА; кластер В – пацієнти, у яких був найнижчий ОФВ₁, у багатьох з них спостерігали атопію; кластер С – хворі з ранньою атопічною БА; кластер D – хворі з найвищим ОФВ₁ і середнім віком дебюту БА 50 років. Кластери БА, виділені корейськими вченими, дещо відрізняються від кластеров, ідентифікованих в описаних вище англійському та американському дослідженнях. Ці відмінності, в першу чергу, можна пояснити генетичними особливостями популяцій хворих з БА, які були включені в дослідження в різних частинах світу. По-друге, враховували інші характеристики, найбільш значущі в даній країні і, що найважливіше,які можна визначити в реальній клінічній практиці.

Разом з цим, фенотипи, виділені на підставі кластерного аналізу або клінічних/біологічних характеристик, не віддзеркалюють патобіологічний механізм, який призводить до формування фенотипу БА, тоді як саме знання цього механізму дасть змогу розробити і проводити патогенетичну цільову терапію. Визначення патобіологічних механізмів, які лежать в основі формування фенотипів БА, або так званих ендотипів БА, є найактуальнішою задачею в оптимізації терапії БА, особливо тяжкої.

Клінічні фенотипи БА, виділені за допомогою кластерного аналізу P. Haldar

 

Клінічні фенотипи БА, виділені за допомогою кластерного аналізу P. Haldar

Згідно з визначенням G.P. Anderson, ендотип захворювання – це субтип хвороби, який визначається унікальним чи відмінним (особливим) функціональним або патофізіогічним механізмом. Один ендотип БА може охоплювати декілька фенотипів, і специфічний фенотип може бути наявним у декількох ендотипах. Спроба виділення і характеристики ендотипів БА була зроблена в консенсусі PRACTALL (PRACTical ALLergy), розробленому європейськими та американськими експертами. Для визначення ендотипів автори обрали 7 параметрів (клінічні характеристики, біомаркери, функція легень, генетичні параметри, гістопатологія, епідеміологія та відповідь на терапію). Наявність принаймні 5 з 7 параметрів визначає ендотип БА. Згідно з цими умовами запропоновано виділяти 6 ендотипів БА:

• аспіринова БА;
• БА, асоційована з алергічним бронхолегеневим аспергільозом (мікозом);
• алергічна БА у дорослих;
• свистячі хрипи у дітей з високим ризиком БА;
• пізня БА з вираженою персистуючою еозино­філією;
• БА лижників.

І хоча в більшості випадків справжній патобіологічний механізм цих ендотипів малозрозумілий, а деякі характеристики, запропоновані для опису патобіологічного механізму, співпадають з характеристиками, властивими фенотипу БА, тим не менше, цей підхід може в майбутньому сприяти визначенню молекулярних основ ендотипів БА та удосконаленню патогенетичної терапії.

Для вивчення молекулярних ендотипів БА досліджували експресію генів основних сурогатних маркерів ІЛ-13/ІЛ-4 – цитокінів Тh2-запалення (СLCA1, периостин та серпин В2) – епітеліальними клітинами слизової оболонки бронхів, які отримували за допомогою бронхоскопії та біопсії слизової оболонки бронхів у «наївних», тобто таких, що не отримували протизапальну антиастматичну терапію, хворих з легкою та середньої тяжкості БА та у здорових осіб (контрольна група). Було встановлено, що приблизно у половини хворих з БА визначався високий рівень експресії цих генів, тоді як у інших – такий самий, як у здорових осіб. При подальшому дослідженні ІЛ-13 та ІЛ-5 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції підтверджено гіпотезу, що популяція хворих з БА гетерогенна: у частини пацієнтів відзначено високий ступінь Тh2-запалення в слизовій, тоді як у іншої частини – низьку інтенсивність Тh2-запалення. Відповідно до цієї концепції S. Wenzel запропонував теоретичне групування фенотипів БА [30].

В основі алергічної БА, аспіринової БА, БА з домінуванням бронхоспазму у відповідь на фізичне навантаження і пізньої еозинофільної БА лежить переважно Th2-запалення, тоді як запальна основа БА, асоційованої з ожирінням, нейтрофільної БА курців, малогранулоцитарної БА, зумовленої гладеньком’язовими клітинами, і БА з дуже пізнім дебютом зумовлена не-Тh2-запаленням.

Таким чином, БА характеризується гетерогенністю та наявністю багатьох різних фенотипів та ендотипів. Деякі з них досить просто визначити в реальній клінічній практиці. Наприклад, етіологічні фенотипи БА, БА курців, БА, асоційована з ожирінням, фенотип БА з частими загостреннями, зазвичай не викликають особливих труднощів верифікації і, разом з цим, потребують особливого терапевтичного підходу. Складніше виявити біофенотипи БА, генетичний поліморфізм рецепторів або диференціювати пізню БА з малозворотною або фіксованою обструкцією бронхів від ХОЗЛ. Такою самою складною задачею є визначення одночасної наявності БА та ХОЗЛ у одного і того самого пацієнта, так званого перехресного синдрому БА–ХОЗЛ (asthma–COPD overlap syndrome). Тому практичні рекомендації, запропоновані GINA 2014–2015 щодо діагностики та ведення перехресного синдрому БА–ХОЗЛ, є актуальними і корисними як для лікарів первинної ланки, так і спеціалістів [16].

Можливі терапевтичні підходи з урахуванням фенотипу БА

вверх

Результати багатьох досліджень останнього десятиріччя свідчать, що ступінь тяжкості БА не є оптимальним показником для оцінки стану хворих у повсякденній практиці, оскільки може змінюватися з часом (навіть упродовж короткого періоду часу), залежить не лише від клінічних проявів, але й від відповіді на терапію, не дає змоги оцінювати та прогнозувати ризик розвитку середньої тяжкості або тяжких (у тому числі небезпечних для життя) загострень БА. З метою визначення можливих найкращих результатів лікування, відповіді на питання, як саме пацієнт має реагувати на призначену терапію, введено поняття контролю над БА. Згідно з даними епідеміологічного дослідження AIRE (2000), тільки 5% досягали контролю при лікуванні відповідно до ступеню тяжкості. Терапія, скерована на досягнення контролю в дослідженні GOAL (2004), дала змогу понад 70% хворих досягти контролю згідно з критеріями GINA. У версії GINA 2006 р. впроваджено офіційну класифікацію БА за рівнем контролю. Нині ця класифікація успішно використовується і в Україні, вперше вона затверджена наказом МОЗ України № 128 (2007 р.).

Контроль над БА – це контроль над симптомами захворювання в теперішній час:

• відсутність або мінімальна вираженість симптомів астми в денний час;
• відсутність нічних пробуджень через симптоми астми;
• відсутність необхідності в препаратах невідкладної допомоги;
• відсутність змін показників функції легень;

а також зменшення ризику в майбутньому:

• відсутність загострень;
• відсутність зниження функції легень;
• відсутність побічних ефектів лікування [16].

Вищенаведені дослідження щодо фенотипування БА свідчать, що одним з найперспективніших напрямів лікування для досягнення та підтримки контролю є фенотип-специфічна терапія БА. Прикладами тривалого та успішного використання методів такої терапії БА служать елімінаційні заходи щодо специфічного алергену та алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ), які є абсолютною прерогативою атопічного фенотипу БА. Проте АСІТ може бути альтернативою тривалої підтримувальної терапії ІКС переважно у пацієнтів з легкою персистуючою атопічною БА, особливо при поєднанні з алергічним ринітом [11].

Особливо ретельного аналізу та оцінки потребують хворі з тяжкою БА [6, 12]. Згідно з міжнародними рекомендаціями 2014 р., тяжка БА – це астма, для конт­ролю якої:

• необхідна терапія 4–5-го кроку за GINA (високі дози ІКС та β₂-агоністи тривалої дії (БАТД) або антилейкотрієни (АЛТР)/теофіліни) упродовж попереднього року або
• потреба у збільшенні дози застосовуваного системного ГКС на ≥50% (порівняно з минулим роком) або БА, яка лишається неконтрольованою, незважаючи на вказану терапію.

Рекомендовано пройти низку кроків з ідентифікації причин тяжкої астми, які можна сформулювати таким чином:

1. Чи це справді астма?

2. Чи це лише астма?

3. Чи астма і коморбідні стани ліковані належним чином?

4. Чи хороша прихильність пацієнта?

5. Взаємодії медикаментів і їх побічні ефекти.

6. Чи це тяжка астма?

7. Провести фенотипування та ендотипування для вибору індивідуального лікування.

Для вибору тактики ведення пацієнтів з тяжкою БА дуже важливо визначити, чи є астма такою, яка просто трудно піддається лікуванню через наявність будь-яких факторів, що перешкоджають досягненню контролю (наприклад, поганий комплаєнс пацієнта, неправильна техніка інгаляцій чи супутня патологія), чи БА є справді резистентною (рефрактерною) до лікування високими дозами ІКС + БАТД, або системними ГКС, або постійно погіршується при зменшенні більшого об’єму лікування.

Хворі, які належать до фенотипу тяжкої атопічної БА, становлять від 40 до 50% усіх хворих на тяжку БА, і, за даними аналізу W.C. Moore та співавт., цей фенотип розвивається з легкої і середньої тяжкості атопічної БА [24]. У пацієнтів з цим фенотипом БА спостерігається широкий спектр сенсибілізації до алергенів, високий рівень IgE в крові і обтяжений сімейний анамнез щодо атопічних хвороб. Саме така БА є цільовим фенотипом для застосування анти-IgE-терапії на даний час. Таким чином, анти-IgE-терапія (омалізумаб, ксолар®) – ще один приклад фенотип-специфічного лікування [27].

У найближчому майбутньому ми очікуємо впровадження нових біологічних агентів для лікування різних гетерогенних варіантів БА (табл. 3).

Таблиця 3. Th2-спрямована терапія астми моноклональними антитілами в клінічних трайлах (2015)

Примітка: FeNO – оксид азоту в повітрі, яке видихається; ppb – частинки на більйон.

Проте терапія біологічними препаратами залишається в нашій країні високовартісною та малодоступною.

Як і 40 років тому після впровадження в практику ІКС, ця група препаратів залишається найефективнішою для тривалого контролю БА. ІКС показані для лікування персистуючих симптомів БА у всіх пацієнтів. Згідно з рекомендаціями GINA 2014, низькі дози ІКС у багатьох випадках доцільно застосовувати вже на 1-му кроці терапії, тобто у пацієнтів з інтермітуючою БА. Проте також доведено, що найбільший ефект від лікування ІКС спостерігається у пацієнтів з еозинофільною БА. Зменшення інтенсивності еозинофільного запалення, яке оцінюють за процентом еозинофілів в індукованому мокротинні, зумовлює скорочення числа загострень БА в 3 рази більше, ніж при традиційному (клініко-функціональному) моніторингу терапії БА.

Низка факторів можуть зменшувати протизапальну дію ГКС, що актуально приблизно для 1/4 хворих на БА. Наприклад, у курців під впливом супероксидного аніону (O₂^–) та оксиду азоту (NO) розвивається блокада ферменту гістондеацетилази-2, який необхідний для пригнічення активності генів, що відповідають за розвиток запалення в ДШ. У курців з БА спостерігається підвищене виведення ГКС, погіршення їх проникнення в тканини. У нещодавньому дослідженні (2013) засвідчено також посилення продукування лейкотрієнів у пацієнтів-курців з БА. Прозапальні цитокіни, концентрація яких підвищена у хворих з БА, теж здатні зменшити дію ГКС, оскільки під впливом цих цитокінів активуються ферменти, що фосфорилюють ГКС-рецептори [8, 9]. Крім цього, під впливом ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-13 та ФНП-α активується фактор транскрипції ядерного фактора NF-κB, дія якого протилежна дії ГКС. У табл. 4 узагальнено основні причини зниження активності ГКС у хворих з БА.

Таблиця 4. Основні причини зниження активності ГКС у пацієнтів із захворюваннями ДШ (за Barnes P.J., 2013)

Примітка: LPS – ліпополісахарид; TGF-β – трансформуючий фактор росту-β; TLR – Toll-подібні рецептори, специфічні до нуклеїнових кислот бактеріального і вірусного походження.

Зниження активності ГКС частково можна подолати призначенням вищих доз цих препаратів. Справжня резистентність до ГКС, пов’язана з мутаціями ГКС-рецепторів, зустрічається рідко.

Таким чином, можна виділити декілька фенотипів БА, при яких з великою ймовірністю буде знижена відповідь на монотерапію ІКС: БА курців; БА в поєднанні з ожирінням; синдром БА–ХОЗЛ; пізня менопаузальна БА у жінок.

Для цих пацієнтів ліпшою стратегією тривалої терапії БА є призначення додатково до ІКС БАТД (сальметерол чи формотерол) або, у якості альтерната, ІКС + АЛТР (останні представлені в Україні лише антагоністами лейкотрієнових рецепторів – монтелукастом, серед яких усім вимогам якості відповідає Мілукант). БАТД забезпечують довготривалий (протягом >12 год) бронхолітичний ефект та деяку протизапальну дію (покращують мукоциліарний кліренс, зменшують судинну проникність, модулюють медіаторну відповідь опасис­тих клітин та базофілів при тривалому призначенні). Найвагомішим є доведений на молекулярному рівні синергічний ефект БАТД з ІКС, що дає підстави використовувати їх як стероїдспарингову терапію. Доведено, що у пацієнтів, астма яких не контролюється призначенням як низьких, так і середніх доз ІКС, додаткове призначення БАТД зумовлює кращий контроль захворювання, ніж збільшення дози ІКС у два та більше разів, мінімізує побічні ефекти терапії. Згідно з рекомендаціями GINA 2014, пацієнту, в якого не досягнуто контролю над БА за допомогою низьких доз ІКС, слід збільшити обсяг терапії (перейти на наступний щабель). При цьому препаратами вибору є комбінації низьких доз ІКС та БАТД.

Численні дослідження, проведені за останні 15 років, підтвердили переваги комбінованої терапії ІКС та БАТД у більшості пацієнтів з БА [13]. Застосування фіксованих комбінацій (серетиду чи симбікорту) гарантує, що бронходилятатори застосовуватимуться тільки разом з ІКС, оскільки монотерапія БАТД при БА небезпечна.

Проте переконливих доказів переваг використання фіксованих комбінацій порівняно з окремим застосуванням двох лікарських форм немає [7, 16].

Відомо, що ІКС відрізняються нелінійним співвідношенням між дозою і лікувальною дією. При цьому 90% ефекту ІКС досягається при призначенні цих препаратів у низьких та середніх дозах. Коли проаналізували співвідношення доза–ефект різних ІКС, то було з’ясовано, що 400 мкг будесоніду забезпечує 80% переваг, пов’язаних з прийомом цього препарату в добовій дозі 1 600 мкг. А призначення флутиказону пропіонату (ФП) у добовій дозі 200–300 мкг забезпечує 90% максимального ефекту препарату. При подальшому збільшенні дози спостерігається лише незначний додатковий ефект, але при цьому суттєво збільшується ризик небажаних лікарських реакцій. Якщо лікувальна дія ІКС досягає плато при підвищенні дози, то ризик небажаних ефектів збільшується з підвищенням дози практично лінійно [19, 23]. На практиці це означає, що переведення хворого на прийом ІКС у високих дозах дає йому незначні клінічні переваги. Тому хворим з фенотипом атопічної (еозинофільної) БА у більшості випадків для досягнення та підтримання контролю достатньо низьких доз ІКС [10].

Цілу низку фармакодинамічних та фармакокінетичних переваг (висока афінність до ГКС-рецепторів, низька системна біодоступність, висока ліофільність) має ФП. Терапевтично еквівалентні дози ФП пропіонату у 2 рази менші порівняно з будесонідом та беклометазону дипропіонатом. На вітчизняному фармацевтичному ринку ФП представлений препаратом Флутіксон, який відповідає сучасним вимогам до ІКС. Завдяки великій легеневій депозиції, що забезпечується високотехнологічним доставковим пристроєм циклохалером нового покоління, еквівалентні терапевтичні дози препарату Флутіксон у два рази менші, ніж у інших флютиказонів у схемі лікування БА. Пацієнтам з фенотипами БА курців, БА в поєднанні з ожирінням, синдрому БА–ХОЗЛ, пізньої менопаузальної БА у жінок гнучке регулювання дозувань компонентів терапії (додавання до низьких чи середніх доз ІКС різних доз БАТД чи АЛТР) дає змогу оптимізувати та персоналізувати терапію БА.

Серед препаратів БАТД низку переваг у терапії БА має формотерол (Зафірон). Формотерол – повний агоніст β₂-рецепторів. Препарат взаємодіє з відносно меншою кількістю рецепторів, але стимулює їх повністю. Повторне застосування призводить до більшого покриття і до підсилення терапевтичної активності при високому рівні безпеки. Висока терапевтична широта препарату (від 12 до 72 мкг на добу) забезпечує гнучкість дозування. Завдяки тому що формотерол є гідро- та ліпофільною сполукою, він має особливості взаємодії з β₂-адренорецептором, які забезпечують як швидку, так і тривалу бронхолітичну дію. Тому Зафірон можна застосовувати і як препарат невідкладної допомоги.

Висновки

вверх

БА – гетерогенне захворювання, яке проявляється численними фенотипами, кожен з яких потребує різних підходів до терапії, що відповідає принципам персоналізованої медицини.

• Виявлення етіологічних фенотипів БА, фенотипів БА курців, БА, асоційованої з ожирінням, БА з частими загостреннями, БА з малозворотною або фіксованою персистуючою обструкцією бронхів, як правило, проводиться лікарями-спеціалістами і не викликає особливих труднощів.
• Визначення фенотипів БА, зумовлених типом запалення, потребує проведення спеціальних методів досліджень, які на даний час малодоступні в реальній клінічній практиці.
• АСІТ є фенотип-специфічним видом лікування. Доведена її ефективність при IgЕ-зумовленій алергічній БА.
• Анти-IgЕ-терапія омалізумабом ефективна при тяжкій IgЕ-опосередкованій алергічній БА.
• ІКС залишаються найефективнішими фармакологічними препаратами для тривалого контролю БА та показані для лікування персистуючих симптомів БА у всіх пацієнтів, проте найбільший ефект ІКС мають у пацієнтів з еозинофільною БА. У багатьох випадках доцільно застосовувати курси низьких доз ІКС у хворих з інтермітуючою БА. Препарат Флутіксон, який представлений на українському фармацевтичному ринку у двох дозуваннях (125 та 250 мкг), довів свою високу ефективність та зручність застосування.
• Застосування фіксованих чи вільних комбінацій ІКС/БАТД є пріоритетною стратегією у пацієнтів, у яких не вдається досягти контролю над захворюванням при використанні низьких/середніх доз ІКС, а також є першочерговим вибором для хворих з фенотипами БА з частими загостреннями, БА з малозворотною чи фіксованою обструкцією бронхів.
• Окреме застосування ІКС, зокрема ФП (Флутіксону) та формотеролу (Зафірону), у широкому діапазоні доз (12–72 мкг на добу) має низку переваг у хворих з фенотипом БА курця, перехресним синдромом БА–ХОЗЛ: можливість гнучкої модифікації дози ІКС без збільшення БАТД; можливість застосування у правильній послідовності (БАТД – 10-хвилинна перерва – ІКС). Використання більших доз формотеролу (Зафірону) в поєднанні з невисокими дозами ІКС доцільне для досягнення та підтримання контролю нееозинофільної БА, БА у курців, перехресного синдрому БА–ХОЗЛ, пізньої менопаузальної БА у жінок.
• АЛТР, зокрема Мілукант, ефективні у зменшенні бронхоспазму, спричиненого фізичним зусиллям, при аспіриновій БА, БА в поєднанні з алергічним ринітом, БА курців та БА, асоційованій з ожирінням.
• Впровадження в клінічну практику моніторингу біо­логічних маркерів запалення при БА дасть змогу оптимізувати вибір лікувальної тактики.

Список літератури – у редакції