Європейські рекомендації з атопічного дерматиту (EuroGuiDerm)

Обсяг і визначення мети керівництва

вгору

Метою цього керівництва є надання рекомендацій щодо ведення та лікування хворих на атопічний дерматит (АД) будь-якого ступеня тяжкості та всіх вікових груп. Відповідно до технічного документу, цілі керівництва такі:

• створити засновані на останніх доказах рекомендації та алгоритми місцевої терапії, фототерапії, а також як новітньої, так і вже впрова­дженої системної терапії АД;
• надати рекомендації щодо ведення пацієнтів з АД під час вагітності, а також хворих на АД з алергічними та іншими супутніми захворюваннями.

Цільова популяція та питання здоров’я, охоплені керівництвом

вгору

Цільовою популяцією керівництва є пацієнти з АД усіх вікових груп. Основні питання щодо здоров’я (незалежно від статі та етнічної приналежності) при AД:

• Яке лікування є оптимальним з урахуванням потреб пацієнтів, ефективності, безпеки, переносимості різних варіантів терапії та наявності супутніх захворювань?
• Як найкраще здійснювати моніторування та контроль обраного варіанту лікування?

Де це було можливим і здійсненним, рекомендації грунтуються на доказах, з урахуванням результатів систематичного узагальнення доказів на основі суворих методів і практичного досвіду, отриманого групою експертів.

Цільові користувачі керівництва

вгору

Це керівництво було підготовлено для лікарів, зокрема дерматологів, педіатрів, алергологів, лікарів загальної практики та інших спеціалістів, які надають медичну допомогу хворим на АД. Пацієнти і опікуни також можуть отримати достовірну інформацію та поради щодо заснованих на доказах варіантів терапії.

Призначення експертів, управління конфліктом інтересів

вгору

До групи розробників рекомендацій увійшли 26 експертів з 12 країн, номіновані національними товариствами-партнерами EuroGuiDerm або двома співкоординаторами керівництва (A. Wollenberg і C. Flohr). Рада директорів EuroGuiDerm була ознайомлена з усіма претендентами, всі претенденти були затвер­джені Радою. Крім того, в розробці рекомендацій брали участь три представники пацієнтів.

Розробка рекомендацій і процес досягнення консенсусу

вгору

Розділи керівництва та рекомендації були розроблені членами групи, які сформували декілька робочих підгруп. Кожна глава та всі рекомендації були переглянуті та обговорені зі внесенням доречних змін всією групою експертів. Усі тексти та рекомендації були затвер­джені голосуванням під час консенсусних конференцій із необхідним мінімальним пого­дженням >50%. Було проведено як внутрішнє, так і зовнішнє рецензування. Розроблено плани поширення та впрова­дження.

Формулювання рекомендацій було стандартизовано (як запропоновано робочою групою Group Reading Assessment and Diagnostic Evaluation, GRADE).

Формулювання рекомендацій

У цьому керівництві рекомендації подано таким чином: поряд із формулюванням (табл. 1, 2) стрілка(и) і кольори вказують напрямок і силу кожної з них (табл. 3). Рівень згоди (консенсусна сила) відображено як фактичний відсоток, а також у формі категорійної кругової діаграми. Для всіх системних препаратів ми додали дозування (згідно з даними Європейського агентства з лікарських засобів). Крім того, де це можливо, було додано достовірність доказів (див. таблицю 3; жирним шрифтом – значуща різниця; посилання подано відповідно до Drucker та співавт.).

Огляд рекомендацій

Покрокову терапію АД у дорослих (рис. 1) і дітей та підлітків (рис. 2) подано нижче. У таблиці 4 наведено загальні рекомендації щодо системних препаратів для дорослих пацієнтів з АД, які є кандидатами на системне лікування.

Вступ до системного лікування

вгору

Сфера системної терапії АД протягом останніх кількох років процвітає, оскільки багато нових речовин надходять на ринок, ліцензуються або перебувають на останньому етапі клінічної розробки. Програми ліцензування різноманітних нових біологічних препаратів і малих молекул забезпечують набагато кращий рівень доказів, ніж існує для ліків, які давно застосовують у практиці.

Традиційно системна терапія АД вважається необхідною, якщо ознаки та симптоми не можна належним чином контролювати за допомогою відповідних місцевих методів лікування та УФ-фототерапії. Системна терапія також може бути корисною для зменшення потреби в місцевих (топічних) кортико­стероїдах (ТКС) у пацієнтів, які для контролю AД потребують застосування великої кількості потужних ТКС на значних ділянках тіла протягом тривалого часу.

Перед початком системного лікування важливо виключити відповідні диференційні діагнози, такі як Т-клітинна лімфома шкіри та, в окремих випадках, первинні імунодефіцити. Слід переконатися, що з’ясовано потенційні тригерні фактори, а саме алергічний контакт­ний дерматит, поведінкові та освітні причини поганої відповіді на лікування.

Донедавна імунодепресанти досить широкого спектра дії, такі як системні кортикостероїди (СКС), циклоспорин, азатіоприн, мофетилу мікофенолат, мікофенолат натрію в кишковорозчинній оболонці і метотрексат, були єдиним доступним варіантом системної терапії AД, що важко лікується. Більшість із них не були ліцензовані для цього показання (див. таблицю 4).

Ці препарати можна умовно розділити на дві групи: СКС і циклоспорин мають швидкий початок дії та можуть використовуватися для лікування загострень АД або для покриття часу до початку дії системних імунодепресантів повільної дії, таких як метотрексат, азатіо­прин та мофетилу мікофенолат / мікофенолат натрію в кишковорозчинній оболонці. Кінетика нових інгібіторів янус-кінази барицитинібу, аброцитинібу і упадацитинібу відносить ці препарати до групи швидкодіючих, тоді як для досягнення ефекту Th2-блокаторів дупілумабу, тралокінумабу і лебрикізумабу, а також засобу, що блокує рецептори IL31 – немолізумабу, потрібно кілька тижнів.

Під час пандемії COVID-19 системній терапії слід приділяти особливу увагу, як зазначено в рекомендаціях Європейської робочої групи з атопічного дерматиту (European task force for atopic dermatitis). Особлива обережність потрібна, якщо пацієнти отримують комбіновану системну терапію.

Наведені рекомендації щодо системних препаратів базуються на висновках експертів, актуальному систематичному огляді Drucker та співавт., іншій опублікованій літературі та медичних міркуваннях і можуть відрізнятися від правового статусу ліцензування та шляхів доступу, які не є однаковими в європейських країнах.

Традиційні системні препарати

вгору

Азатіоприн

Механізм дії та ефективність

Азатіоприн належить до проліків, які in vivo швидко перетворюються на антиметаболіт 6-меркаптопурин (6-МП) після розщеплення бічного ланцюга імідазолу. Вважають, що він виявляє свій основний імуносупресивний ефект через метаболіти 6-МП, тіогуанінові нуклеотиди, які згодом вбудовуються в ДНК, пригнічуючи її синтез.

Ефективність азатіоприну порівнянна з такою мето­трексату, але нижча, ніж у дупілумабу і циклоспорину, щодо усунення клінічних ознак АД.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

• поза ліцензією;
• загальноприйняте дозування:
  • дорослі та діти: 1–3 мг/кг маси тіла на добу;
  • якщо протягом 3 міс не спостерігають покращення АД, слід розглянути питання про відміну азатіо­прину.

Ми рекомендуємо поєднувати азатіоприн, як і будь-яке системне лікування, з емолєнтами та, за необхідності, місцевою протизапальною терапією у пацієнтів з АД.

Якщо є змога провести завчасне визначення активності тіопурин-S-метилтрансферази (ТПМТ), запропоновано таке дозування азатіоприну:

• дуже низька активність (<2,5 нмоль/год/мл еритроцитів): лікування не слід розпочинати;
• проміжна активність (2,5–7,5 нмоль/год/мл еритроцитів): 0,5 мг/кг маси тіла на добу протягом перших 4 тиж, потім збільшити до 1,0 мг/кг маси тіла на добу;
• нормальна активність (>7,5 нмоль/год/мл еритроцитів): 2,0 мг/кг маси тіла на добу протягом перших 4 тиж, потім збільшити до 2,5–3,0 мг/кг маси тіла на добу.

Показано, що низькі дози азатіоприну (0,5–1,0 мг/кг маси тіла на добу) протягом перших 4 тиж зменшують побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.

Якщо визначення активності TПMT до початку терапії азатіоприном недоступне, слід призначати половину стандартної дози препарату протягом приблизно 4–6 тиж під ретельним контролем показників загального аналізу крові та печінкових проб, перш ніж підвищити дозу до повної.

Безпека

У короткостроковій і середньостроковій перспективі найпоширенішими повідомленнями про серйозні дозозалежні ефекти є гепатотоксичність і мієлотоксичність разом із шлунково-кишковими розладами. Крім того, можуть виникати ідіосинкратичні реакції гіперчутливості (наприклад, лихоманка, озноб, міалгія, артралгія та іноді панкреатит).

Висловлювали занепокоєння щодо потенційної канцерогенної дії азатіоприну в разі довготривалого лікування (переважно плоскоклітинний рак шкіри та нехо­джкінська лімфома), особливо якщо азатіоприн поєднують з іншими імуносупресивними схемами.

Комбінація з іншими методами лікування

Одночасно з азатіоприном можна застосовувати місцеву терапію КС та/або інгібіторами кальциневрину.

Через потенційно підвищений ризик розвитку раку шкіри азатіоприн не слід поєднувати з ультрафіолетовими променями (A, B та PUVA).

Циклоспорин

Механізм дії та ефективність

Циклоспорин пригнічує активацію та проліферацію Т-клітин шляхом блокування утворення цитокінів, залежного від ядерного фактора активованих Т-клітин (nuclear factor of activated T-cell, NFAT).

Циклоспорин був схвалений для лікування АД у дорослих у багатьох європейських країнах і вважається препаратом першої лінії для пацієнтів із тяжким захворюванням, якщо інші нові методи лікування недоступні або не показані. Циклоспорин дуже ефективний при АД як у дітей, так і в дорослих, із кращою переносимістю у дітей.

У метааналізі, що оцінює лікування терміном до 16 тиж, виявлено схожу ефективність циклоспорину й дупілумабу. Реальні дані демонструють, що після 16 міс лікування триваліше застосування без потреби у відміні препарату спостерігали щодо дупілумабу порівняно з циклоспорином. У прямих дослі­дженнях циклоспорин перевершував метотрексат, преднізолон, внутрішньовенний імуноглобулін, ультрафіолетові промені А та B і був схожим за ефективністю на мікофенолат натрію в кишковорозчинній оболонці.

При короткотривалому лікуванні АД вищі дози циклоспорину (5 мг/кг на добу) призводять до швидшої відповіді та є ефективнішими, ніж нижчі дози (2,5–3 мг/кг на добу). Довготривале застосування циклоспорину впродовж до 1 року може бути рекомендовано на основі кількох дослі­джень; однак їх докази обмежені через відкритий дизайн і високі показники вибуття.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

• Ліцензований з ≥16 років;
• стандартне дозування для дорослих: 2,5–5 мг/кг на добу розділені на 2 прийоми:
  • загострення, короткотривале застосування: 4–5 мг/кг маси тіла на добу;
  • довготривале: 2,5–3 мг/кг маси тіла на добу;
• загальноприйняте дозування для дітей: 2,5–5 мг/кг на добу розділені на 2 прийоми.

Ми рекомендуємо поєднувати циклоспорин, як і у випадку з будь-яким системним лікуванням, з емолєнтами та, за необхідності, місцевою протизапальною терапією у пацієнтів з АД.

Безпека

Циклоспорин має вузький терапевтичний індекс і потребує ретельного спостереження за артеріальним тиском і ознаками порушення функції нирок. Слід зазначити, що клінічно значуще підвищення рівня креатиніну зустрічається рідше, ніж очікувалося.

Комбінація з іншими методами лікування

Одночасно з циклоспорином можна застосовувати ТКС та/або ТІК.

Через потенційно підвищений ризик розвитку раку шкіри циклоспорин не слід поєднувати з ультрафіолетовими променями (A, B та PUVA).

СКС

вгору

Механізм дії та ефективність

КС – це клас стероїдних гормонів, які зв’язуються з глюкокортикоїдними рецепторами. Активований глюкокортикоїдний рецепторний комплекс посилює експресію протизапальних білків і пригнічує експресію прозапальних білків, що призводить до широких протизапальних ефектів.

Існує лише декілька дослі­джень у дорослих та дітей з АД, незважаючи на регулярне застосування СКС у клінічній практиці. У дослі­дженнях, проведених у дітей і дорослих, СКС не забезпечували досягення тривалої ремісії, і швидкі рецидиви були поширеним явищем. СКС значно менш ефективні, ніж циклоспорин.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

• Загострення: початкова доза зазвичай становить 0,5 мг/кг маси тіла на добу. Якомога швидше слід припинити лікування або зменшити дозу.
• Короткотривале та довготривале: не рекомендується.

Ми рекомендуємо поєднувати СКС, як і у випадку будь-якого системного лікування, з емолєнтами та, за необхідності, місцевою протизапальною терапією у пацієнтів з АД.

Безпека

СКС мають широкий терапевтичний індекс. Токсичність залежить від середньої дози, кумулятивної дози та тривалості використання. У високих дозах і за тривалого застосування (зазвичай >0,5 мг/кг/добу) важливими побічними ефектами є атрофія шкіри, збільшення маси тіла, розлади сну, зміни настрою, гіперглікемія або вперше виявлений цукровий діабет, пептична виразка/гастрит, остеопороз та підвищена сприйнятливість до інфекцій. Зокрема, у випадку довготривалого застосування в пацієнтів може відбуватися пригнічення функції надниркових залоз, і разом із високим ризиком розвитку повторних загострень у разі зниження дози відміна терапії може бути складною. Тому слід уникати довготривалого застосування СКС у дорослих і дітей. Навіть досить високу дозу можна просто відмінити, не зменшуючи її, якщо приймати препарат не більш ніж 3 тиж.

Комбінація з іншими методами лікування

Жоден з інших методів лікування АД при застосуванні СКС не протипоказаний.

Метотрексат

вгору

Механізм дії та ефективність

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який перешко­джає поділу клітин, синтезу та репарації ДНК/РНК і синтезу білка, повністю пригнічуючи активність імунної системи. Хоча його точна дія при АД повністю не вивчена, припускають можливість пригнічення шляху янус-кінази/переносників сигналів та активаторів транскрипції (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT).

Метотрексат використовували для лікування середньотяжкого й тяжкого АД протягом багатьох років, але його ефективність і схеми застосування вивчали лише в обмеженій кількості нерандомізованих контро­льованих дослі­джень. Отже, рекомендації здебільшого ґрунтувалися на серії випадків і консенсусі експертів, одному контрольованому дослі­дженні, у якому метотрексат порівнювали з азатіоприном у дорослих, і відкритому рандомізованому багатоцентровому дослі­дженні в дітей.

Загалом ці дослі­дження підтвер­джують, що метотрексат можна вважати помірно ефективним, відносно безпечним препаратом із хорошою переносимістю для лікування тяжкого АД як у дітей, так і в дорослих; ці результати також відповідають даним нещодавніх ретроспективних дослі­джень. Ефективність метотрексату щодо усунення клінічних ознак АД на 16-му тижні лікування порівнянна з такою азатіоприну і є нижчою, ніж у дупілумабу і циклоспорину. Однак немає довгострокових прямих дослі­джень для подальшого порівняння.

Початок дії розвивається впродовж кількох тижнів, а максимальна ефективність спостерігається через місяці, але швидкість настання терапевтичного ефекту залежить від режиму дозування. Одне дослі­дження у дорослих демонструє, що пацієнти, які не отримують користі від терапії середніми дозами метотрексату (10–15 мг/тиж) протягом 3 міс, ймовірно, не отримають користі від збільшення дози. Однак повільне поступове підвищення дози метотрексату може призвести до недооцінки терапевтичного потенціалу препарату при АД. Для дітей рекомендована доза становить 0,4 мг/кг/тиж, що значно вище, ніж дозування для дорослих. 25 мг/тиж є широко використовуваною максимальною дозою для лікування дорослих і дітей з АД.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

• Поза ліцензією;
• загальноприйняте дозування:
  • дорослі: початкова доза – 5–15 мг/тиж; максимальна доза – 25 мг/тиж;
  • діти: 0,3–0,4 мг/кг/тиж;
• загострення і короткотривале застосування: немає відповідного дозування.

Пероральне і підшкірне введення вважаються еквівалентними варіантами застосування. Для пацієнтів, у яких метотрексат у дозі 15–25 мг перорально один раз на тиждень є неефективним або погано переноситься, спроба підшкірного введення метотрексату є альтернативою.

Ми рекомендуємо поєднувати метотрексат, як і у випадку з будь-яким системним лікуванням, із пом’якшувальними засобами та, за необхідності, місцевою протизапальною терапією у пацієнтів з АД.

Слід розглянути можливість одночасного застосування фолієвої кислоти для зменшення шлунково-кишкових та інших побічних ефектів, пов’язаних з антагонізмом препарату до фолієвої кислоти.

Безпека

Оскільки метотрексат є широко використовуваним препаратом у дерматології, профіль його безпеки добре відомий. Основними побічними ефектами є нудота, втома та підвищення рівня печінкових ферментів, тоді як панцитопенію та ідіопатичний легеневий фіброз спостерігають дуже рідко, але вони є вкрай складними.

Метотрексат, як правило, добре переноситься і вважається безпечним для тривалого застосування, виходячи з досвіду та численних дослі­джень, у тому числі за участю дорослих і дітей, які страждають на псоріаз та ревматичні захворювання.

Комбінація з іншими методами лікування

Комбінація з ТКС, ТІК або вузькосмуговою УФ-фототерапією є загальноприйнятою комбінацією лікування і вважається безпечною. Одночасне застосування циклоспорину є відносним протипоказанням. Є досвід використання з інгібітором JAK барицитинібом при ревматоїдному артриті.

Мофетилу мікофенолат

вгору

Механізм дії та ефективність

Мофетилу мікофенолат є проліками мікофенолової кислоти (mycophenolic acid, МФК), інгібітора інозин-50-монофосфатдегідрогенази. МФК виснажує гуа­нозинові нуклеотиди переважно в Т- і В-лімфоцитах і пригнічує їхню проліферацію. МФК також пригнічує глікозилювання та експресію молекул адгезії і залучення лімфоцитів і моноцитів до місць запалення.

У недавньому систематичному огляді і метааналізі, що охопили 18 дослі­джень за участю 140 дорослих і дітей, оцінювали ефективність використання мофетилу мікофенолату не за призначенням у пацієнтів з АД із рефрактерністю до інших системних препаратів першого ряду або їх непереносимістю. Було встановлено значне, на 18 балів (р = 0,0002), зниження оцінки SCORAD внаслідок лікування, при цьому 77,6% пацієнтів повідомили про часткову або повну ремісію. Рецидиви розвивалися у 8,2% випадків. Середній час до розвитку ефекту становив 6,8±7 тиж.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

• Поза ліцензією;
• загальноприйняте дозування:
  • дорослі: 1–3 г на добу;
  • діти: 30–50 мг/кг маси тіла на добу;
• зазвичай розділяють на два прийоми.

Ми рекомендуємо поєднувати мофетилу мікофенолат, як і у випадку з будь-яким системним лікуванням, з емолєнтами та, за необхідності, місцевою протизапальною терапією у пацієнтів з АД.

Безпека

Найпоширенішими побічними ефектами є головний біль і шлунково-кишкові розлади, а також інфекції, особливо в разі довготривалої терапії. Гематологічні побічні ефекти, хоча і є рідкісними, полягають у розвитку анемії, лейкопенії, нейтропенії та тромбоцитопенії.

Комбінація з іншими методами лікування

Одночасно з мофетилу мікофенолатом можна застосовувати місцеву терапію КС та/або інгібіторами кальциневрину.

Біологічні препарати

вгору

Дупілумаб

Механізм дії та ефективність

Дупілумаб є першим повним людським моноклональним антитілом IgG4 (МАТ) для лікування АД. Він уже більш ніж 2 роки доступний для лікування дорослих у багатьох країнах. Нещодавно в деяких країнах препарат також був схвалений для підлітків і дітей старших 6 років. Дупілумаб зв’язується з α-субодиницею рецептора IL-4, який є частиною рецепторного комплексу як IL-4, так і IL-13. Безпека та ефективність дупілумабу переважно були встановлені в плацебо-контрольованих дослі­дженнях помірнотяжкого і тяжкого АД. Дупілумаб продемонстрував значні клінічні ефекти за трьома різними інструментами оцінки тяжкості: індекс площі та тяжкості екземи (Eczema Area and Severity Index, EASI), глобальна оцінка дослідника (Investigator’s Global Assessment, IGA) і SCORing АД (SCORAD). Крім того, лікування дупілумабом значно зменшує свербіж.

Препарат продемонстрував ефективність як за наявності, так і в разі відсутності підвищеного рівня IgE у пацієнтів з АД. Дупілумаб також зареєстрований для лікування астми середнього і тяжкого ступеня, еозинофільного езофагіту та хронічного риносинуситу з назальними поліпами, таким чином охоплюючи кілька захворювань з 2-м типом запалення.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

Затвер­джене дозування дупілумабу для дорослих полягає в підшкірному введенні навантажувальної дози 600 мг із наступним призначенням підтримувальних доз 300 мг кожні два тижні. Для дітей (дозволений з 6 років) використовують такі режими дозування: вік 6–11 років, за маси тіла від 15 кг до <60 кг – спочатку 300 мг підшкірно у 1-й і 15-й дні, потім по 300 мг кожні 4 тиж; за маси тіла ≥60 кг – спочатку 600 мг підшкірно у 1-й день, потім по 300 мг кожні 2 тиж. Для осіб віком 12–17 років, за маси тіла <60 кг – спочатку по 400 мг підшкірно у 1-й день, потім по 200 мг кожні 2 тиж, за маси тіла ≥60 кг – спочатку по 600 мг підшкірно у 1-й день, а потім по 300 мг кожні 2 тиж.

Дупілумаб використовували протягом 3 років у відкритому дослі­дженні в дорослих із помірнотяжким і тяжким АД, але деякі пацієнти, які раніше брали участь у дослі­дженні, продовжували відкритий прийом препарату набагато довше. Дані про безпеку відповідали результатам попередніх дослі­джень і відомому профілю безпеки дупілумабу.

Безпека

Лікування дупілумабом загалом добре переноситься, контроль аналізів крові не рекомендується. У значної кількості пацієнтів розвивається кон’юнктивіт (більш ніж у 30% в умовах «реального життя»), в більшості випадків – в легкій або помірній формі. При цьому часто достатньо використання місцевої терапії протизапальними очними краплями без необхідності припинення лікування.

Комбінація з іншими методами лікування

У додатковому дослі­дженні III фази вивчали лікування дупілумабом у комбінації з ТКС у порівнянні з плацебо плюс ТКС протягом 52 тиж. Первинними кінцевими точками серед інших були кількість пацієнтів, які досягли 0/1 балу загальної оцінки дослідника (IGA) і 75% поліпшення за шкалою EASI, що оцінювали на 16-й тиждень лікування: більшість пацієнтів, які отримували дупілумаб і ТКС, досягли комбінованих первинних кінцевих точок IGA-0/1 та EASI-75. Результати через 52 тиж були подібними. У цьому дослі­дженні приблизно на 15% більше осіб досягли 75% зниження показника EASI на 16-му тижні порівняно з попередніми дослі­дженнями III фази, де дупілумаб застосовували у вигляді монотерапії.

Добре зарекомендувала себе комбінована терапія дупілумабом з ТКС, ТІК та УФ-фототерапією.

Особливі зауваження

Пацієнти з АД і супутніми захворюваннями з 2-м типом запалення, такими як астма, алергічний ринокон’юнктивіт із назальними поліпами або еозинофільний езофагіт, також можуть мати користь від лікування дупілумабом.

Інші біологічні препарати: лебрикізумаб і немолізумаб

Зазначені препарати наразі не ліцензовані для будь-яких показань ні в Україні, ні у світі.

Омалізумаб

вгору

Механізм дії та ефективність

Більшість пацієнтів з АД мають підвищений рівень IgE в сироватці крові, але патогенетична роль IgE при АД залишається невідомою. Анти-IgE-антитіла – омалізумаб – з великим успіхом використовують для лікування хронічної спонтанної кропив’янки. Нещодавній систематичний огляд і метааналіз оцінили доклінічні і випробувальні дані щодо лікування АД омалізумабом, які є суперечливими.

Омалізумаб ліцензовано для лікування астми та хронічної спонтанної кропив’янки, але не для лікування АД.

Омалізумаб зв’язує вільний IgE, що призводить до утворення імунних комплексів IgE та омалізумабу. IgE, зв’язаний з омалізумабом, не може зв’язуватися з альфа-ланцюгом високоафінного рецептора IgE, тим самим пригнічуючи його зв’язування з опасистими клітинами, базофілами та епідермальними дендритними клітинами, і подальші імунологічні ефекти.

Є багато повідомлень про клінічні випадки та серії випадків, але лише кілька контрольованих дослі­джень вивчали застосування омалізумабу для лікування АД. Підсумкові дані демонструють помітну, але помірну ефективність омалізумабу щодо полегшення ознак і симптомів АД. Не визначено прогностичних маркерів, пов’язаних із кращою клінічною відповіддю, а більшість опублікованих доказів є низької якості. Безпека омалізумабу є дуже хорошою, але непередбачувана та статистично низька ефективність не дає змогу давати загальні рекомендації щодо омалізумабу для лікування АД.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

Дорослі. У пацієнтів з АД було протестовано різні дози від 150 до 450 мг кожні 2 або кожні 4 тиж. Недавній систематичний огляд і метааналіз Wollenberg та співавт. виявили, що в пацієнтів із нижчим вихідним рівнем IgE спостерігали позитивну відповідь на лікування омалізумабом порівняно з пацієнтами з дуже високим або надзвичайно високим рівнем IgE в сироватці.

Більш ранній систематичний огляд і метааналіз Wang та співавт. також виявили, що сироваткові концентрації IgE <700 МО/мл були пов’язані з кращою клінічною відповіддю порівняно з концентраціями IgE 700–5000 МО/мл. Вік, стать, початкова клінічна тяжкість захворювання, супутня астма в анамнезі та застосування омалізумабу в дозі ≥600 мг на місяць не виявили істотного зв’язку з клінічними результатами, пов’язаними із застосуванням омалізумабу.

Діти. У дослі­дженні ADAPT (Atopic Dermatitis Anti-IgE Pediatric Trial) оцінювали можливу роль омалізумабу в лікуванні тяжкого АД у дітей із супутніми алергічними захворюваннями (астма, алергічний ринокон’юнктивіт або харчова алергія) протягом 24 тиж. Дозу препарату визначали за початковим рівнем загального IgE (30–1500 МО/мл), визначеним перед початком лікування, та масою тіла (кг) і розраховували за формулою: 0,016 х вага (кг) х загальний рівень IgE (кОд/л) кожні 2–4 тиж.

Дослі­дження показало, що омалізумаб суттєво зменшував тяжкість захворювання і поліпшував якість життя у дітей із тяжким АД та значно підвищеним рівнем IgE (середній початковий рівень загального IgE – 8 373 МО/л) порівняно з плацебо. Однак це покращення було нижчим за мінімальну клінічно важливу різницю для основного результату (цільова оцінка SCORAD).

Безпека

Існує загальний консенсус щодо загалом хорошого профілю безпеки омалізумабу, деякі контрольовані дослі­дження повідомляють про відмінну переносимість препарату протягом 4 років. Перегляд даних контрольованих дослі­джень 2009 р. показав, що частота анафілаксії становила 0,14% у пацієнтів, які отримували омалізумаб, і 0,07% у контрольних суб’єктів. Слід зазначити, що на сьогодні немає повідомлень про сироваткову хворобу, пов’язану з препаратом, і про утворення антитіл до омалізумабу.

Повідомлень про взаємодію омалізумабу з іншими лікарськими засобами, що застосовують при АД або інших алергічних захворюваннях, немає. За клінічної необхідності омалізумаб можна застосувати під час вагітності.

Багато уваги приділяють ризику паразитарних кишкових інвазій у пацієнтів, які отримували омалізумаб, оскільки IgE є важливим чинником захисту організму від гельмінтів. Рандомізоване плацебо-контрольоване дослі­дження за участю 137 дорослих осіб із респіраторною алергією з високим ризиком зараження гельмінтами показало помірне збільшення частоти випадків паразитарних інвазій в основній групі.

Тралокінумаб

Препарати тралокінумабу в Україні не зареєстровані.

JAK-інгібітори

вгору

Родина янус-кіназ (JAK), що охоплює JAK1, JAK2, JAK3 і тирозинкіназу-2 (tyrosine kinase 2, TYK2), є класом цитоплазматичних тирозинкіназ. JAK приєднуються до внутрішньоклітинної частини ланцюгів рецепторів цитокінів для утворення функціональних сигнальних комплексів і регуляції запального процесу шляхом активації внутрішньоцитоплазматичних факторів транскрипції (STAT). У разі активації білки STAT виробляють димери, які транслокуються в ядро і активують або пригнічують експресію цільового гена медіаторів запалення, що свідчить про те, що інгібування активності JAK може бути ефективнішим, ніж прицільне блокування окремого цитокіну. Повідомляють, що окрім порушення передачі сигналів шкірних запальних цитокінів інгібування JAK послаблює хронічний свербіж і покращує функцію шкірного бар’єра шляхом регулювання експресії шкірного бар’єрного білка філагрину.

Аброцитиніб

Аброцитиніб наразі ліцензований для лікування АД в осіб віком від 12 років у Великій Британії. 14 жовтня 2021 р. Комітет з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) прийняв позитивний висновок лише для дорослих. Оскільки це схвалення було отримано після наших консенсусних конференцій, жодна консенсусна рекомендація не увійшла до цієї редакції керівництва.

Механізм дії та ефективність

Аброцитиніб – пероральний селективний інгібітор JAK1, що продемонстрував ефективність у пацієнтів із помірнотяжким і тяжким АД при застосуванні як у монотерапії (дослі­дження MONO-1 і -2), так і в комбінації з місцевою терапією для досягнення відповіді на лікування порівняно з плацебо (дослі­дження COMPARE). Ефективність визначали за допомогою інструментів IGA та EASI-75.

Наприклад, у дослі­дженнях MONO частка пацієнтів із відповіддю EASI-75 на 12-му тижні була значно вищою в разі прийому аброцитинібу в дозі 100 мг (~40–45%) і аброцитинібу в дозі 200 мг (~61–63%) порівняно з плацебо (~10–12%). У дослі­дженні COMPARE частка пацієнтів із відповіддю EASI-75 при прийомі аброцитинібу в дозі 100 мг (~59%) і аброцитинібу в дозі 200 мг (~70%) була значно більшою порівняно з плацебо (27%). Подібна ефективність була продемонстрована в дослі­дженні JADE TEEN серед підлітків у дозуванні 100 і 200 мг у поєднанні з місцевою терапією.

Важливо зазначити, що в дослі­дженні COMPARE (у якому проводили порівняння з дупілумабом) після 16 тиж лікування спостерігали вищі показники відповіді на терапію аброцитинібом у дозі 200 мг порівняно з дупілумабом (значення р не розраховували). Ефективність аброцитинібу в дозі 100 мг і дупілумабу була подібною. Результати показують, що аброцитиніб у дозі 200 мг може забезпечити вищу ймовірність відповіді на лікування порівняно з дупілумабом у пацієнтів із тяжким АД.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

Аброцитиніб дозволений у добових дозах 100 і 200 мг, причому нижча доза рекомендована для підлітків як початкова. В одному дослі­дженні оцінювали ризик і ймовірність загострень і відновлення реакції на лікування після загострення. З 1 233 пацієнтів 798 осіб, які відповіли на застосування аброцитинібу в дозі 200 мг (64,7%), були випадковим чином розподілені на групи підтримувальної дози, зниження дози або припинення лікування (плацебо). Імовірність загострення упродовж 52 тиж підтримувальної терапії становила 18,9%, 42,6% і 80,9% для аброцитинібу в дозі 200 мг, аброцитинібу в дозі 100 мг і плацебо відповідно. Серед пацієнтів із загостренням у групах аброцитинібу 200 мг, аброцитинібу 100 мг і плацебо у 36,6%, 58,8% і 81,6% відповідно відновилась відповідь за IGA 0/1 і в 55,0%, 74,5% і 91,8% – за індексом EASI відповідно, при невідкладній терапії аброцитинібом у дозі 200 мг та місцевою медикаментозною терапією.

Безпека

На основі тривалого спостереження за пацієнтами у дослі­дженнях II і III фази, а також одного довгострокового розширеного дослі­дження із загальною кількістю 2 856 учасників (1 614 пацієнто-років, ПР) загальна експозиція в усій когорті до аброцитинібу становила ≥24 тиж у 1 248 пацієнтів і ≥48 тиж у 606 пацієнтів (максимум 108 тиж). У плацебо-контрольованій когорті (n = 1 540) дозозалежними побічними явищами (200 мг, 100 мг, плацебо) були нудота (14,6%, 6,1%, 2,0% відповідно), головний біль (7,8%, 5,9%, 3,5% відповідно) та акне (4,7%, 1,6%, 0% відповідно). Кількість тромбоцитів тимчасово знижувалася залежно від дози; у 2 із 2 718 пацієнтів (група, що застосовувала дозу 200 мг) було підтвер­джено кількість тромбоцитів <50х103/мм3 на 4-му тижні лікування. Частота випадків становила 2,33/100 ПР і 2,65/100 ПР для серйозних інфекцій, 4,34/100 ПР і 2,04/100 ПР для оперізувального герпесу та 11,83/100 ПР і 8,73/100 ПР для простого герпесу в групах 200 мг і 100 мг відповідно.

Комбінація з іншими методами лікування

На сьогодні не було опубліковано жодних дослі­джень, які б оцінювали використання аброцитинібу з іншими системними методами лікування.

Інші JAK інгібітори – барицитиніб та упадацитиніб

Зазначені представники JAK-інгібіторів, що не зареєстровані в Україні.

Інше системне лікування. Алітретиноїн

вгору

Механізм дії та ефективність

Алітретиноїн – це ретиноїд, який зв’язує 2 типи рецепторів – ретиноєвої кислоти (retinoid acid receptor, RAR) і ретиноїду X (retinoid X receptor, RXR), таким чином забезпечуючи протизапальну й антипроліферативну дію. Він ліцензований у деяких європейських країнах для лікування хронічної екземи рук незалежно від її патогенезу.

Існує одне велике багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне випробування за участю 1 032 пацієнтів із хронічною екземою рук, приблизно одна третина з яких, ймовірно, були пацієнтами з атопічною екземою рук. Покращення перебігу екземи спостерігали в 75% пацієнтів. Групу пацієнтів, які страждають на атопічну екзему рук, окремо не аналізували, а позадолонні симптоми в цьому дослі­дженні не оцінювали.

У неконтрольованому відкритому дослі­дженні 6 пацієнтів з АД і вираженим ураженням рук отримували алітретиноїн протягом 12 тиж. За даними модифікованої загальної оцінки симптомів ураження рук (modified Total Lesion Symptom Score, mTLSS) і балів SCORAD, як долонне, так і позадолонне ураження в ході дослі­дження покращилися.

Дозування: загострення, короткотривале, довготривале

За механізмом дії алітретиноїн придатний для тривалого застосування. Тривалість лікування алітретиноїном слід розглядати на термін від 3 до 6 міс.

Дозування алітретиноїну становить 10–30 мг на добу.

Безпека

Оскільки алітретиноїн є високотератогенним, усі жінки репродуктивного віку повинні дотримуватися суворої програми контролю за наро­джуваністю.

Комбінація з іншими методами лікування

Одночасно з алітретиноїном можна застосовувати ТКС, ТІК та емолєнти.

Wollenberg A, Kinberger M, Arents B, etal. European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema: part I – systemic therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Sep; 36(9):1409–1431. doi: 10.1111/jdv.18345.

Переклад з англ. – наукова співробітниця ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» (м. Київ), канд. мед. наук Світлана Опімах