Оновлення EPOS/EUFOREA 2023 р. щодо показань для призначення та оцінки ефективності імунобіологічних препаратів при хронічному риносинуситі з назальними поліпами

Хронічний риносинусит із назальними поліпами (ХРСНП) наявний приблизно у 1–2% європейського населення [1]. Він часто характеризується тривалим тягарем та низькою якістю життя (ЯЖ). Терапія цього захворювання передбачає довгостроковий прийом місцевих і короткодіючих системних глюкокортикостероїдів (ГКС), а у важких пацієнтів – проведення повторної сино-назальної хірургії [1, 2]. Використання імунобіологічних препаратів (ІБП) для ефекторів імунітету 2-го типу, таких як інтерлейкін-4 (IL-4), IL-13, IL-5 та IgE, відкриває нові можливості для лікування пацієнтів, котрі страждають на цю складну хворобу [3–9].

Документ Європейської позиції щодо риносинуситу та назальних поліпів, EPOS, є давньою ініціативою Європейського ринологічного товариства щодо створення рекомендацій стосовно лікування пацієнтів із ХРС. Остання версія, EPOS-2020, рекомендувала використання ІБП у лікуванні ХРСНП [1]. Це оновлення щодо показань для призначення та оцінки ефективності ІБП при ХРСНП створено у співпраці з Європейським форумом дослі­джень та освіти в галузі алергії та захворювань дихальних шляхів (EUFOREA). EUFOREA є міжнародною некомерційною організацією, створеною з метою запобігання та зменшення тягаря хронічних респіраторних захворювань [10]. Оториноларингологи, алергологи та пульмонологи, які працюють у провідних дослідницьких інститутах ЄС, є частиною EUFOREA, водночас як і пацієнти Консультативної ради пацієнтів EUFOREA [10, 11].

Представників фармацевтичної промисловості, які виробляють ІБП, попросили поділитися своїми знаннями, але вони не брали участі в жодних стратегічних обговореннях або рішеннях щодо будь-якого шляху лікування, пов’язаного з вищезазначеними критеріями.

Рекомендації в цьому спеціальному звіті ґрунтуються на досвіді експертів і сучасних знаннях про ефективність ІБП і методи лікування неконтрольованого важкого ХРСНП 2-го типу з або без коморбідних захворювань [1, 12, 13]. Присутність всесвітньо відомих фахівців з отоларингології, пульмонології, алергології та імунології значно сприяла обговоренню та прийняттю рішень. На зустрічі в Брюсселі в квітні 2022 р., у перший Глобальний день інформування щодо ХРСНП, обговорювали різні теми пункт за пунктом, проте одностайності поки що досягнуто не було. Згодом було створено проект документу та подано на 3 раунди перевірки всіма авторами. У кожному раунді перевірки зміни, внесені до запропонованих алгоритмів, обговорювали та вдосконалювали, проте поки вони не були схвалені одностайно.

Дискусії зосере­джувалися на таких ключових темах:

1) уточнення критеріїв щодо показань для призначення ІБП;

2) очікувані переваги ІБП;

3) тривалість імунобіологічної допомоги;

4) критерії припинення лікування або переходу на інший ІБП;

5) обговорення прогалин в поточних знаннях та незадоволених потреб.

1. Хто є кандидатом для призначення ІБП?

Група експертів обговорила критерії EPOS-2020 для призначення ІБП [1]. EPOS-2020 рекомендує розглянути можливість застосування ІБП у пацієнтів, у яких не вдалося досягти контролю попри належне медичне лікування та відповідне оперативне втручання на синусах і в яких наявні 3 із 5 критеріїв (запалення 2-го типу, регулярна потреба у використанні системних ГКС, значний вплив на ЯЖ, втрата нюху та коморбідна астма (рис. 1).

Рис. 1. Коригування критеріїв EPOS/EUFOREA. Єдина зміна – зниження рівня еозинофілів у крові до 150 кл./мкл

Першим обговорюваним критерієм була рекомендація, розроблена в EPOS-2020, щодо резервування ІБП для пацієнтів, котрі перенесли операцію на носових пазухах. Три аргументи підтвердили цю рекомендацію: по-перше, позитивний вплив відповідного медикаментозного лікування та хірургічного втручання на носових пазухах у більшості пацієнтів із ХРСНП; по-друге, висока вартість ІБП; і, нарешті, наразі ми не обізнані щодо тривалості прийому ІБП і потенційних ризиків їх довготривалого застосування. Тому цей критерій залишився в оновлених критеріях.

Була проведена дискусія щодо необхідності оцінки обсягу хірургічного втручання перед розглядом доцільності призначення ІБП [14–18]. Проте, оскільки ми не оперуємо достатньою кількістю даних, які б підтвер­джували, що більший обсяг хірургічного втручання забезпечує кращі результати в пацієнтів із ХРСНП, цей критерій не було додано [19, 20].

Наступна пропозиція полягала у винесенні запалення 2-го типу як необхідної умови замість одного з 5 критеріїв. З нашого клінічного досвіду, є припущення, що наявність запалення 2-го типу є важливим чинником, що визначає успіх імунобіологічного лікування. Однак ми також визнаємо, що точно не відомо, як визначити запалення 2-го типу при ХРСНП і якою мірою ІБП можуть бути корисними в разі «змішаного» запалення [21, 22]. Тому було вирішено не висувати запалення 2-го типу як обов’язковий критерій.

Згідно з даними літератури з пульмонології, граничний рівень еозинофілів у крові був знижений із ≥250 до ≥150 кл./мл. Підлягав обговоренню зв’язок інших запальних захворювань 2-го типу, окрім астми, як критерій показання до застосування імунобіологічного лікування. Хоча ІБП показали ефективність при багатьох захворюваннях 2-го типу, відсутність зв’язку між ХРСНП і алергічним ринітом, а також непереконливі дані щодо взаємозв’язку між ХРСНП і атопічним дерматитом або еозинофільним езофагітом стали причиною прийняття рішення не вносити інші запальні захворювання 2-го типу до критеріїв [1, 9, 23–28].

Після визначення відповідності критеріям EPOS/EUFOREA-2023 варто розглянути питання, якому методу лікування – хірургічному чи нехірургічному – пацієнти віддають перевагу, якщо це дозволяє фінансування в межах системи охорони здоров’я. Коригування наведено на рисунку 1.

Які ІБП дозволені до прийому вагітним?

На сьогодні омалізумаб є єдиним ІБП, який не показав почастішання випадків вро­джених аномалій або несприятливих наслідків у реєстрі вагітних-астматиків, котрі отримували цей лікарський засіб [29]. Незважаючи на те, що немає жодних ознак тератогенності з боку інших ІБП, незначний розмір вибірки та обмежена кількість проведених дослі­джень не дають змогу зробити висновки, які б не підлягали сумнівам [30–32]. Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) ствер­джує, що жінки мають бути поінформовані про потенційну користь, пов’язану зі впливом ІБП під час вагітності, яка має бути збалансована з ризиками для плода [31, 32].

Згідно з рекомендаціями EMA, група EUFOREA радить консультувати пацієнта й бути дуже обережним (тобто припинити терапію, якщо немає омалізумабу або відсутні вагомі причини для продовження лікування).

2. Як можна визначити модифікацію захворювання або ремісію?

Модифікацію або ремісію захворювання можна розглядати у випадку, коли лікування призводить до зникнення симптомів і запобігає прогресуванню хвороби шляхом усунення основної патофізіології захворювання. Прямого визначення модифікації захворювання при ХРС не існує.

З одного боку, ми можемо підійти до цього з гістологічного аспекту та дослі­джувати ремоделювання бар’єра, а з іншого – використовувати більш функціо­нальну або клінічну точку зору [33, 34]. Наприклад, при астмі функціональний шлях полягав би у вивченні функціональних легеневих проб; клінічний спосіб мав би на меті перегляд Анкети контролю астми (ACQ) і Анкети якості життя з астмою (AQLQ) [35, 36]. Однак при ХРСНП дані функціональних і клінічних параметрів ще не визначені, хоча потенційними параметрами є SNOT-22 і тести на здатність розрізняти запахи, а також видалення назальних поліпів (NPS) [37].

Є докази, які підтвер­джують, що дупілумаб може знижувати (за власними даними) частоту інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів у пацієнтів із ХРС [38]. Однак існує потреба в більшій кількості довгострокових даних для визначення параметрів, які можна пов’язати з модифікацією захворювання.

Чи можуть ІБП діяти профілактично?

Наразі немає даних щодо того, чи можуть ІБП запобігти розвитку ХРС. Були проведені дослі­дження, щоб з’ясувати, чи можуть ІБП запобігати додатковій сенсибілізації або розвитку астми. До дослі­дження були залучені діти з превізингом/неастматичним свистячим диханням, котрі отримували омалізумаб. При проведенні дослі­дження було виявлено, що ІБП можуть запобігти додатковій сенсибілізації, проте не можуть запобігти розвитку астми [39].

Доказів, які б підтвер­джували користь використання ІБП для запобігання розвитку ХРСНП, немає, і наразі ми не можемо точно ідентифікувати пацієнтів до того, як у них з’являться поліпи. Лише незначна кількість пацієнтів скаржиться на аносмію до появи назальних поліпів [40, 41]. Крім того, у меншої кількості пацієнтів діагностують еозинофільний ХРСНП [42, 43]. Достеменно невідомо, чи розвиваються у цієї групи пацієнтів носові поліпи і чи можна цьому запобігти.

Профілактична стратегія, яка могла бути певною мірою здійсненна, полягала б у ранньому застосуванні ІБП як засобів третинної профілактики, так само, як і раннє хірургічне втручання, яке може бути корисним для пацієнтів із ХРСНП [44]. Однак висока вартість ІБП не дає змоги лікарям призначати їх на ранніх стадіях захворювання.

3. Параметри для оцінки успіху терапії ІБП

Щоб оцінити успіх застосування ІБП, ми повинні мати на увазі, що досвід пацієнтів не завжди добре відображається за допомогою клінічних показників. Таким чином, члени групи експертів EUFOREA погодилися враховувати результати, про які повідомляють як пацієнти, так і лікарі, для встановлення задовільного відчуття загального контролю захворювання. Тому комісія пого­джується щодо визначення таких параметрів:

1. Значне покращення результатів, про які повідомляють пацієнти:

• SNOT-22;
• втрата нюху;
• ступінь закладеності носа;
• позитивний вплив на супутні захворювання (астма, алергія, проблеми із середнім вухом).

2. Значне покращення результатів, про які повідомляє лікар:

• оцінка назальних поліпів;
• результати КТ;
• тести на розрізнення запахів.

Експерти визнають, що результати, про які повідомляють лікарі, і враження щодо контролю захворювання не завжди точно корелюють із результатами, про які повідомляють пацієнти, і мають певні недоліки, пов’язані з логістичними та інтерпретаційними проблемами [45, 46]. Однак консенсусу щодо найефективнішого способу класифікації назальних поліпів досягнуто не було [46].

Крім того, ще не визначено найбільш доречний тест на розрізнення запахів, але, скоріше за все, він має складатися з порогових тестів, а також тестів на ідентифікацію [45, 47]. До того ж лікарі мають пам’ятати, що, незважаючи на те, що втрата нюху та закладеність носа є найбільш неприємними симптомами для пацієнтів, для кожної людини їх значимість є індивідуальною.

Визначення відповіді на імунобіологічне лікування при ХРСНП

Експерти обговорили критерії EPOS-2020 для визначення відповіді на імунобіологічне лікування при ХРСНП (рис. 2) [1]. EPOS-2020 визначає відповідь на імунобіологічне лікування за зменшенням розміру носового поліпа, потреби у використанні системних ГКС, покращенням ЯЖ і/або нюху та впливом на коморбідні захворювання.

Рис. 2. Кориговані критерії відповіді за EPOS/EUFOREA

Експертна комісія визнала, що застосування критеріїв EPOS-2020 для визначення відповіді на імунобіологічне лікування мало небажаний ефект: у значної частки пацієнтів не вдалося досягти відмінної відповіді (наприклад, пацієнти, котрі не страждають на астму, ніколи не зможуть мати відмінну відповідь), тому критерії були спрощені до: відсутність відповіді – 0 критеріїв; погана/помірна відповідь – 1–3 критерії; хороша/відмінна відповідь – 4–5 критеріїв.

Більше того, зменшення впливу супутніх захворювань слід враховувати лише за їх наявності. Зрештою, зменшення потреби в операції було додано як критерій разом із системними ГКС, оскільки їх вважають невідкладними методами лікування.

Водночас обговоренню підлягав час оцінки, і, згідно з поточними літературними даними, період у 16 тиж було визнано надто раннім для оцінки відповіді на застосування ІБП [12, 48]. Тому експертна рада радить скоригувати період у 16 тиж до 6 міс. Через 1 рік необхідно провести повторну оцінку, далі буде достатньо щорічної оцінки (див. рисунок 2).

У випадку, коли пацієнти не спостерігають жодної відповіді за будь-яким із критеріїв, застосування ІБП слід припинити та/або змінити його або запланувати повторну операцію.

За наявності певного поліпшення (наприклад, погана/помірна відповідь) можна застосувати різні стратегії, враховуючи переваги пацієнта. Як запропонували Bachert etal. на попередньому засіданні Ради експертів EUFOREA із застосування ІБП при ХРСНП у 2021 р., якщо через 6 міс пацієнт вважає покращення прийнятним, прийом ІБП можна продовжити, а відповідь на лікування слід оцінити повторно через 12 міс, оскільки деяким ІБП, як правило, потрібно більше часу, ніж 6 міс, щоб повністю розкрити свій потенціал [49]. Однак якщо ні лікар, ні пацієнт не вважають покращення достатнім, слід або змінити ІБП, або розглянути інші варіанти, такі як операція порятунку під імунобіологічним захистом або додатковий короткий курс системних ГКС [12].

Крім того, враховуючи те, що найбільш неприємні симптоми в різних пацієнтів можуть суттєво різнитися, у майбутніх урядових інструкціях було б доречно розглянути можливість надання дозволу лікарям обирати з переліку симптомів ті, на основі яких вони приймають рішення про призначення ІБП. Однак дані, які б показали цінність цього підходу, відсутні.

4. Очікуваний ефект від застосування ІБП поза OCS/ESS

Що ми можемо очікувати від ІБП?

Загалом ІБП успішні в 60% випадків щодо поліп­шення нюху, ефективність залежить від препарату [50]. Однак наразі ми не можемо передбачити час до настання ефекту. Зазвичай ефект розвивається приблизно через 4 тиж, однак цей період може варіювати від кількох днів до кількох місяців [51, 52].

Цікавим є той факт, що кореляції між розміром поліпа (NPS) і поліпшенням нюху немає [53]. Щойно нюх починає поліпшуватися, рекомендовано розпочати його тренувати, щоб відновити нейрогенні шляхи, які відповідають за нюхову функцію і були неактивними під час аносмії, хоча необхідні додаткові дані щодо механізму відновлення нюху [54, 55].

Крім того, експертна група очікує, що ефект ІБП у реальному житті може бути кращим, аніж результати клінічних випробувань. Було висунуто два аргументи. Перший полягав у тому, що під час проведення клінічних випробувань запалення 2-го типу не було необхідною умовою, тоді як у клініці лікарі намагаються відбирати пацієнтів, котрі з більшою імовірністю мають запалення 2-го типу. Другий аргумент полягав у тому, що під час випробувань пацієнти не відповідали критеріям EPOS-2020, наприклад, не були прооперовані та мали, ймовірно, менш тяжке захворювання, аніж пацієнти, відібрані для призначення ІБП у реальному житті. Важливо збирати реальні дані від пацієнтів, котрі приймають ІБП, щоб підтвердити ці заяви належними даними [50, 56, 57]. Більше того, необхідні кращі дані щодо об’єктивного та економічно ефективного визначення запалення 2-го типу [12, 58].

5. Причини змінити/зменшити дозу / припинити прийом ІБП

Коли варто змінювати ІБП?

Незважаючи на те, що впродовж останніх десятиліть гіпотеза об’єднаних дихальних шляхів підкреслювала схожість верхніх і нижніх дихальних шляхів, на сьогодні використання імунобіологічної терапії вказує на значні відмінності у лікувальному ефекті ІБП, спрямованих на різні ланки запального каскаду 2-го типу [59–61]. У меншої кількості пацієнтів деякі ІБП ефективніші при астмі, аніж при ХРСНП, або навпаки. Нещодавно було опубліковано кілька перших пропозицій щодо алгоритму вибору найбільш доречного ІБП на початку терапії астми тяжкого ступеня та першого засобу для заміни, але дані все ще неповні [62].

Учасники дискусії описують історії хвороб пацієнтів, які отримують користь від різних ІБП для верхніх та/або нижніх дихальних шляхів, при цьому в деяких пацієнтів виникає необхідність заміни або комбінування цих препаратів. Ця невелика група пацієнтів потребує мультидисциплінарної допомоги в спеціалізованих центрах. Реєстрація ІБП, які приносять користь цим пацієнтам, є важливою, оскільки існує потреба в належному дослі­дженні біомаркерів, що можуть передбачити хорошу відповідь на певний ІБП.

Наразі ми ще не маємо доказових критеріїв того, коли слід переходити з одного ІБП на інший і якому засобу слід віддати перевагу. Таким чином, наша мета полягає в тому, щоб створити різні реєстри реальних даних для збору інформації, необхідної для визначення біомаркерів, які можуть передбачити сприятливу відповідь, і зібрати необхідні відомості для визначення вказівок щодо переходу на інший препарат.

Причини зменшення дози/припинення прийому ІБП

Побічні ефекти в рідкісних випадках є причиною для припинення лікування ІБП. Транзиторна гіпер­еозинофілія є відомим феноменом у разі лікування anti-IL4Ralpha, зазвичай виникає між 2-м і 6-м місяцем терапії [22, 24]. Однак коли описаний феномен зберігається, як правило, у поєднанні із симптомами, це може призвести до ушко­дження органів [63–65]. Тому комісія рекомендує визначати рівні еозинофілів у крові через 1 та 3 міс після початку імунобіологічного лікування у кожного пацієнта, а за потреби – частіше, у пацієнтів із високим початковим рівнем еозинофілів (>500/мл) і пацієнтів, котрі хронічно приймали системні ГКС до лікування ІБП. Більше того, рекомендується ретельно збирати історію симптомів/ознак васкуліту/гіпереозинофілії під час кожного візиту пацієнта.

Через 3 міс частоту дослі­джень можна скорегувати відповідно до рівня еозинофілів у крові. Натепер зареєстровано недостатньо даних, які б рекомендували частоту моніторингу, хоча логічною є частота перевірки один раз на 2–4 тиж у випадку високих рівнів еозинофілів у крові (понад 1500 клітин/мл). Якщо спостерігають підвищення рівня еозинофілів у крові понад 3000, можна розглянути тимчасове зниження дози (на кожний 4-тижневий період) або призначення коротким курсом системних ГКС. Стійкий високий рівень еозинофілів у крові або симптоми, пов’язані з васкулітом, є приводом для консультації з імунологом [64].

Наразі дані щодо біомаркерів, окрім рівня еозинофілів у крові, які були б корисними для скринінгу гіпер­еозинофільного синдрому, відсутні. Тому є необхідність у проведенні подальших дослі­джень.

Закінчення лікування ІБП

Максимальна тривалість лікування ІБП у випробуваннях ХРСНП становила 12 міс. У цих дослі­дженнях спостерігали рецидив захворювання через 6 міс після припинення прийому ІБП [22, 66]. Однак зниження дози дупілумабу до одного разу на 4 тиж не показало істотної різниці в порівнянні з прийомом 300 мг препарату один раз на 2 тиж [22]. Існує нагальна потреба визначити кінець курсу лікування ІБП, коли симптоми в пацієнтів із ХРСНП вдається тримати під контролем.

Поки ці дослі­дження не були проведені, деякі вказівки можуть дати дані випробувань щодо астми.

В 52-тижневому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні Xolair Persistency Of Response After Long-Term Therapy (XPORT) оцінювали наслідки припинення прийому омалізумабу в пацієнтів із тяжкою астмою [67]. Було виявлено, що майже в половини пацієнтів контроль захворювання залишався хорошим упродовж року після припинення лікування, попри більшу на 20% частоту загострень.

Інше відкрите проспективне дослі­дження омалізумабу, проведене серед 49 пацієнтів із тяжкою астмою, показало, що в 60% пацієнтів ефект від тривалого прийому омалізумабу зберігався щонайменше впродовж 4 років після припинення лікування [68]. Цікавим є той факт, що у групі невдач (пацієнти, у яких реєстрували загострення після припинення лікування) виявлено тенденцію (p=0,09) частішої наявності ХРСНП та/або НПЗП-індукованого загострення респіраторних захворювань, аніж у групі успіху. Ці результати можуть вказувати на те, що наявність супутніх захворювань є потенційним передвісником невдачі після припинення лікування.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо- контрольованому дослі­дженні COMET припинення прийому меполізумабу в пацієнтів із важкою еозинофільною астмою, котрі отримували препарат впродовж ≥3 років, відзначено незначне почастішання (14%) загострень астми упродовж року після припинення прийому меполізумабу, проте частота важких загострень (що потребували відвідувань відділень невідкладної допомоги або госпіталізації) у групі припинення лікування не збільшилася [69]. Симптоми астми та легенева функція не погіршилися через 1 рік після припинення лікування.

Враховуючи результати проведених дослі­джень, припинення прийому ІБП може бути здійсненною стратегією для відповідних груп пацієнтів, однак наявність супутніх захворювань є ймовірним чинником ризику невдачі [70]. Наразі ми не можемо дати чітких вказівок щодо цього питання, оскільки бракує доказових даних щодо пацієнтів із ХРСНП.

6. Незадоволені потреби в ІБП для лікування ХРСНП та астми

Група експертів запропонувала кілька ключових сфер інтересу як для клініцистів, так і для фундаментальних дослідників з точки зору охорони здоров’я (див. таблицю). Незадоволені потреби оцінювали з точки зору різних зацікавлених сторін.

Таблиця. Незадоволені потреби в ІБП для лікування ХРСНП та астми

Реферативний огляд статті W. J. Fokkens «EPOS/EUFOREA update on indication and evaluation ofBiologics in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps 2023», Rhinology, 2023,
підготувала Дарина Павленко