Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей

Введение
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis являются ведущими патогенами целого ряда заболеваний. Они вызывают инфекции как верхних (острый средний отит, синусит), так и нижних (пневмония, бронхит, обострение хронического обструктивного заболевания легких [ХОЗЛ]) дыхательных путей. Кроме того, данные возбудители могут вызывать опасные для жизни состояния (менингит, сепсис, остеомиелит и др.).
Эффективное этиотропное лечение инфекций, обусловленных H. influenzae и M. catarrhalis, невозможно без учета эпидемиологических данных об их чувствительности к антибактериальным препаратам. В отечественных публикациях появляются спорные сведения об устойчивости этих патогенов к ряду антибактериальных препаратов, в том числе к аминопенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. Основная причина столь разных показателей – отсутствие в нашей стране стандартных рекомендаций по тестированию данных возбудителей, включающих методику определения чувствительности, используемые среды и критерии интерпретации полученных результатов [9].

Характеристика и диагностика возбудителя
Haemophilus influenzae (H. influenzae, палочка Афанасьева-Пфайффера) относится к семейству Pasteurellaceae (рис. 1).
Это небольшие (диаметром 0,3-0,4x1,5 мкм) неподвижные неспорообразующие грамотрицательные коккобациллы, которые при глубоком прокрашивании полярных телец могут выглядеть как грамположительные. При окраске по Граму бактерии рода Haemophilus выглядят как мелкие бледно окрашенные грамотрицательные палочки, иногда формирующие тонкие филаменты. Небольшие размеры, клеточный полиморфизм и недостаточное прокрашивание сафранином могут существенно затруднять обнаружение гемофильной палочки, поэтому некоторые авторы предлагают наряду с окраской по Граму проводить окраску метиленовым синим. В этом случае микроорганизмы (МО) имеют синий цвет на серо-голубом фоне. Бактерии являются факультативными анаэробами. Из шести капсульных серотипов (от а до f) чаще выделяется тип b (Hib). Также выделяют некапсулированные штаммы, которые носят название нетипируемых. Гемофильные палочки, преимущественно нетипируемые штаммы, часто входят в состав нормальной микрофлоры слизистых оболочек верхних дыхательных путей у здоровых взрослых и детей. Частота назофарингеального носительства у взрослых варьирует в широких пределах, достигая в некоторых случаях 75% [3]. В США до внедрения конъюгированной вакцины штаммы Hib обнаруживались в носоглотке 3-5% детей. В России частота носительства у детей составляет не более 5%, а нетипируемые формы колонизируют ротоглотку здоровых детей с частотой 35-78% в зависимости от возраста. Нетипируемые штаммы H. influenzae часто колонизируют нижние дыхательные пути у пациентов, страдающих ХОЗЛ и муковисцидозом [3]. H. influenzae является патогеном исключительно человека. Инфицирование происходит воздушно-капельным путем или при контакте с контаминированным материалом. В организме человека можно выделить 8 видов гемофил, основными патогенами из которых считаются H. influenzae и H. ducreyi [11].
Haemophilus influenzae (палочка Афанасьева-Пфайффера) вызывает респираторные и менингеальные инфекции, эндокардиты, абсцессы, артриты, поражения кожи, ногтей и глаз.
Haemophilus influenzae биовар aegyptius (палочка Коха-Уикса) обусловливает конъюнктивит и бразильскую пурпурную лихорадку у детей.
Haemophilus ducreyi (палочка Дюкрея-Унны) – возбудитель венерической болезни, известной как мягкий шанкр.
В последнее время среди патогенов заболеваний органов дыхания, таких как пневмония, обострение хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких, наряду с Haemophilus influenzae все чаще выявляется Haemophilus parainfluenzae.
H. influenzae отличается высокой прихотливостью при культивировании на искусственных питательных средах. Для ее роста необходимы ростовые факторы, содержащиеся в эритроцитах (что отражает название Haemophilus – «любящие кровь»), в частности Х и V. Однако в нативной бараньей и человеческой крови находятся ферменты (НАДазы), разрушающие V фактор. Поэтому V-зависимые виды гемофил плохо или совсем не растут на кровяном агаре (КА), приготовленном на основе бараньей или человеческой крови. На КА, приготовленном на основе лошадиной или кроличьей крови, гемофильные палочки могут расти в виде мельчайших точечных колоний. Они обладают цитохромоксидазной и каталазной активностью. Для чистой культуры гемофильной палочки характерно наличие специфического мышиного запаха [1].
Для улучшения выделения H. influenzae из клинического материала рекомендуется использовать шоколадный агар. Вероятность выделения МО из клинического материала нижних дыхательных путей повышается при использовании питательных сред, содержащих бацитрацин (могут применяться как готовые коммерческие среды, так и приготовленные на основе шоколадного агара). Также могут быть использованы коммерческие сапонинобацитрациновые диски или диски с бацитрацином (10 ЕД). Высокая концентрация этого антибиотика подавляет рост большинства других МО, являющихся представителями микрофлоры дыхательных путей (стафилококков, стрептококков и др.), что позволяет получить рост гемофильной палочки из сильно контаминированного клинического материала. Оптимальными условиями инкубации H. influenzae являются влажная атмосфера с повышенным содержанием СО₂ (5-10%) и температура 35-37 ^оС. Подобные условия могут быть созданы в СО₂-термостате или при инкубации чашек в эксикаторе с зажженной свечой. В результате горения свечи понижается концентрация кислорода и повышается уровень СО₂, достигая 3%. Однако даже при самом строгом соблюдении рекомендаций NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards) при тестировании H. influenzae к макролидам диско-диффузионным методом обнаруживается более 50% ошибок в интерпретации результатов, поэтому рекомендуется использовать Е-тесты как наиболее достоверный и простой количественный метод [22]. В связи с тем что гемофильная палочка отличается низкой жизнеспособностью во внешней среде, рекомендуется использовать транспортные средства и немедленно (не позднее 2 ч) доставлять материал в клиническую лабораторию [1, 3].
Для идентификации H. influenzae рекомендованы следующие тесты:
• тест на наличие β-галактозидазной активности (гемофильная палочка не обладает этим ферментом, и, таким образом, на основании данного теста может быть дифференцирована от других видов гемофил, нуждающихся в X и V факторах);
• тест с сапонином (основан на способности сапонина лизировать эритроциты, что приводит к высвобождению находящихся в эритроцитах X и V факторов. Рост колоний вокруг дисков с сапонином и его отсутствие вне зоны гемолиза служат дифференциальным признаком принадлежности исследуемого МО к роду Haemophilus);
• тест на способность к сателлитному росту (метод «кормушек»). Принцип метода «кормушек» аналогичен описанному выше методу дисков с сапонином.
М. Килиан предложил для биотипирования H. influenzae использовать ряд биохимических тестов. На основании тестов на продукцию индола, уреазную и орнитиндекарбоксилазную активность выделяют 8 биотипов H. influenzae. Биотипирование гемофильной палочки имеет лишь эпидемиологическое значение.
Поскольку скорость бактериологического метода идентификации невысока, ведутся разработки альтернативных методов для быстрой диагностики инфекций, вызванных H. influenzae. В настоящее время предложены иммунологические методики выявления капсульного антигена H. influenzae типа b в ликворе, крови, плевральной жидкости и моче: латекс-агглютинация, коагглютинация со стафилококковым протеином А, встречный иммуноэлектрофорез и иммуноферментный анализ. Также разрабатываются другие экспресс-тесты для обнаружения H. influenzae (как типа b, так и нетипируемых) в клиническом материале (с помощью моноклональных антител, конъюгированных с иммунопероксидазой, радиоактивно меченые ДНК-пробы и др.).
Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis) – это аэробные грамотрицательные диплококки (диаметром 0,6-1,0 мкм), которые могут быть снабжены фимбриями, обеспечивающими им «дергающую» подвижность (рис. 2). Делятся в двух взаимно перпендикулярных плоскостях, поэтому иногда образуют тетрады (что является их отличительной особенностью). M. catarrhalis относятся к семейству Neisseriaceae, образуя подрод Branchamella в составе рода Moraxella. Ранее в соответствии с морфологическими и метаболическими признаками их рассматривали как представителей рода Neisseria, но исследование состава ДНК и жирных кислот показало отсутствие признаков генетического родства с нейссериями, и в 1970 г. эти МО были выделены в отдельный род. M. сatarrhalis, как и S. pneumoniae и H. influenzae, колонизируют носоглотку в раннем детском возрасте, и к 2 годам около 78% детей становятся бактерионосителями. До недавнего времени M. сatarrhalis считались нормальными обитателями слизистых оболочек верхних дыхательных путей, однако за последние 10-15 лет накоплены убедительные данные об их участии в развитии различных инфекций [4].
В отличие от H. influenzae, M. сatarrhalis относится к неприхотливым МО. Посевы осуществляют на кровяной или шоколадный агар, и чашки инкубируют при температуре 35 оС в обычных условиях или в атмосфере с содержанием углекислого газа 5-7%. На КА растут в виде беспигментных (в отличие от сапрофитных нейссерий) круглых непрозрачных полусферических колоний диаметром до 2-3 мм. Идентификацию проводят с помощью коммерческих биохимических панелей (Gonochek-II, quardFERM+, NEISSERIA-KWIK, HNID Panel, Neisseria/Ha-emophylus Identification Card) [7] в общепринятых тестах по ключевым признакам: гемолиз не образуют, коррозию агара не вызывают, являются оксидазо- и каталазоположительными, не образуют кислоту из углеводов в аэробных (окисление) и анаэробных (ферментация) условиях, восстанавливают нитраты.

Определение чувствительности к антимикробным препаратам (АМП)
Для H. influenzae и M. catarrhalis, как и для пневмококка, характерно возрастание резистентности. Основной механизм развития резистентности у этих МО – выработка β-лактамаз.
По данным Alexander Project, с 1998 по 2000 г. было выделено 16,9% β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae среди 8523 изолятов. При этом самые низкие показатели (4,2%) наблюдались в России, а самые высокие (29,6%) – в США. Следует отметить, что во Франции с 1998 по 2000 г. количество штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы, увеличилось с 20,3 до 30,8%, но значительно уменьшилось в Испании – с 28,2 до 16,4% соответственно. По сравнению с результатами Alexander Project за 1997 г. распространенность β-лактамазопозитивных H. influenzae остается на прежнем уровне (колебания составляют <5%). β-лактамазонегативные ампициллинрезистентные штаммы составляют 0,2% и на данный момент не представляют серьезной опасности. Наиболее активными в отношении H. influenzae были следующие препараты: цефтриаксон (100%), цефиксим (99,8%), амоксициллин/клавулановая кислота (98,2%), хлорамфеникол (98,1-99,6%) и фторхинолоны (99,8%) (табл. 1). Высокий и очень вариабельный уровень резистентности отмечался к ко-тримоксазолу и составлял от 8,5% в Бельгии до 55,2% в Кении. Резистентность H. influenzaе к макролидам примерно одинакова и достаточно стабильна в разных странах, обычно не превышает 10% [5].
Полученные результаты многоцентрового исследования ПеГАС-II сопоставимы с данными Alexander Project [2, 5] (рис. 3).
Сохраняется тенденция к увеличению числа β-лактамазопродуцирующих штаммов среди М. catarrhalis. В 2000 г. этот показатель составил 92,1%, тогда как в 1992 г. – 75,7% При этом существенных колебаний в зависимости от географического положения отмечено не было. Наиболее активные препараты в отношении М. catarrhalis – амоксициллин/клавуланат, цефиксим и фторхинолоны [5].
На сегодняшний день определение чувствительности гемофильной палочки к АМП представляет сложную задачу: в Украине основным агаром для определения чувствительности микроорганизмов является сухая питательная среда АГВ. Результаты проспективных сравнительных исследований продемонстрировали, что недопустимо использование среды АГВ с добавками, а также шоколадного агара на основе АГВ для определения чувствительности штаммов H. influenzae ввиду высокой частоты ошибочных результатов. Согласно рекомендациям NCCLS, для определения чувствительности гемофильной палочки необходимо использовать коммерческую среду НТМ (Haemophilus Test Medium – среда для тестирования гемофил), или ее можно приготовить в лаборатории на основе агара Мюллера-Хинтона [1, 3].
H. influenzae обладает природной чувствительностью к большинству распространенных антибиотиков, в том числе и к β-лактамам. Важным исключением является отсутствие активности в отношении H. influenzae у цефалоспоринов I поколения. Наиболее значимой с клинической точки зрения является проблема приобретенной резистентности гемофильной палочки к ампициллину, обусловленная продукцией плазмидных β-лактамаз ТЕМ-1 и ROB-1. Такие МО обычно чувствительны к ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам (кроме цефалоспоринов I поколения). Кроме того, в последние годы описаны штаммы H. influenzae, устойчивость которых к ампициллину связана с изменением мишени действия β-лактамных антибиотиков (пенициллинсвязывающих белков) или снижением проницаемости наружной клеточной стенки. Эти штаммы получили название β-лактамазонегативных ампициллинрезистентных (БЛНАР) и считаются нечувствительными к ингибиторозащищенным пенициллинам и таким цефалоспоринам, как цефаклор, цефуроксим, цефиксим, цефтибутен [1, 3, 9]. По данным зарубежных исследователей, БЛНАР штаммы H. influenzae встречаются очень редко (в среднем в 0,2% случаев) и не имеют существенного клинического значения [5].
В соответствии с международными рекомендациями, для выявления ампициллинрезистентности у гемофильной палочки в рутинной лабораторной практике достаточно определения чувствительности к ампициллину диско-диффузионным методом и проведения теста на продукцию β-лактамаз с нитроцефином. Эти два теста позволяют подразделить штаммы на ампициллинчувствительные, β-лактамазопродуцирующие ампициллинрезистентные (чувствительные к ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам II-IV поколений) и БЛНАР, которые следует расценивать как резистентные к ингибиторозащищенным пенициллинам и некоторым цефалоспоринам. Вместе с тем тестирование с использованием диска, содержащего ингибиторозащищенные пенициллины (например амоксициллин/клавуланат), не позволяет отличить БЛНАР от ампициллинчувствительных штаммов H. influenzae.
Макролиды отличаются невысоким уровнем активности в отношении H. influenzae, при этом между ними существуют незначительные различия (наибольшая активность характерна для азитромицина). Низкий уровень активности связан с наличием у этого МО фоновой активности механизмов активного выведения. Большинство штаммов H. influenzae не имеют дополнительных детерминант резистентности к этим антибактериальным препаратам. Однако in vivo при применении в рекомендуемых дозах концентрации макролидов в органах и тканях оказываются недостаточными для обеспечения эрадикации патогена. С учетом приведенных фактов обоснованность критериев чувствительности H. influenzae к азитромицину и кларитромицину вызывает сомнения [3].
К настоящему времени не получено клинических штаммов H. influenzae, устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений и карбапенемам. Устойчивость к фторхинолонам встречается редко, однако частота выявления штаммов с повышенными значениями для них МПК фторхинолонов возрастает, что и обусловливает необходимость тестирования указанных антибактериальных препаратов. Наиболее вероятно, что между представителями этой группы существует перекрестная резистентность, характерная и для других грамотрицательных бактерий. Несмотря на то что пенициллин, аминогликозиды и эритромицин могут проявлять умеренную in vitro активность в отношении H. influenzae, терапия этими антибиотиками не может привести к микробиологической или клинической эффективности в ходе лечения [1, 3].
Таким образом, чувствительность H. influenzae целесообразно определять по отношению к следующим препаратам:
1) препараты первой линии (обязательные) [1, 6]:
• ампициллин;
• ампициллин/сульбактам или
• амоксициллин/клавуланат и/или
• тест с нитроцефином для выявления продукции β-лактамаз.
2) препараты второй линии (дополнительные):
• тетрациклин или доксициклин;
• ко-тримоксазол;
• хлорамфеникол;
• цефотаксим или цефтриаксон;
• фторхинолоны.

Контроль качества исследований в лабораториях осуществляют с помощью определения чувствительности к контрольным штаммам H. influenzae АТСС 49247, H. influenzae АТСС 49766 (при тестировании карбапенемов) и E. coli ATCC 35218 (при тестировании ингибиторозащищенных пенициллинов).
Штаммы M. catarrchalis следует тестировать только на продукцию β-лактамаз с применением нитроцефинового теста (Cefinase nitrocefin disks, BD Biosciences). В настоящее время большинство клинических изолятов M. catarrchalis продуцируют β-лактамазы (пенициллиназы), которые ингибируются клавулановой кислотой. Существует 2 типа β-лактамаз: BRO-1 (Ravisio-type) и BRO-2 (1908-type), которые идентифицируются изоэлектрическим фокусированием. Наиболее часто (более 90% случаев) встречаются штаммы, продуцирующие BRO-1, которые обладают значительно большей ферментативной активностью, чем изоляты с β-лактамазами типа BRO-2. Штаммы, продуцирующие BRO-1, как правило, резистентны к цефалоспоринам I поколения, имеют сниженную чувствительность к цефаклору (II поколение), поскольку частично подвергаются гидролизу β-лактамазами, но чувствительны к цефуроксиму (II поколение), цефалоспоринам III-IV поколений.
Изоляты M. catarrchalis обычно чувствительны к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам (за исключением вышеуказанных), макролидам (азитромицину, кларитромицину, эритромицину), тетрациклину, рифампину. Большинство изолятов чувствительны к фторхинолонам. Однако появляются штаммы, выделенные от пациентов, получавших длительную терапию фторхинолонами, имеющих резистентность к фторхинолонам.
Общие требования к забору материала и микробиологической диагностике приведены в статье «Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача клинициста и микробиолога. Часть 1. Пневмококк» (см. № 3 (04), 2006).

Патогенез и клинические проявления
Патогенность гемофил варьирует у различных штаммов. Основными факторами патогенности H. influenzae являются: капсула (особенно у H. influenzae серотип b) и пили. Жгутики способствуют сцеплению МО с поверхностью слизистой оболочки дыхательных путей и дальнейшему проникновению в подслизистую оболочку, что и приводит к развитию воспалительной реакции. Полисахарид капсулы затрудняет поглощение бактерий фагоцитами и облегчает адгезию к слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей, тогда как эндотоксин (липополисахарид) повреждает клетки слизистой оболочки, вызывает воспалительный процесс в тканях центральной нервной системы и запускает механизмы развития сепсиса. Нетипируемые штаммы приводят к заболеванию, повреждая поверхность клеток респираторного эпителия. Штаммы, проявляющие повышенную вирулентность, способны мигрировать в лимфо- и кровоток.
H. influenzae вызывают большое количество различных инфекций, в том числе угрожающих жизни пациентов. В целом все инфекции, обусловленные гемофильной палочкой, можно подразделить на 2 типа: инвазивные и неинвазивные (табл. 2) [3, 10].
Неинвазивные инфекции возникают в процессе распространения МО по слизистой оболочке дыхательных путей. Острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита, как правило, являются осложнениями вирусных инфекций, которые снижают местный иммунитет и нарушают мукоцилиарный клиренс.
Большинство неинвазивных инфекций вызывают нетипируемые штаммы, для которых наличие протеина Р2 наружной мембраны является основным фактором вирулентности.
Инвазивные инфекции, особенно менингит и эпиглоттит, преимущественно продуцируются штаммами Hib и имеют гематогенное происхождение. Капсула типа b состоит из полирибозилрибитолфосфата (ПРФ), то есть содержит в качестве мономера пентозу (рибозу), в отличие от других типов, содержащих гексозу. Это, вероятно, и определяет более высокую вирулентность, является наиболее важным фактором вирулентности, так как защищает МО от фагоцитоза, опсонизации и комплементопосредованного лизиса. Низкая частота развития инвазивных инфекций у детей первых двух месяцев жизни обусловлена наличием материнских антител к ПРФ. С ростом популяции людей, обладающих антителами к ПРФ, снижается и частота инвазивных инфекций [3]. В случае развития заболевания, вызванного M. сatarrhalis, инфицирование происходит эндогенно за счет распространения МО с прилегающих участков слизистых оболочек, однако механизмы развития этих инфекций достоверно не изучены. Наиболее часто M. catarrhalis выделяется при заболеваниях ЛОР-органов, конъюнктивитах и пневмониях у детей. Среди взрослого населения в большинстве случаев она обнаруживается при ларингитах, бронхитах и пневмониях у пациентов с ХОЗЛ. Из числа этиологических агентов при хроническом бронхите M. catarrhalis уступает лишь H. influenzae и S. pneumoniae, а у 54,6% всех больных с инфекцией, обусловленной M. catarrhalis, диагностируется ХОЗЛ. У пациентов с иммунодефицитными состояниями данный МО может вызывать эндокардит, перикардит, септический артрит.

Лечение заболеваний, вызванных H. influenzae и M. catarrhalis
Согласно результатам проведенных исследований, при инфекциях, вызванных штаммами H. influenzae, не продуцирующими β-лактамазы, надежной эффективностью обладают аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), которые можно считать средствами выбора, так как по эффективности они не уступают ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения [2, 5, 9].
Чувствительность H. influenzae к другим АМП варьирует. Высокая чувствительность сохраняется к фторхинолонам. Хотя большинство штаммов H. influenzae чувствительны к макролидным антибиотикам, эти препараты нельзя рассматривать как эффективные средства в отношении данного МО. Это связано с тем, что для макролидов характерны пограничные значения МПК в отношении H. influenzae (от 1 до 8 мг/л). Концентрации макролидных антибиотиков в крови, мокроте и тканях бронхолегочной системы, как правило, ниже значений их МПК в отношении H. influenzae, что не позволяет рассчитывать на эрадикацию возбудителя. Это характерно для всех макролидов, в том числе для азитромицина, который рассматривается как самый активный in vitro в отношении H. influenzae. Данное утверждение нашло подтверждение в клиническом исследовании, в котором было показано, что на фоне применения азитромицина не достигается эрадикация возбудителя из полости среднего уха у больных с острым отитом (R. Dagan, 1997).
В отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы, высокой активностью обладают защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II поколения и другие более современные β-лактамы. Однако при легких и среднетяжелых инфекциях дыхательных путей применение цефалоспоринов III-IV поколений и карбапенемов вряд ли можно считать оправданным. По сути, выбор должен происходить между аминопенициллинами, с одной стороны, и защищенными аминопенициллинами, а также цефалоспоринами II поколения – с другой. Явными преимуществами обладают защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения ввиду достаточно высокой частоты продукции β-лактамаз (в среднем по странам Европы – 14,5%). При тяжелых инфекциях (менингите, эпиглоттите, сепсисе) наиболее надежными средствами являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим).

Таблица 3. Антибиотикотерапия заболеваний, вызванных H. influenzae

Лечение инфекций, вызываемых M. catarrhalis, не связано со значительными проблемами. МО проявляет высокий уровень природной чувствительности к большинству АМП. M. catarrhalis высоко чувствителен к большинству β-лактамных антибиотиков (аминопенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), однако эффективность полусинтетических пенициллинов ограничена β-лактамазой, которую продуцируют более 90% штаммов. Фермент эффективно подавляется известными ингибиторами и не способен разрушать цефалоспорины, что и определяет практически 100% чувствительность штаммов, изученных в рамках исследования Alexander Project, к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам.
M. catarrhalis высокочувствителен к макролидам и фторхинолонам. Сохраняется чувствительность к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, причем приобретенная устойчивость к перечисленным антибиотикам (по результатам исследования Alexander Project) либо не встречается вообще, либо встречается в 2-3% случаев (к ко-тримоксазолу).
Для предотвращения тяжелых, угрожающих жизни инфекций, вызываемых штаммами Hib, разработаны конъюгированные вакцины, отличающиеся высокой безопасностью и иммуногенностью, в том числе у детей младше 18 мес.
В настоящее время конъюгированная Hib-вакцина внесена в календарь прививок детей в США, Великобритании, Финляндии и других странах. [10]. Новый календарь прививок Украины, утвержденный в начале 2006 г., также предусматривает троекратную вакцинацию детей против Hib-инфекции на 3-м, 4-м и 5-м месяцах жизни. Обсуждается возможность включения вакцинации против Hib в расширенную программу иммунизации ВОЗ.
В одном из номеров The Pediatric Infectious Diseases Journal опубликована статья, посвященная эпидемиологической характеристике инфекций, обусловленных H. influenzae, не относящихся к типу b. Вследствие широкого применения вакцины против гемофильной инфекции типа b в ХХ веке резко сократилось число заболеваний, вызываемых этим МО. Таким образом, H. influenzae, не относящиеся к типу b, – редкий возбудитель инфекции у детей, но в эпоху вакцинации против H. influenzae типа b этот возбудитель становится более частой причиной заболеваний у полностью вакцинированных детей [8].
В настоящее время ведется разработка вакцин против M. catarrhalis.

Заключение
Антибиотикорезистентность – естественный биологический процесс. Мы живем в мире, где антибиотикорезистентность быстро распространяется и растет число препаратов, которые со временем становятся неэффективными [9]. Проблема назначения адекватной эмпирической антимикробной терапии при заболеваниях, вызванных M. catarrhalis или H. influenzae, состоит в отсутствии на сегодняшний день масштабных исследований по определению резистентности данных патогенов на территории Украины. Следует помнить, что получаемые в результате подобных исследований данные не являются стабильными. Они могут существенно варьировать в зависимости от частоты применения антибактериальных препаратов в том или ином изучаемом регионе.

Литература
1. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Метод. указания МУК 4.2.1890-04) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия – 2004. – № 4 – Т. 6. – С. 306-359.
2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Ред. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. – М.: Боргес, 2002. – 384 с.
3. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae (Метод. рекомендации для микробиологов) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. – 2000. – № 2 – Т. 2. – С. 93-109.
4. Moraxella catarrhalis infections. – Режим доступа: http://www.emedicine.com, http://www.antibiotic.ru/index.php?article=387.
5. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents / Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 191-203.
6. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard // NCCLS document M7. – A4. – 1997. – P. 17.
7. Зубков М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологии человека, идентификация и антибиотикорезистентность. – Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/01_04/115.shtml.
8. Инфекции, вызываемые гемофильными палочками, не относящимися к типу b. – Режим доступа: http://www.antibiotic.ru.
9. Л.С. Страчунский, О.И. Кречикова, Г.К. Решедько и др. Чувствительность к антибиотикам Haemophilus influenzae, выделенных у здоровых детей из организованных коллективов // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия – 2002. – № 1 – Т. 4. – С. 26-34.
10. Haemophilus. – Режим доступа: http://medic.med.uth. tmc.edu/path/00001450.htm.
11. Митрохин С.Д. Значение представителей рода Haemophilus в инфекционной патологии человека. – Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/05_01/ 32.shtml.