Протигрипозна вакцинація і бронхіальна астма у дітей раннього віку

Грип – найпоширеніше інфекційне захворювання як серед дорослих, так і серед дітей. Накопичений досвід боротьби з ним за допомогою вакцин трактується неоднозначно. Разом із тим необхідність масової вакцинації проти грипу не викликає сумнівів як із соціально-економічного, так і з медико-біологічного погляду, оскільки наступна пандемія грипу очікується вже через 4-5 років [1]. Протиріччя в поглядах на ефективність вакцинопрофілактики грипу можна пояснити практикою застосування комерційних препаратів, що випускаються без урахування мінливості штамів вірусу грипу. Крім того, цільновіріонні препарати І покоління викликали розвиток значної кількості небажаних побічних ефектів, що обмежувало їх використання в дитячому віці.
Імунопрофілактику грипу в дітей з бронхіальною астмою (БА) почали застосовувати лише 10-12 років тому, оскільки було багато побоювань щодо високого ризику розвитку серйозних побічних дій, насамперед алергійних реакцій та ускладнень, особливо анафілактичного шоку. Поява сучасних високоочищених вакцин нового покоління створила умови для успішного проведення щеплення дітям групи високого ризику щодо розвитку побічних ефектів вакцинації проти грипу. Сьогодні на фармацевтичному ринку України представлено декілька протигрипозних вакцинних препаратів, з яких найбільший інтерес для педіатричної практики становлять два різновиди вакцин ІІ і ІІІ покоління: розщеплені спліт-вакцини (Ваксигрип фірми «Авентіс Пастер» і Флюарикс компанії «ГлаксоСмітКляйн») і субодиничні вакцини (Інфлувак фірми «Солвей Фармасьютикалз» і Грипол російського виробництва) [11]. Грипол не застосовують у дітей до 3 років. Інфлувак містить тільки поверхневі антигени вірусу грипу, разом із тим має високу імуногенність (95%) і слабку реактогенність (1,4%), дозволений для вакцинації маленьких дітей починаючи з 6-місячного віку [10], забезпечує ефективний захист від грипу протягом 1 року після введення однієї ін’єкції (0,5 мл) препарату (а в дітей віком до 3 років – 2 ін’єкцій у дозі 0,25 мл з інтервалом 1 міс), вирізняється точністю дозування, безпечністю і безболіcністю застосування, що дуже важливо в дитячій практиці. Відповідно до рекомендацій ВООЗ, у 2002-2003 рр. до складу вакцини входили такі штами: А/Москва/ 10/99(Н3N2)-подібний (A/Н3N2), А/Нова Каледонія/ 20/99(Н1N1)-подібний (A/Н1N1) і В/Гонконг/330/2001-подібний (B/Hong Kong).
БА – захворювання, у розвитку якого велике значення мають різні інфекційні алергени. Це передусім стосується гострих респіраторних захворювань (ГРЗ), особливо грипу, частота яких надзвичайно висока в ранньому й дошкільному віці. Згідно з рекомендаціями ВООЗ [13-15], діти з БА повинні вакцинуватися проти грипу щороку. Проте свідчень щодо проведення специфічної імунопрофілактики грипу серед хворих на БА дітей перших років життя в доступній літературі практично немає [3, 10, 12].
Мета дослідження – оцінка профілактичної ефективності та безпечності вакцинації проти грипу у дітей віком до 5 років з тяжкою і середньотяжкою БА.

Матеріали і методи дослідження
В передепідемічний період 2002-2003 рр. була проведена вакцинація 20 дітей, хворих на БА, віком від 1 до 5 років (середній вік – 3,7 року), серед них хлопчиків – 17 (85%), дівчаток – 3 (15%). Більшість дітей (60%) були раннього віку, частка дітей дошкільного віку становила 40%. Хворих з лихоманкою, супутніми інфекційними захворюваннями та алергією до яєчного білка в анамнезі в дослідження не включали. До групи контролю ввійшли 10 здорових дітей відповідного віку, що рідко хворіли на легкі ГРЗ, симптомів яких не спостерігалося впродовж останнього місяця перед вакцинацією.
Діагноз і ступінь тяжкості астми верифіковано згідно з рекомендаціями Українського національного консенсусу з діагностики та лікування БА (1998) на основі обтяженого щодо алергії анамнезу, клінічних проявів хвороби, виявлення еозинофілії в крові, назальному секреті та харкотинні. Важливе значення для диференційної діагностики мало визначення підвищеного рівня загального імуноглобуліну (Ig) E в сироватці крові.
Кількість дітей із середньотяжкою і тяжкою БА була однаковою (по 10 у кожній групі). Хворі на легку БА в дослідженні участі не брали. Дебют БА з епізоду обструктивного бронхіту на першому році життя відмічено в усіх дітей.
За даними анамнезу встановлено, що найчастіше в дітей з БА зустрічалися:
• обтяжена спадковість – 84,4% (з них у 66,8% – по материнській лінії);
• патологія внутрішньоутробного розвитку та пологів – 66,8%;
• перинатальна патологія – 68,8%;
• раннє штучне вигодовування – 70,6%;
• невчасна вакцинація – 71,6%;
• різні прояви аномалії конституції (найчастіше алергійної) – 72,5%;
• харчова та медикаментозна алергія – 77,1%;
• часті гострі респіраторні захворювання на першому році життя – 68,4%;
• тютюнопаління в сім’ї – 54,1%.
Початок захворювання на БА припадав у середньому на вік 14,7 міс. У 97,6% дітей астма дебютувала на тлі ГРЗ. Термін від появи перших симптомів астми до встановлення діагнозу БА становив приблизно 10,2 міс.
Отже, практично всі діти мали значні проблеми зі здоров’ям, що зумовлювало можливість розвитку поствакцинальних реакцій та ускладнень алергійного характеру [4].
У зв’язку з вищезазначеним вакцинація проти грипу проводилась у період стійкої медикаментозної ремісії на тлі базисної терапії інгаляційними кортикостероїдами (при тяжкій астмі) та кромонами (при середньотяжкій БА) з урахуванням терміну планової імунопрофілактики дитячих інфекцій (через 2 міс після щеплення). У день вакцинації перед уведенням Інфлуваку здійснювали забір порції крові для визначення вихідного титру антитіл (АТ). Вакцинний препарат, згідно з інструкцією, вводили внутрішньом’язово в зовнішню поверхню верхньої третини плеча за допомогою шприц-доз в об’ємі 0,5 мл (одна імунізуюча доза – 15 мкг гемаглютиніну) одноразово дітям віком від 3 до 5 років і дворазово – по 0,25 мл з інтервалом 1 міс. З метою запобігання розвитку поствакцинальних найближчих і віддалених реакцій та ускладнень алергійного характеру за нашою методикою всі хворі на БА отримували за 2 дні до щеплення і впродовж 8 днів після нього курс дезлоратадину у вікових дозах, а в день вакцинації, за 20-30 хв до введення вакцини, всім дітям одноразово внутрішньом’язово вводили преднізолон у дозі 15 мг.
Медичне спостереження за щепленими проводили протягом 24 год після вакцинації для виявлення алергійних реакцій негайного типу, а в наступні 72 год з метою ідентифікації будь-яких віддалених місцевих та загальних побічних реакцій здійснювали телефонне опитування.
В день забору крові для контрольного дослідження дітей було повторно оглянуто, а також проведено опитування матерів щодо стану здоров’я їхніх дітей за останні 4 тиж з моменту щеплення. Для визначення можливої побічної дії, епідеміологічної та клінічної ефективності Інфлуваку були зібрані катамнестичні дані щодо частоти респіраторної захворюваності, кількості та характеру загострень БА впродовж 6 міс після щеплення.
Загальну імунну відповідь на вакцинацію оцінювали відповідно до рекомендацій Комісії європейських співтовариств (КЄС) за такими критеріями: досягнення сероконверсії, збільшення середньогеометричного титру АТ і поява захисного титру АТ після щеплення.

Результати дослідження та їх обговорення
Характер специфічної імунної відповіді вивчено на основі аналізу вихідних і післящеплювальних титрів АТ проти антигенів до вакцинних штамів вірусу грипу. Всі обстежені діти сформували імунну відповідь на введення Інфлуваку, хоча й не на всі штами вакцини. Так, формуванням захисного і надзахисного рівнів протигрипових АТ на всі 3 штами вірусу грипу відповіли 5 дітей (25%), з них 3 хворих на тяжку БА і 2 – на середньотяжку. Одинадцятеро дітей з усіх обстежених (6 із тяжкою БА і 5 – із середньотяжкою) відповіли підвищенням вихідного титру АТ проти 2 штамів вірусу. Троє пацієнтів (усі із середньотяжкою БА) відповіли утворенням специфічних АТ на введення 1 штаму вакцини. Здорові діти частіше (у 60% випадків) формували імунну відповідь на 2 штами вакцинного препарату (табл. 1).
Отже, більшість дітей (55%), переважно з тяжкою БА (60%), сформували імунну відповідь на всі 3 штами субодиничної вакцини.
Результати вивчення сероконверсії, отримані щодо окремих штамів вакцини у щеплених дітей, представлені в таблиці 2.
Серед усіх щеплених хворих на БА захисні та високі титри специфічних АТ проти гемаглютиніну вірусу грипу А/Н3N2 сформували 70% дітей, а їх рівень у результаті вакцинації підвищився майже втричі та в середньому дорівнював 1:96,68. Значні рівні специфічних АТ виробились у 50% дітей до вакцинного штаму А/H1N1, які зросли порівняно з початковим показником у 2,65 разу та становили в середньому 1:51,26. Серед усіх дітей із БА 75% відповіли вірогідним (р<0,05) зростанням у 2,86 разу титру АТ до штаму вірусу грипу В/Гонконг. Їх середній титр сягав рівня 1:36,64. Разом із тим здорові діти продемонстрували вірогідно вищу, ніж у хворих на БА, імунну відповідь на окремі штами вакцини за рівнем титрів специфічних АТ (табл. 2).
Таким чином, сероконверсія серед вакцинованих дітей відбулася до кожного зі штамів вакцини, що відповідає вимогам КЄС стосовно молодих здорових осіб (70%) та осіб літнього віку (60%) [16]. Наші дані співпадають із результатами інших учених [2, 6, 10].
Зведені результати дослідження рівнів АТ до 3 вакцинних штамів вірусу грипу в парних сироватках крові щеплених дітей до і після вакцинації наведені в таблиці 3.
Як видно з таблиці 3, не відзначено суттєвої різниці в рівнях титрів специфічних АТ до окремих штамів Інфлуваку між здоровими та хворими на БА дітьми.
Аналіз специфічної імунної відповіді хворих на БА залежно від перебігу захворювання показав, що лише 20% дітей із середньотяжкою БА відповіли значним підвищенням титру специфічних АТ до всіх 3 вакцинних штамів вірусу грипу, тоді як питома вага пацієнтів із тяжкою астмою була більшою (30%). Така сама ситуація спостерігалась і щодо імунної відповіді на 2 штами вакцини (50% хворих на середньотяжку БА проти 60% дітей із тяжкою астмою). Лише 1 дитина (дівчинка 4 років із середньотяжкою БА, в якої був діагностований селективний імунодефіцит IgА) з усіх обстежених не відповіла на жоден штам Інфлуваку.
Аналіз результатів специфічної імунної відповіді дітей з різними варіантами БА засвідчив, що до штаму А/H3N2 зростання титрів АТ відбулося у 80% хворих на тяжку астму в 3,6 разу, у 60% пацієнтів із середньотяжкою БА – у 2,24 разу. До штаму А/H1N1 підвищення рівня АТ у 2,83 разу спостерігалося у 50% пацієнтів із тяжкою астмою, а серед дітей із середньотяжкою БА титри АТ зросли в 2,46 разу також у половини хворих. До штаму В/Гонконг у 80% дітей із тяжкою астмою зростання рівнів АТ відбулося у 3,03 разу, а в 70% пацієнтів із середньотяжкою БА – у 2,63 разу. Серед хворих на тяжку БА відзначено вірогідно (р<0,05) вищі титри специфічних АТ до всіх штамів вакцини та дещо більшу кратність їх зростання після вакцинації порівняно з пацієнтами із середньотяжкою астмою, що підтверджує здатність дітей навіть перших років життя при тяжкій астмі формувати значні рівні АТ проти вакцинних антигенів (рисунок, табл. 3).
Звідси випливає, що більшість дітей із БА здатні формувати не лише захисну, але й значну специфічну імунну відповідь щодо штамів вірусу грипу, які входили до складу Інфлуваку і були актуальними для того епідемічного сезону.
Порівнюючи показники імунної відповіді на штами Інфлуваку серед хворих перших років життя і школярами (отримані нами раніше дані) [5], слід зазначити, що в дітей старше 6 років специфічна імунна відповідь на всі 3 антигени вакцини була суттєво вищою, ніж у дітей віком 1-5 років. Титри АТ до штаму А/H3N2 у старших пацієнтів зросли після щеплення в 4 рази, а в молодших – лише в 3 рази. До штаму А/H1N1 серед старших дітей відмічено підвищення рівня АТ у 4,6 разу, серед молодших – у 2,7 разу; до штаму В/Гонконг – у 5,5 та 2,9 разу відповідно.
Визначається також чітка залежність рівня зростання АТ від початкових їх титрів. Найнижчі вихідні титри АТ були до штаму В/Гонконг, дещо вищі – до А/H1N1, найвищі – до А/H3N2.
Отже, дошкільнята формували нижчі рівні специфічних АТ, що пояснюється віковими особливостями їхньої імунної функції. Проте результати дослідження свідчать про можливість розвитку сильної імунної відповіді на вакцинні антигени та досягнення не лише сероконверсії, але й захисних рівнів АТ проти грипу серед хворих молодшої вікової групи.
Таким чином, більшість дітей віком до 5 років, хворих на середньотяжку й тяжку БА, здатні формувати захисні титри протигрипозних АТ під дією вакцинних антигенів штамів вірусу грипу, що збігається з даними інших дослідників [2, 3, 8, 10].
Оцінку профілактичної ефективності Інфлуваку проводили методом реєстрації інфекційної захворюваності після щеплення. Катамнестичне дослідження виконано в усіх 30 вакцинованих дітей (10 здорових і 20 хворих на БА) протягом 6 міс, що припадали на зимово-весняний період. Результати вивчення катамнезу наведені в таблиці 4.
Переважна більшість (75%) вакцинованих дітей з БА у цьому епідемічному сезоні взагалі не хворіли на грип та ГРЗ.
Слід зазначити, що в сезоні 2002-2003 рр. епідемія грипу в Києві тривала 3 тиж. Враховуючи той факт, що на її початку було введено карантин у школах і дитячих садках, що стримало епідемічний процес, зростання захворюваності не набуло лавиноподібного характеру. Вірусологічною лабораторією Київської міської санітарно-
епідеміологічної станції під час епідемії виділено 26 вірусів грипу: 4 різновиди належали до штаму А/Панама/ 2007/99(Н3N2) і 22 – до штаму А/Нова Каледонія/ 20/99(Н1N1). Отже, епідемія грипу в Києві була викликана вірусами, що входили до складу Інфлуваку для сезону 2002-2003 рр. [7, 9]. Збіг вакцинних та епідемічних штамів зумовив високу епідеміологічну ефективність застосованої вакцини.
Саме проти штамів А/H3N2 та А/H1N1 у дітей (70 та 50% відповідно) утворилися захисні й високі титри протигрипозних АТ, які перевищували вихідний рівень відповідно в 3 і 2,83 разу, що призвело до ліквідації захворюваності на грип практично серед усіх вакцинованих дітей. Загострення БА в групі щеплених дітей відбулися в
1 пацієнта, вони мали легкий характер і з’явилися протягом першого тижня після введення вакцинного препарату, тому ми вважаємо, що їх розвиток спричинений щепленням. Жодна дитина не була госпіталізована.
У групі нещеплених хворих на БА спостерігалася значна інфекційна респіраторна захворюваність (загалом у 85%), зокрема на грип (40%), що викликало загострення астми в 75% дітей. Госпіталізовано з приводу середньотяжких загострень БА 40% нещеплених хворих.
Окремо слід зазначити, що під час епідемічного зростання захворюваності на грип у вакцинованих не реєструвалися ГРЗ та інші інфекційні хвороби, що можна пояснити ймовірною неспецифічною імуномодулюючою дією Інфлуваку.
Особливої уваги заслуговує також те, що у вакцинованих дітей із БА не спостерігалося загострень хвороби після закінчення вакцинального періоду, що може бути пов’язано не лише з відсутністю ГРЗ як тригерів, але й із загальностимулюючою дією вакцинних антигенів.
Результати проведеного дослідження свідчать про високу профілактичну ефективність вакцинації проти грипу дітей, хворих на БА різного ступеня тяжкості, яка призводить до позитивних специфічних імунних змін, що сприяє зниженню інфекційної респіраторної захворюваності та зумовленої нею частоти загострень БА.
Переносимість щеплення субодиничною вакциною вивчалася впродовж 1 міс у всіх здорових дітей і хворих на БА. Серед хворих на астму в 17 осіб (85%) будь-яких небажаних реакцій і ускладнень не відмічено, в тому числі у 9 пацієнтів із середньотяжкою БА і у 8 – із тяжкою. Однак у 3 дітей (15%), переважно з тяжкою БА, спостерігалися різні побічні явища. Здорові діти перенесли вакцинацію добре. Результати аналізу безпечності вакцинації проти грипу серед дітей з БА наведені в таблиці 5.
У перші 3 доби системні реакції у вигляді підвищення температури тіла до 37,1-38,2 оС (протягом 1 дня) розвинулися в 1 (5%) хворого на тяжку астму. Покашлювання спостерігалося в 1 дитини із середньотяжкою БА. Незначне загострення атопічного дерматиту (обмежена гіперемія шкіри обличчя) відмічено в 1 дитини з тяжкою астмою. Одна дитина (також із тяжкою БА) мала легке загострення астми у вигляді незначного ускладненого свистячого дихання після бігу на 5-7-й день уведення вакцини. В усіх випадках побічні явища не були тяжкими й тривалими, минали самостійно. Місцевих реакцій у жодного хворого не спостерігалося. Госпіталізацій, пов’язаних з наведеними побічними поствакцинальними явищами, не було. При індивідуальному аналізі інших можливих причин небажаних побічних реакцій з’ясувалося, що загострення БА було пов’язане з фізичним зусиллям. Результати наших досліджень про добру переносимість протигрипозної вакцинації у дітей з БА підтверджують дані аналогічних досліджень інших авторів [2, 3, 6, 17, 18], хоча в них брали участь пацієнти лише з легкою або середньотяжкою БА, причому старших вікових груп.
Таким чином, діти раннього й дошкільного віку, хворі на БА, незалежно від перебігу захворювання здатні формувати захисні титри протигрипозних АТ після застосування Інфлуваку, які достовірно не відрізняються від рівнів імунної відповіді у здорових осіб. Вакцинація проти грипу хворих на БА сприяла не тільки запобіганню розвитку грипу серед дітей групи високого ризику, але й зниженню частоти інфекційної патології та загострень БА, а також підтриманню контролю за їхнім перебігом. У цьому контексті вакцинація проти грипу може розглядатися як елемент вторинної та третинної профілактики БА.

Література
1. Вакцинопрофилактика гриппа // Ліки України. – 2002. – № 12. – С. 45-46.
2. Вакцинопрофилактика гриппа у детей / И.В. Полеско,
Е.И. Бурцева, О.В. Шамшева и др. // Педиатрия. – 1998. – № 6. – С. 92-95.
3. Костинов М.П., Костинова Т.А., Золотарева Т.А. Возможности вакцинации против гриппа пациентов группы риска // Лечащий врач. – 2001. – № 10. – С. 13-35.
4. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача: Монография. – К.: ЗАО «Атлант UMS», 2001. – 263 с.
5. Ласиця О.Л., Охотнікова О.М., Остапчук П.М. Роль вірусних інфекцій як тригерів загострення бронхіальної астми та ефективність специфічної імунопрофілактики грипу субодиничною вакциною ІНФЛУВАК у дітей, хворих на бронхіальну астму // Перинатологія і педіатрія. – 2003. – № 3. – С. 21-25.
6. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение вакцины Инфлювак для профилактики гриппа у детей с аллергическими заболеваниями // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2001. – № 6. – С. 53-54.
7. Міроненко А.П. Характеристика штамового складу популяції вірусів грипу, виділених в Україні в 1997 та 1999 роках // Бюлетень Інституту сільськогосподарської мікробіології. – 2000. – № 7. – С. 51-52.
8. Царькова С.А., Старцева Е.П. Сравнительная оценка эффективности антигистаминных препаратов в профилактике поствакцинальных реакций у детей с аллергическими заболеваниями // Аллергология. – 1998. – № 4. – С. 24-25.
9. Ефективність вакцинопрофілактики грипу серед осіб групи епідемічного ризику / А.П. Міроненко, Г.С. Хмельницька,
О.В. Комогоров, П.М. Остапчук // Сучасні інфекції. – 2002. – № 2. – С. 10-14.
10. Эффективность иммунопрофилактики гриппа субъединичной вакциной инфлувак у детей с соматической патологией / О.В. Шамшева, В.Ф. Учайкин, Е.И. Бурцева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – № 4. – С. 24-26.
11. Beyer W.E.P., Palache A.M., Osterhaus A.D. Comparison of serology and reactogenicity between influenza subunit vaccines and whole virus or split vaccines. A review and meta-analysis of the literature. Clin Drug Invest 1998; 15: 1-12.
12. Brydak L.V., Fracka B., Marusak M. Influenza immunization for children with bronchopulmonary dysplasia in Poland. Pediatr Infect Dis J 1997; 16 (5): 538-539.
13. CDC. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2002; 51: 1-31.
14. 302. General Recommendation on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1994; 347-386.
15. Hide D.W. Strategies for the prevention of atopic asthma. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7 (9): 117-122.
16. Immunogenecity and safety of third-valent subunit vaccine against influenza (Influvac) in children of high risk in 6 months to 4 years of age / P. Dobeny, K.D. Talor, D. McGau et al. // Brit. J. Clin. Pract. – 1997. – Vol. 51, Suppl. 2. – P. 97-100.
17. Influenza vaccination in patients with asthma: effect on peak expiratory flow, asthma symptoms and use of medication / E.H. Ahmed, K.G. Nicholsson, V.S. Hammersley, J. Kent // Vaccine. – 1998. – Vol. 15. – P. 1008-1009.
18. Maletic-Neuzil K. Influenza immunization for children with sоmatic disorders // J. Pediatr. – 2000. – Vol. 137. – Р. 856-864.