Синдром вторичной иммунной недостаточности: клинико-лабораторная характеристика

В последние годы отмечается повышенный интерес врачей к роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в патогенезе различных заболеваний внутренних органов. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход, а также снижающим эффективность традиционных методов лечения. Кроме того, в настоящее время наблюдается значительное увеличение числа хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами и характеризующихся вялым, торпидным течением, зачастую тяжелым, с частыми рецидивами и малоуспешной этиотропной терапией, что в данном случае свидетельствует о недостаточной функции иммунной системы.

Нарушения иммунного ответа, которые клинически проявляются потерей способности к защите от инфекций и обусловлены дефектами одного или нескольких механизмов иммунного ответа, называются иммунной недостаточностью. В понятие первичной иммунной недостаточности включают патологические состояния, в основе которых лежат изменения иммунных механизмов, связанные с генетическим блоком на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты, на последующих этапах их дифференциации, а также на уровне кооперации клеток в иммунном ответе (А.А. Сохин, Е.Ф. Чернушенко).
Вторичная иммунная недостаточность (ВИН) возникает вследствие нарушения ранее нормально функционирующей иммунной системы и развивается под влиянием различных экзогенных факторов. Принято считать, что ВИН не является результатом какого-либо генетического дефекта (в отличие от первичных иммунодефицитов) и развивается в позднем постнатальном периоде и у взрослых (Н.И. Ильина и соавт., 2000). Эта патология чаще всего встречается среди пациентов старше 18 лет. По данным ВОЗ и материалам многочисленных исследований выделяют следующие факторы, которые приводят к развитию иммунной недостаточности (А.М. Борисова, Р.И. Сепиашвили, 2004):
• вирусные инфекции: острые – корь, краснуха, грипп, гепатит, ветряная оспа, паротит и др.; персистирующие – герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, хронический гепатит В; СПИД;
• бактериальные инфекции: стафилококковые, стрептококковые, пневмококковые, менингококковые, а также туберкулез, лепра, сифилис;
• протозойные и глистные инвазии: малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, кишечные паразиты и др.;
• хронические заболевания, сопровождающиеся стойкой недостаточностью иммунитета: опухоли – злокачественные новообразования разной локализации, лимфопролиферативные состояния; аутоиммунные и аллергические заболевания; болезни почек, эндокринные расстройства (сахарный диабет, тиреотоксикоз), другие хронические болезни;
• нарушение питания: недостаточность белка, дефицит микроэлементов (цинка, железа, меди и др.), витаминов; нарушение всасывания; потеря белка через кишечник, почки; ожирение;
• воздействие физического (лучевого), химического, биологического (антибиотики и другие препараты), медикаментозного (иммунодепрессанты, кортикостероиды, наркотические средства) и других факторов;
• потеря иммунокомпетентных клеток при кровотечениях, удалении вилочковой железы и т.п.;
• хирургические вмешательства;
• стрессы.
М. Якобисяк (2004) среди всех причин ВИН придает большое значение фактору питания: у миллионов людей, которые голодают, отмечается ухудшение функции иммунной системы. Так, голодание способствует более частому инфицированию туберкулезом, корью, возникновению воспаления легких и др. При дефиците калорий снижаются функция клеточного и фагоцитарного звена иммунитета, продукция цитокинов, синтез секреторных иммуноглобулинов (Ig) A, функция системы комплемента. Эффективность вакцин также зависит от питания человека и зачастую не только оказывается недостаточной, но и приводит к развитию «прививочных» инфекций.
Выраженный дефицит белков и калорий способствует атрофии тимуса и тимусзависимых зон лимфоузлов. Недостаток цинка, железа, витаминов А, В, E и фолиевой кислоты в рационе питания приводит к нарушению функции Т-лимфоцитов. Доказано, что дефицит витамина А вызывает атрофию тимуса, лимфоузлов и пейеровых бляшек.
Кроме вируса иммунодефицита человека иммунодепрессию вызывает вирус кори, который сохраняется несколько месяцев после перенесенного заболевания и является причиной вторичных инфекций и смертности. Вирус кори многогранно воздействует на иммунную систему: тормозит синтез антител, интерлейкина-12, способен вызывать апоптоз активированных лимфоцитов и, согласно исследованиям последних лет, может инфицировать дендритные клетки и приводить к их апоптозу (in vitro).
Среди неинфекционных заболеваний, способствующих развитию ВИН, наиболее часто встречаются онкопатология, хроническая почечная недостаточность и сахарный диабет.
ВИН может возникнуть при пуринодефицитах, связанных с физиологическими состояниями, а именно во время беременности, у лиц пожилого возраста.
С учетом вышеперечисленных причин Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин (1999) выделяют три формы ВИН: приобретенную, индуцированную и спонтанную.
Пример приобретенной формы ВИН – СПИД, развивающийся в результате поражения лимфоидной ткани организма вирусом иммунодефицита человека.
Индуцированная форма ВИН возникает в результате воздействия на организм (иммунную систему) конкретной причины: рентгеновского облучения, иммунодепрессивной терапии, травмы и хирургической операции, а также при нарушениях иммунитета, развившихся вследствие основного заболевания (при сахарном диабете, болезнях почек и печени, новообразованиях и др.).
Спонтанная форма характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности, и является доминирующей формой ВИН. Клинически она проявляется в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата и околоносовых придаточных пазух, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызванных оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами и наличием множественной устойчивости к антибиотикам.
С современной точки зрения, ВИН – это совокупность признаков нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых. Клинически проявляется хроническими заболеваниями с затяжным, часто рецидивирующим течением, резистентными к традиционной стандартной терапии, присоединением осложнений (аллергии, сепсиса и др.).

Диагностика вторичной иммунной недостаточности
Клиническая диагностика ВИН представляет определенные трудности, поскольку каких-либо специфических клинических симптомов, характерных для этой иммунопатологии, не имеется. Однако предварительный диагноз синдрома ВИН практикующий врач может поставить на основании тщательного анализа данных анамнеза, сопоставлении полученных материалов объективного обследования, а также результатов традиционных (рутинных) лабораторных анализов.
В пользу диагноза ВИН могут свидетельствовать следующие данные анамнеза:
• неблагоприятные данные клинико-генеалогического анамнеза (отягощенный семейный анамнез);
• резкое отставание в физическом и психоэмоциональном развитии;
• частые инфекционные заболевания в детском возрасте с тяжелым течением;
• тяжелое течение постпрививочного периода, «прививочные» инфекции у детей;
• аллергические реакции на введение g-глобулина, иммуноглобулинов, реакции на гемотрансфузии, переливание препаратов крови и белковых гидролизатов;
• длительный коклюшеподобный кашель;
• хронические рецидивирующие бактериальные и вирусные заболевания (пневмонии, бронхиты, отиты, конъюнктивиты, синуситы, частые (более 3-4 раз) острые респираторные вирусные инфекции, регистрируемые в течение года (герпес, сепсис, менингиты), а также наличие аутоиммунных заболеваний и онкопатологии.
При объективном обследовании у лиц с ВИН часто отмечаются:
• отставание в физическом и интеллектуальном развитии;
• бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
• склонность к экзематозным высыпаниям, герпесу, кровоизлияниям и кровотечениям;
• телеангиэктазии (кожи и склер);
• лимфаденопатии;
• гепато- и спленомегалия (или их сочетание);
• пиодермии (фурункулез, карбункулез);
• симптомы хронической патологии (хронический бронхит, хронический тонзиллит, простатит, аднексит, парапроктит и др.);
• спорадические «немотивированные» подъемы температуры;
• аллергические заболевания (или реакции);
• рецидивирующий стоматит, пародонтоз, хейлит, кандидоз и др.;
• упорные диареи неинфекционного генеза (дисбактериоз кишечника, пищевая аллергия);
• протозойные инфекции и гельминтозы;
• новообразования.
Рутинные лабораторные исследования позволяют выявить:
• признаки затяжной или хронической анемии;
• лейкопению;
• лимфоцитопению или лимфоцитоз;
• эозинофилию либо анэозинофилию;
• тромбоцитопению;
• гипо- или агаммаглобулинемию;
• нарушения взаимосвязи сопряженных показателей гемограммы (например, нормальная скорость оседания эритроцитов при выраженном лейкоцитозе и нейтрофилезе или, наоборот, нормальные, неизмененные показатели гемограммы при клинически тяжелом течении заболевания).
При сочетании нескольких указанных выше признаков по данным анамнеза, объективного исследования и лабораторных показателей пациенту может быть поставлен диагноз синдрома вторичной иммунной недостаточности.
До настоящего времени нет общепризнанной классификации ВИН. Однако большинство исследователей придерживаются следующей рабочей классификации, которая предусматривает уровень нарушений в иммунном ответе.

Классификация нарушений иммунного ответа при ВИН
• нарушение Т-клеточного звена иммунитета
• нарушение гуморального (В-клеточного) звена иммунитета
• комбинированный вариант с дефектом Т- и В-звеньев иммунитета
• дефекты неспецифических факторов резистентности организма

Таким образом, конкретный диагноз синдрома ВИН устанавливается с учетом: 1) этиологии; 2) клинического синдрома; 3) выявленных изменений в иммунном статусе больного.

Формы синдрома ВИН (Е.С. Белозеров и др., 1992):
1) инфекционный;
2) аллергический;
3) аутоиммунный;
4) иммунопролиферативный (или лимфопролиферативный).

Инфекционный синдром ВИН. Его основным клиническим проявлением является снижение противоинфекционной защиты. В последние годы значительно увеличилось число людей, страдающих инфекционным синдромом ВИН. Его частота среди других форм ВИН составляет 85-95% (И.В. Нестерова, 2005). Более чем в 50% случаев инфекционный синдром сочетается с другими формами ВИН. Д.К. Новиков и соавт. (2003) считают инфекционный синдром различной локализации «главным клиническим маркером иммунодефицитов». Что касается взаимосвязей между иммунитетом и инфекцией, то они довольно сложные: инфекция может быть и причиной ВИН, и ее следствием. Чем больше выражены изменения в иммунной системе, тем большую роль играют, например, в развитии хронических неспецифических заболеваний легких инфекции, вызванные условно-патогенной флорой и сапрофитами. Однако ВИН может развиваться и в результате прямого или опосредованного воздействия продуктов жизнедеятельности микроорганизмов на иммунокомпетентные клетки (А.М. Борисова, Р.И. Сепиашвили, 2004).
Клинически инфекционный синдром ВИН проявляется хроническими рецидивирующими (персистирующими) инфекционными заболеваниями вирусной, бактериальной и грибковой природы, резистентными к традиционному лечению. К ним относятся частые острые респираторные вирусные инфекции, хронический герпес, персистирующий вирусный гепатит, ангина с абсцедированием, хронический тонзиллит, синуситы, хронический бронхит, аднексит, простатит, фурункулез, пиодермия, карбункулез, хронический пиелонефрит, пародонтоз, дерматофития стоп, кандидозы кожи и слизистых оболочек, сепсис, остеомиелит и другие гнойно-воспалительные заболевания.
В основе иммунопатогенеза инфекционного синдрома ВИН лежит снижение функциональной активности Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, макрофагов или системы комплемента, что ослабляет иммунный ответ организма на причинный антиген. Это приводит к длительному персистированию инфекции в организме и/или дополнительному инфицированию больных слабопатогенными микроорганизмами, способных вызывать лишь вялотекущий процесс.
До настоящего времени нет единой системы оценки иммунного статуса при данной патологии ввиду гетерогенности как клинических проявлений этого синдрома, так и причин, способствующих его формированию.
В повседневной практике используется двухэтапный принцип оценки иммунного статуса больного (и здоровых лиц), предложенный Р.В. Петровым и соавт. (1984).
Обследование пациентов должно включать:
1) обязательное лабораторное исследование (согласно стандартам основного заболевания) и исследование иммунного статуса с определением общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, уровней IgА, IgМ, IgG, функции фагоцитоза;
2) контрольное исследование иммунного статуса после иммунокорригирующей терапии;
3) дополнительные методы обследования с учетом основного и сопутствующих заболеваний (в т.ч. и специальные иммунологические исследования в зависимости от дефектов при первичной оценке иммунного статуса);
4) консультации специалистов.
В иммунном статусе больных с инфекционным синдромом отмечаются общая Т-лимфопения, увеличение количества О-клеток, уменьшение числа Т-лимфоцитов с хелперной функцией, снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ)<1,5 (при СПИДе 0,5-0,05), гипо- или дисиммуноглобулинемия, нарушение функции фагоцитоза (по показателям фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа, НСТ-теста) и различных показателей факторов неспецифической резистентности.
С учетом выявленных изменений параметров иммунного статуса лечащим врачом (совместно с клиническим иммунологом) должен решаться вопрос о необходимости выбора конкретного иммунотропного лекарственного препарата с целью включения его в комплекс патогенетической терапии основной нозологической единицы.
Аутоиммунный синдром ВИН клинически характеризуется наличием у больного аутоиммунной патологии или иммунокомплексных заболеваний: системной красной волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунного тиреоидита Хашимото, гломерулонефрита, инсулинзависимого сахарного диабета, рассеянного склероза, пернициозной анемии и др.
В иммунном статусе больных отмечается нарушение Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета: общая Т-лимфопения, уменьшение числа Т-лимфоцитов с хелперной и супрессорной функциями, увеличение количества О-клеток, повышение ИРИ >3,0, снижение фагоцитарной функции клеток, дис- или гипоиммуноглобулинемия, повышение в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов (средне- и мелкомолекулярных). При кожном тестировании отмечаются положительные тесты с тканевыми антигенами, что свидетельствует о наличии в сыворотке крови больного аутоантител (например, к тиреоглобулину при тиреоидите Хашимото; к ядрам лейкоцитов, ДНК, Fс-фрагментам IgG (ревматоидный фактор) при системной красной волчанке и т.д.).
Об аллергическом синдроме ВИН свидетельствуют такие аллергические заболевания, как бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит, сывороточная болезнь, крапивница, отек Квинке, аллергический ринит (часто в сочетании с конъюнктивитом). Различную степень сенсибилизации организма обнаруживают острые аллергические реакции на лекарственные препараты, продукты питания, предметы бытовой химии, укусы насекомых. Как правило, это острые аллергические реакции (быстро проходящие): крапивница, отек Квинке, ринорея, бронхоспазм, контактный аллергический дерматит и др. При высокой степени сенсибилизации развиваются более тяжелые аллергические состояния: анафилактический шок, отек гортани, острая тяжелая астма, токсико-аллергический дерматит (синдромы Лайелла, Стивенса-Джонсона), тяжелые сывороточные реакции, местные аллергические реакции (типа феномена Артюса) и др.
Эта иммунопатология характеризуется гиперпродукцией IgE, снижением функции супрессорных Т-лимфоцитов, наличием в крови сенсибилизированных лимфоцитов. В иммунограммах отмечается повышение ИРИ>3,0, уровень общего IgE>100 МЕ/мл (может достигать 500-700 МЕ/мл и более). Факт гиперпродукции IgE обязывает врача дифференцировать аллергические заболевания с другими видами патологии, в первую очередь с паразитарной инфекцией. Уточняющим методом диагностики является постановка кожно-аллергических тестов с экзоаллергенами неинфекционного происхождения (метод выявления аллергенспецифических IgE). В сыворотке крови определение аллергенспецифических IgE возможно с помощью радиоаллергосорбентного метода (RAST).
Иммунопролиферативный (лимфопролиферативный) синдром ВИН объединяет патологические иммунопролиферативные процессы клеток иммунной системы. Сюда относятся лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (острый и хронический лимфолейкоз и др.), инфекционный мононуклеоз, саркоидоз, плазмоцитома, болезнь Вальденстрема и др. В иммунном статусе при лимфопролиферативном синдроме обычно подавлен клеточный иммунитет, угнетена способность к антителообразованию, снижена функция Т-хелперов, возрастает активность супрессорных клеток, угнетены реакции фагоцитоза. Как правило, в сыворотке крови повышается содержание недифференцированных нулевых лимфоцитов, аутоантител. Уровень В-клеток постепенно снижается (особенно при плазмоцитоме), повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов наблюдается в 50-80% случаев.

Итак, любая патология может сопровождаться иммунодефицитным состоянием и формировать определенный синдром ВИН. Зная патогенез конкретного заболевания, клинико-лабораторные признаки нарушений, свидетельствующих об иммунной недостаточности, врач может дополнить стандартную терапию иммунотропными средствами и контролировать процесс восстановления иммунного статуса у пациента. Таким образом при хроническом течении заболевания становится возможной иммунореабилитация больного, проявляющаяся эффектом удлинения сроков клинической ремиссии.