Довгострокова терапія спадкового ангіоневротичного набряку:
еволюція, сучасні можливості, доведена ефективність

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН; hereditary angioedema) – рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується рецидивними епізодами ангіоневротичного набряку (АН), що зазвичай виникає у шкірі і підшкірній клітковині або слизових оболонках верхніх дихальних шляхів (ВДШ) та шлунково-кишкового тракту (ШКТ). САН є серйозною глобальною проблемою, оскільки значно впливає на якість життя не лише самих пацієнтів, а й членів їхніх сімей.

На сьогодні відомо два типи САН, спричинених дефіцитом функціонального білка-інгібітора С1-естерази (С1-INH; САН-C1-INH), за яких патофізіологічним підґрунтям є абсолютний (САН-1) або відносний (САН-2) дефіцит С1-INH, що призводить до надлишкової продукції брадикініну й активації рецептора брадикініну В2. Підвищена продукція брадикініну та інших медіаторів призводить до збільшення проникності судин і, відповідно, просочування рідини в навколишні тканини, що і спричиняє АН.

Клінічна настанова «Спадковий ангіоневротичний набряк»: мета та підходи до створення

У грудні 2022 р. було опубліковано клінічну настанову (КН) «Спадковий ангіоневротичний набряк» [1], розроблену відповідно до «Методики розробки та впрова­дження медичних стандартів медичної допомоги на засадах доказової медицини», затвер­дженої наказом МОЗ України від 28.09.2012 № 751, та адаптовану для системи охорони здоров’я України на основі оновлених міжнародних рекомендацій з діагностики та лікування САН другого перегляду, розроблених Всесвітньою організацією з алергії (World Allergy Organization – WAO) у співпраці з Європейською академією алергії та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI) «The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update».

Адаптація клінічної настанови передбачала внесення в текст оригінальної настанови коментарів робочої групи, у яких відображено можливість виконання тих чи інших положень клінічної настанови за реальних умов вітчизняної системи охорони здоров’я, доступність медичних втручань, наявність реєстрації в Україні лікарських засобів (ЛЗ), зазначених у клінічній настанові, відповідність нормативній базі щодо організації надання медичної допомоги.

Метою оновленого Керівництва є надання клініцистам та їхнім пацієнтам рекомендацій, які допоможуть їм у прийнятті раціональних рішень щодо мене­джменту САН, насамперед САН-1 і САН-2. Ключовою причиною не зосере­джуватися на САН із нормальним рівнем С1-INH полягає в тому, що у більшості пацієнтів із таким типом САН діагностика неможлива. Генетичний аналіз може виявити лише незначну підгрупу пацієнтів із підозрою на це захворювання. Окрім того, деякі дані свідчать, що роль брадикініну як основного медіатора набряку в разі САН є сумнівною. Це наводить на думку про необхідність повторної оцінки САН із нормальним рівнем С1-INH.

Довгострокова терапія САН: історія та еволюція підходів до лікування

Значну увагу в оновленій КН приділено довгостроковій профілактиці (long term prophylaxis – LTP) САН. Ключова мета LTP полягає в досягненні повного конт­ролю захворювання і нормалізації якості життя пацієнтів [1]. LTP передбачає регулярне застосування ЛЗ, що зменшують тягар захворювання, запобігаючи розвитку епізодів АН.

Вперше критерії необхідності впрово­дження LTP були описані в Канадській консенсусній заяві 2003 р., Огляді міжнародної робочої наради, присвяченої дефіциту C1-INH, 2004 р. (зустріч експертів у Будапешті, Угорщина, яку проводять раз на 2 роки), та Міжнародній консенсусній настанові, розробленій експертами з Канади й Угорщини у 2004 р. Відтоді не лише з’явилися нові методи LTP САН, але й, власне, змінилися підходи до профілактики САН [2]. Рекомендації щодо лікування, консенсусні заяви та огляди експертів, що описують критерії для визначення пацієнтів, які можуть бути кандидатами на LTP, підсумовано в таблиці.

Таблиця. Короткий виклад критеріїв консенсусних заяв та оглядів експертів щодо використання LTP у дорослих із САН-C1-INH [2]

Наведений історичний огляд показує, що клінічні міркування щодо LTP за останні роки змінилися від жорстких критеріїв за кількістю нападів або днів втрати працездатності до індивідуального підходу з урахуванням багатьох чинників [2].

До схвалення регулюючих органів у 2008 р. препарату C1-INH, отриманого з плазми крові, він не був доступний для LTP, а дієвість і безпека такого лікування не були ретельно вивчені. Відтоді минуло 15 років, протягом яких ефективність, безпека та позитивний вплив на якість життя пацієнтів C1-INH для внутрішньовенного введення було підтвер­джено низкою дослі­джень, і багато пацієнтів отримали користь від такої терапії в умовах реальної клінічної практики.

Таким чином, сьогодні підходи до лікування САН кардинально змінилися. Окрім досягнення повного конт­ролю захворювання, LTP має бути спрямована на нормалізацію якості життя пацієнта. Вплив САН на якість життя, пов’язану зі здоров’ям, чітко задокументовано, як і зменшення погіршення якості життя за допомогою сучасних засобів лікування [1].

Наявність сучасних профілактичних терапевтичних методів, персоналізованого лікування та інструментів для оцінки його результату свідчить, що повний контроль САН, який означає відсутність нападів, зараз є реальною можливістю для багатьох пацієнтів.

Слід зауважити, що LTP має підбиратися індивідуально і розглядатися в усіх пацієнтів із САН-1/2 з ураху­ванням активності захворювання, якості життя пацієнта, доступності медичної допомоги, а також неможливості досягти адекватного контролю захворювання за належної терапії на вимогу. Саме тому пацієнтів із САН рекомендовано оцінювати на предмет необхідності проведення LTP під час кожного огляду, визначаючи активність захворювання, його тягар, рівень контролю, а також переваги для пацієнта [1]. Чинники, які слід враховувати під час розробки плану лікування САН, відображені на Панелі.

Оскільки всі ці чинники можуть із часом змінюватися, у всіх пацієнтів слід проводити оцінку на предмет доречності призначення LTP під час кожного огляду, мінімум раз на рік. Метою LTP є досягнення повного контролю захворювання зі спробою мінімізувати навантаження і побічні ефекти. Успішна LTP потребує високої прихильності, тому слід брати до уваги побажання пацієнта. Це потребує відповідного всебічного спілкування лікаря з пацієнтом та виділення на це часу.

У пацієнтів, що отримують LTP, потрібно регулярно проводити оцінку на предмет ефективності й безпеки лікування, а дозування і/або інтервал терапії повинен коригуватися відповідно до клінічної реакції. Набряк ВДШ та інші епізоди можуть наставати, незважаючи на проведення LTP. Тому всі пацієнти, які отримують LTP, повинні мати також препарати для лікування на вимогу (концентрат C1-INH, екалантид або ікати­бант) [1].

Препарати для LTP у разі САН

Останніми роками з’явилося кілька нових ЛЗ для LTP. Їх застосування значно зменшує частоту нападів, і в багатьох пацієнтів спостерігають повну відповідь. На сьогодні для LTP у разі САН FDA було схвалено такі препарати [3]:

• плазмовий нанофільтрований C1-INH для внутрішньовенного введення;
• плазмовий нанофільтрований C1-INH для підшкірного введення;
• моноклональний інгібітор калікреїну плазми для підшкірного введення ланаделумаб;
• інгібітор калікреїну – беротралстат, який є пероральним препаратом;
• анаболічні андрогени, які є другою лінією терапії (даназол і станозолол);
• антифібролітики (транексамова кислота) – застосування цієї групи можливе у разі відсутності доступу до препаратів першої лінії та протипоказаннях до застосування андрогенів.

На сьогодні плазмовий нанофільтрований C1-INH Сінрайз (біофармацевтична компанія «Такеда») – єдиний доступний в Україні препарат першої лінії для LTP САН. Оскільки його застосування потребує медичного супроводу та контролю внутрішньовенного введення, у Стандартах медичної допомоги «Спадковий ангіоневротичний набряк» 2023 р. [4] наведено чіткі критерії використання.

Показаннями для LTP загострень САН є наявність в анамнезі набряку гортані і/або госпіталізація у відділення інтенсивної терапії та частота набряків щонайменше 1 раз на місяць.

Препаратом першої лінії для LTP є отриманий із плазми C1-INH, що його вводять внутрішньо­венно двічі на тиждень.

Плазмовий внутрішньовенний С1-інгібітор: доказове підґрунтя для LTP САН

Позитивний профіль «користь–ризик» препарату Сінрайз підтвер­джено низкою контрольованих клінічних дослі­джень. Так, у 2010 р. Zuraw зі співавт. опублікували результати двох рандомізованих клінічних дослі­джень з оцінки ефективності нанофільтрованого C1-INH у лікуванні САН [5].

У першому дослі­дженні порівнювали ефективність і безпеку C1-INH із плацебо в лікуванні гострого нападу АН. Загалом 68 учасників дослі­дження (35 у групі C1-INH і 33 у групі плацебо) отримали одну або дві внутрішньовенні ін’єкції дослі­джуваного препарату (по 1000 одиниць кожна). Первинною кінцевою точкою був час до настання очевидного полегшення.

Друге дослі­дження підтвердило ефективність і безпеку препарату плазмового внутрішньовенного С1-інгібітора для профілактики нападів САН. У випробуванні взяли участь 22 пацієнти, рандомізовані в дві групи: перша отримувала ін’єкції C1-INH у дозі 1000 МО, друга – плацебо кожні 3-4 дні впродовж двох послідовних 12-тижневих періодів. Розраховували стандартизований середній показник виникнення нападів, який використовували як орієнтир для визначення відносних показників зменшення частоти загострень.

Частота нападів у 22 суб’єктів із групи концентрату C1-INH і групи плацебо протягом двох 12-тижневих періодів становила 6,26 і 12,73 відповідно. Середня різниця між показниками в групах – 6,47. Терапії на вимогу потребували 11 учасників групи C1-INH і 22 учасники групи плацебо. Профілактика за допомогою концентрату C1-INH асоціювалася зі статистично значущим скороченням застосування препарату в подальшому і зменшенням загальної кількості днів набряку.

У ще одному відкритому дослі­дженні 146 пацієнтів отримували плазмовий внутрішньовенний С1-інгібітор з метою профілактики САН протягом періоду від 8 днів до приблизно 32 міс (медіана 8 міс) у центрах по всій території США [6]. Основною змінною ефективності була кількість нападів АН.

У результаті під час профілактичного застосування даного плазмового С1-інгібітора спостерігали зниження частоти нападів на 93,7% (0,19 нападу на місяць; інтерквартильний діапазон 0,00-0,64) порівняно з попередньою частотою їх виникнення. Приблизно 87,7% повідомили про частоту нападів один або менше разів на місяць, а в 34,9% дослі­джуваних взагалі не розвивалися напади під час дослі­дження. Близько 7,5% суб’єктів відчували відносно часті напади, незважаючи на прийом C1-INH двічі на тиждень. Хоча прийом препарату двічі на тиждень був високоефективним у більшості суб’єктів, у частини учасників дослі­дження адекватний контроль забезпечував прийом препарату один раз на тиждень. Жодні клінічні характеристики не дали змогу передбачити відповідь на профілактичне застосування плазмового внутрішньовенного С1-інгібітора, у тому числі частота нападів за минулий період.

Для оцінки безпеки використання вищих доз C1-INH у пацієнтів, у яких не було досягнуто адекватного конт­ролю САН за використання стандартних доз (1000 МО раз на 3-4 дні), було проведено ще одне дослі­дження [7]. Пацієнтам, які відповідали критеріям включення (більш ніж 1 напад на місяць протягом 3 міс до дослі­дження), дози підвищували до 1500 МО раз на 3-4 дні протягом 12 тиж, після чого проводили оцінку. Якщо лікування було успішним (≤1 напад/міс), або на розсуд дослідника, пацієнти переходили на наступний етап, який полягав у 3-місячному спостереженні. Пацієнти із середньою частотою >1 нападу/міс мали право на подальше збільшення дози до 2000 МО, а потім до 2500 МО.

Двадцять пацієнтів почали лікування з 1500 МО; 13 – дозу було збільшено до 2000 МО, а 12 – до 2500 МО. Вісімнадцять пацієнтів повідомили про побічні ефекти. Два пацієнти повідомили про 4 серйозні побічні явища (церебрально-кістозна гігрома, напад АН гортані, анемія та камінь у жовчних протоках), які, на думку дослідників, не були пов’язані з лікуванням. Слід зазначити, що системних тромботичних подій або припинення лікування через побічні ефекти не було. У 14 пацієнтів лікування виявилось успішним (70%), вони, за рішенням дослідника, були переведені на спостережувальний етап або ж у них спостерігали зменшення нападів на >1,0/міс.

У ще одному перехресному сліпому дослі­дженні фази III (SHP616-301), проведеному Aygören-Pürsün та співавт., 12 пацієнтів віком 6-11 років були рандомізовані для отримання ін’єкцій концентрату C1-INH двічі на тиждень протягом 12 тиж (500/1000 або 1000/500 МО). Результати, отримані в 6 із 12 пацієнтів, показали, що обидві дози забезпечують аналогічне зниження частоти нападів і підтвердили клінічну користь щодо тяжкості, тривалості загострень і потреби в полегшувальній терапії [8].

Проміжні дані також продемонстрували зменшення кількості нападів на 84% відносно вихідного рівня. Крім того, описані напади зазвичай були менш вираженими і рідше потребували застосування полегшувальної терапії. Хоча розмір вибірки в цьому дослі­дженні був невеликим, його результати узго­джуються з результатами, отриманими в попередніх клінічних дослі­дженнях, і підтвер­джують високу ефективність, безпеку та переносимість плазмового внутрішньовенного С1-інгібітора.

Висновки

Таким чином, усі пацієнти з САН повинні мати комплексний план лікування, який слід періодично переглядати на предмет ефективності, безпеки та прихильності до лікування. У значної частки пацієнтів повного контролю захворювання і нормалізації якості життя можна досягти лише за допомогою LTP, яка полягає в регулярному застосуванні ЛЗ, що зменшують тягар захворювання, запобігаючи розвитку епізодів АН.

LTP слід розглядати як потенційний варіант лікування для кожного пацієнта. Рішення про використання профілактичних ЛЗ залежатиме від індивідуальних потреб пацієнта та його симптомів.

Сінрайз – єдиний препарат першої лінії для LTP САН, схвалений FDA, зареєстрований в Україні, має вагому доказову базу ефективності, позитивний профіль безпеки та може застосовуватися у пацієнтів віком ≥6 років.

Список літератури

1. Спадковий ангіоневротичний набряк: клінічна настанова, заснована на доказах, 2023.

2. Craig T, Busse P, Gower RG, et al. Long-term prophylaxis therapy in patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(6):673-679. doi:10.1016/j.anai.2018.07.025

3. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(1):132-150.e3. doi:10.1016/j.jaip.2020.08.046

4. Стандарти медичної допомоги «Спадковий ангіоневротичний набряк» 2023.

5. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010;363(6):513-522. doi:10.1056/NEJMoa0805538

6. Zuraw BL, Kalfus I. Safety and efficacy of prophylactic nanofiltered C1-inhibitor in hereditary angioedema. Am J Med. 2012;125(9):938.e1-938.e9387. doi:10.1016/j.amjmed.2012.02.020

7. Bernstein JA, Manning ME, Li H, et al. Escalating doses of C1 esterase inhibitor (CINRYZE) for prophylaxis in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(1):77-84. doi:10.1016/j.jaip.2013.09.008

8. Aygören-Pürsün E, Soteres D, Moldovan D, et al. Preventing Hereditary Angioedema Attacks in Children Using Cinryze®: Interim Efficacy and Safety Phase 3 Findings. Int Arch Allergy Immunol. 2017;173(2):114-119. doi:10.1159/000477541

Підготувала Ганна Кирпач