Ефективність екстремоліту Ектоїну® в лікуванні алергічного риніту

Ектоїн^® є природним екстремолітом, що міститься в бактеріях, які ростуть за екстремальних умов, таких як солоність, посуха, опромінення, pH і температура [1, 2]. Ектоїн® міцно зв’язується з молекулами води, утворюючи таким чином захисний гідратний щит навколо білків та інших біомолекул [3, 4]. Він працює через механізм, відомий як «преференційне виключення», – переважно виключається з гідратного щита, що призводить до зміни структури водного розчинника, який захищає білки від пошкодження та необоротної денатурації і стабілізує біологічні мембрани [3, 5-7, 8-10]. У ході доклінічних досліджень було з’ясовано, що Ектоїн® захищає клітини легень та шкіри від пошкодження, спричиненого впливом токсичних часточок забруднень, і запобігає подальшому запуску каскаду запальних реакцій [11-16].

Використання Ектоїну^® як терапевтичного засобу для кількох запальних захворювань, таких як атопічний дерматит, запалення верхніх дихальних шляхів, як-от фарингіт/ларингіт, риносинусит і гострий бронхіт, сухий риніт, мукозит, спричинений хіміотерапією, а також запалення легень, що виникло в результаті забруднення навколишнього середовища, навіть у разі тривалого застосування в дітей для запобігання інфекціям верхніх дихальних шляхів або лікування весняного кератокон’юнктивіту, під час клінічних випробувань дало багатообіцяючі результати [17-27].

Відомим є той факт, що глобальна поширеність усіх алергічних захворювань (АЗ) становить 20-30% і призводить до значного тиску на соціально-економічні системи [28]. У звіті Глобальної європейської мережі з питань алергії та астми (Global Allergy and Asthma European Network) зазначено, що можна цілком імовірно очікувати економії коштів у розмірі понад 100 млрд євро за рахунок кращого лікування АЗ [29].

У настанові 2008 і 2020 рр. «Алергічний риніт та його вплив на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA) подано алгоритм лікування алергічного риніту (АР) та кон’юнктивіту в залежності від тяжкості і тривалості симптомів [30, 31]. Фармакологічна терапія пероральними/місцевими антигістамінними препаратами (АГП), інтраназальними кортикостероїдами (ІнКС), пероральними КС, деконгестантами, антагоністами лейкотрієнових рецепторів і кромонами вважається основою лікування АР. Проте, незважаючи на безліч варіантів лікування з використанням фармакологічних препаратів, значна частка пацієнтів із помірними й тяжкими симптомами все ще отримує недостатнє лікування [32-36].

Наприклад, згідно з результатами дослідження, близько 60% хворих на АР у США «дуже зацікавлені» у випробуванні нових препаратів [37]. Крім того, деякі пацієнти не бажають використовувати фармакологічну терапію через побоювання локальних і системних побічних ефектів, пов’язаних із використанням седативних АГП, а також тахіфілаксії в разі тривалого застосування назальних деконгестантів, що може призвести до недостатнього дотримання лікарського режиму [38, 39]. Таким чином, багато пацієнтів, які страждають на АР і кон’юнктивіт, зацікавлені в нефармакологічній терапії з хорошими переносимістю і профілем безпеки.

Для лікування алергічного ринокон’юнктивіту назальне топічне застосування Ектоїну® й очних крапель як медичних засобів вже є доступним в кількох країнах. Eichel та співавт. нещодавно опублікували метааналіз окремих клінічних досліджень [40]. Оскільки назальний топічний засіб на основі Ектоїну® був першим продуктом, що містив зазначену речовину і розглядався як нефармакологічний терапевтичний засіб для лікування АР, було проведено значну кількість клінічних випробувань цього продукту.

Після проведення початкових контрольованих випробувань, у яких порівнювали Ектоїн® зі стандартною фармакологічною терапією, було проведено декілька реальних інтервенційних або неінтервенційних випробувань. В рамках цієї статті проаналізовані дані літератури щодо лікування АР назальним топічним засобом на основі Ектоїну® задля поширення найсучасніших доказів щодо нових методів лікування алергічної патології.

Методи дослідження

Огляд було проведено відповідно до заяви про звітні елементи для систематичних оглядів і метааналізів (PRISMA) [41].

Результати пошуку. Дотримуючись стратегій пошуку, було відібрано та додатково оцінено 14 відповідних досліджень, проведених із залученням пацієнтів за період 2010 – 2019 рр. з метою дослідити назальний топічний засіб із вмістом Ектоїну® (НТЕ) для лікування АР.

Дизайн дослідження і досліджувана популяція. За винятком одного з випробувань, усі інші були реальними із застосуванням продукту(ів) Ектоїну®: назального топічного засобу без консервантів, що містить 2% Ектоїну®, 0,9% морської солі та воду в системі 3K, і, де це можливо, очних крапель без консервантів, що містять 2% Ектоїну®, 0,35% гідроксиетилцелюлози, 0,35% хлориду натрію, цитратний буфер і воду, згідно з інструкцією для застосування, впродовж досить короткого відрізку часу (від 1 до 4 тиж залежно від випробування) у вигляді монотерапії або в поєднанні з іншими втручаннями [43].

У всіх дослідженнях були залучені пацієнти (дорослі й діти) з клінічними симптомами, характерними для АР, які були підтверджені виявленням сенсибілізації до причинно-значущого алергену лабораторно чи за допомогою шкірного прик-тестування.

Симптоми, про які повідомляли пацієнти (ведення щоденника), були основним параметром результату в усіх дослідженнях. Ці оцінки сильно відрізнялися і варіювали від комбінованих візуальних аналогових шкал для всіх симптомів до індивідуальних шкал для максимум 8 симптомів.

Отже, підсумкові бали розраховували по-різному. Під час проведення кількох досліджень застосовували додаткові методи, такі як риноцитограма, риноскопія або підрахунок еозинофілів [44, 45].

Результати дослідження і їх обговорення

Дизайн дослідження

У систематичному огляді було проаналізовано декілька досліджень впливу НТЕ на лікування АР. Дослідження, попри те, що значна їх кількість не була опублікована на міжнародному рівні, були співставленні з досліджуваним показанням (АР) та основним параметром результату (симптомами, про які повідомляв пацієнт), однак відрізнялися за показниками ефективності, контингентом дослідження (діти, дорослі, вагітні жінки), тривалістю дослідження (від 1 до 8 тиж), а також дизайном (порівняльні дослідження, додаткові дослідження, непорівняльні дослідження, дослідження з паралельним лікуванням очей і носа).

Відмінності в дизайні дослідження перешкоджають кластеризації та метааналізу даних. Тим не менш, 14 відібраних досліджень демонструють чітку картину потенційної ефективності і безпеки топічного назального засобу на основі Ектоїну^® при лікуванні АР.

Монотерапія Ектоїном^®

Результати досліджень формату «real life» – в реальному житті – є важливим елементом доказової медицини, оскільки відображають ефективність лікування з усіма перешкоджаючими факторами в порівнянні з дослідженнями «routine medical practice» – звичайної медичної практики.

Eichel et al. провели метааналіз чотирьох клінічних досліджень, порівнюючи Ектоїн® з азеластином, кромо­гліцієвою кислотою, беклометазоном і плацебо [40, 47, 49]. Ці дослідження було включено в наведений огляд.

Отже, результати свідчать, що після семи днів лікування НТЕ спостерігали значне полегшення як назальних, так і очних симптомів, особливо помітне покращення спостерігали щодо такого складного для лікування симптому, як закладеність носу. Автори дійшли висновку, що ефективність Ектоїну® не поступається стандартним схемам лікування іншими безрецептурними препаратами. Ці результати збігаються з такими в рамках інших досліджень.

Salapatek et al. довели у своєму плацебо-контрольованому дослідженні, що характерні симптоми АР можна значно покращити завдяки монотерапії НТЕ [43].

Результати дослідження [46] свідчать, що лікування лише НТЕ значно покращувало назальні симптоми, хоч і було менш ефективним, ніж лікування лише ІнКС. Так само результати дослідження, проведеного Sonnemann et al. підтвердили, що НТЕ менш ефективний, ніж топічний назальний засіб з беклометазоном [47]. З огляду на те, що ІнКС є найефективнішим фармакологічним методом лікування алергічного ринокон’юнктивіту, не є дивним той факт, що ефективність лише НТЕ, яка становила >50% покращення симптомів, не відповідає ефективності ІнКС [30].

В рамках двох досліджень [44, 45] було доведено, що лікування НТЕ впродовж 14 днів мало успіх у 58,8% у першому дослідженні та в >90% пацієнтів – у другому.

За даними [46], значне полегшення назальних симптомів було очевидним впродовж 18-21 дня у пацієнтів з АР помірного і тяжкого перебігу, які отримували лікування НТЕ [46].

За даними Sonnemann et al., НТЕ значно зменшив назальні симптоми в пацієнтів з АР легкого і середнього ступеня тяжкості вже в перший день лікування [47]. Крім того, результати інших досліджень показали, що пацієнтів із тяжкими симптомами АР важко лікувати.

Навіть у разі застосування найефективнішої інтраназальної форми, комбінації азеластину і флютиказону фуроату, у пацієнтів із помірним або тяжким АР рівень відповіді на лікування після 14 днів терапії становив 12,4% і 16,7% відповідно [56, 57]. Загалом, лише 30,3% пацієнтів з алергією на пилок трав і 54,3% тих, хто страждає на алергію на пилок берези, досягають контролю симптомів за допомогою фармакотерапії, що відповідає рекомендаціям [58].

Усі дослідження монотерапії Ектоїном® незмінно демонстрували позитивні ефекти у вигляді полегшення симптомів АР. Беручи до уваги базові показники симптомів, результати дають змогу зробити висновок, що пацієнтів із легкими й помірними симптомами можна успішно лікувати лише Ектоїном®; однак монотерапію ектоїном не слід призначати пацієнтам із тяжкими симптомами.

У ході порівняльних досліджень було доведено, що Ектоїн® перевершує ізотонічні розчини (морської) солі, еквівалентний АГП (азеластину) і кромогліцієвій кислоті, проте менш ефективний, ніж ІнКС (беклометазон, мометазон, флютиказону фуроат) [43, 46, 47, 49].

Комбінована терапія Ектоїном^®

Згідно з рекомендаціями, для лікування АР зазвичай використовують комбіновану терапію. Масштабне реальне дослідження поведінки лікарів Великобританії при призначенні препаратів показало, що 20-40% пацієнтів, які отримували монотерапію АГП на початку сезону пилку, і 25-50% тих, хто застосовував ІнКС, використовували під час цього сезону додаткову терапію [36]. У ході опитування пацієнтів з’ясувалося, що відсоток тих, хто використовував як рецептурні, так і безрецептурні препарати, був вищим (53,0-70,4%), оскільки пацієнти зазвичай на додачу до призначених препаратів купують безрецептурні ліки, які можуть полегшити стан при АР [59-61]. Такі цифри підтверджують пошук ефективної комбінації препаратів для пацієнтів, які мають симптоми АР, незважаючи на використання препаратів першої лінії.

Докази підтверджують ефективне застосування в разі АР комбінованої терапії, зокрема комбінації фармакологічних препаратів. Так, наприклад, комбінація оксиметазоліну і топічного назального мометазону фуроату продемонструвала більш відчутне зменшення симптомів АР, аніж монотерапія назальним мометазоном фуроатом [62]. Так само і комбінація оксиметазоліну і флютиказону фуроату була ефективнішою, аніж монотерапія кожним з них окремо [63].

Greiwe і Bernstein провели системний огляд комбінованої фармакотерапії АР і дійшли висновку, що дві комбінації – інтраназального АГП (азеластину) з ІнКС та ІнКС з назальними деконгестантами – є перевагою для пацієнтів із комплексними симптомами АР з точки зору контролю симптомів і переваги користі над шкодою [64]. У перегляді рекомендацій ARIA 2016 комбінація інтраназальних/пероральних АГП і ІнКС для пацієнтів із сезонним АР є найефективнішим варіантом; комбінація ІнКС та інтраназальних АГП діє швидше, аніж ІнКС окремо [31].

Було розглянуто п’ять досліджень ефективності НТЕ (немедикаментозної терапії) як доповнення до фармакотерапії АР (АГП, кромоглікат і/або ІнКС), у яких монотерапія з використанням Ектоїну® або фармакотерапія використовувалася як препарат порівняння. Попри різні режими лікування АР в рамках зазначених досліджень, комбінована терапія із включенням НТЕ послідовно сприяла більшому і швидшому полегшенню симптомів, аніж монотерапія АГП чи ІнКС [46, 50, 51].

У дослідженні [50] лікування лише пероральними АГП показало помірний ефект у дітей і підлітків із легкими і помірними симптомами АР, тоді як ті, хто додатково застосовував НТЕ, здебільшого мали абсолютний ефект після закінчення лікування.

За даними [46, 52], додавання до терапії НТЕ сприяло покращенню ефективності ІнКС. Дослідження [46] викликало особливий інтерес, оскільки комбінація ектоїну й ІнКС продемонструвала найкращий лікувальний ефект у пацієнтів, складних для лікування, які мали симптоми АР середнього і важкого ступеня тяжкості. Таку тенденцію також спостерігали для найефективнішої інтраназальної форми (азеластину і флютиказону фуроату) в пацієнтів із помірнотяжким і тяжким АР, у яких повне або майже повне полегшення симптомів наставало швидше, ніж у тих, хто отримував флютиказону фуроат або азеластин окремо.

У порівнянні з комбінаціями АГП й ІнКС або назальних деконгестантів з ІнКС, переваги комбінації з НТЕ полягають у чудовій переносимості і профілю безпеки, враховуючи, що більшість фармакологічних препаратів пов’язані зі значущими місцевими подразнювальними реакціями та побічними ефектами [65, 66]. Наприклад, відомим є той факт, що оксиметазолін може спровокувати медикаментозний риніт, а ІнКС – затримку росту в дітей [65, 67].

Комбінація флютиказону фуроату й азеластину не показана пацієнтам віком до 12 років через відсутність відповідних даних, проте комбінація Ектоїну^® й АГП, як показали дослідження, не є протипоказаною дітям [50-53]. Загалом, підвищена ефективність і перевага в часі, що їх спостерігали в разі комбінованої терапії з Ектоїном^®, були однаковими в усіх описаних вище дослідженнях. Таким чином, Ектоїн^® можна вважати безпечним і ефективним доповненням до узгодженого в рамках міжнародних рекомендацій обсягу терапії АР, а саме АГП, кромогліцієвої кислоти та ІнКС.

Одночасне застосування очних крапель із умістом Ектоїну^®

У двох із вибраних досліджень очні краплі, що містять Ектоїн®, застосовували разом із НТЕ для лікування очних симптомів (алергічний ринокон’юнктивіт) [43, 49]. Результати показали значне клінічно значуще полегшення алергічних очних симптомів, таких як сльозотеча і свербіж. Незважаючи на те, що цей огляд був зосереджений на АР і топічному назальному засобі з Ектоїном®, варто зазначити, що його результати узгоджуються з іншими дослідженнями, які демонструють позитивний ефект очних крапель на основі Ектоїну® для лікування алергічного кон’юнктивіту [68-71].

Лікування чутливих груп пацієнтів

Загалом, у семи дослідженнях вивчали вплив топічного назального засобу на основі Ектоїну® в дуже чутливих груп пацієнтів: дітей і підлітків (6 досліджень) і вагітних жінок (1 дослідження) [48, 50-55].

За результатами досліджень, НТЕ є ефективним у таких групах пацієнтів і характеризується чудовим профілем безпеки нефармакологічного лікування.

Безпека назального топічного засобу зі вмістом Ектоїну®. Усі дослідження оцінювали безпеку НТЕ, охоплюючи дуже чутливі групи пацієнтів, зокрема дітей і вагітних жінок. Під час проведення досліджень не було зафіксовано серйозних побічних ефектів. Серед зареєстрованих на дуже низькому рівні побічних ефектів, про які загалом відомо, не було задокументовано жодного незворотного.

Висновки

У представленому огляді надано докази, зібрані на основі результатів 14 незалежних досліджень у 4 країнах, до яких були залучені пацієнти з легкими і помірними симптомами АР, що отримали ефективну терапію із застосуванням НТЕ. Власне, засоби із умістом Ектоїну® мають не менш дієвий ефект, ніж терапія АР першої лінії, відповідно до міжнародних настанов, наприклад АГП і кромогліцієва кислота.

Використання НТЕ як доповнення до АГП або ІнКС прискорило полегшення симптомів в строки до 7 днів. Доведено, що така комбінована стратегія є корисною для групи пацієнтів, симптоми яких тяжко піддаються лікуванню і які страждають на помірні й тяжкі прояви АР.

Огляд 14 досліджень сприяє поглибленню знань про Ектоїн® і його потенційне застосування для лікування АР, беручи до уваги результати, про які повідомляють пацієнти, у реальних і різних регіональних умовах із неоднаковим впливом алергенів, стандартами лікування та в різних групах пацієнтів, у тому числі в дуже чутливих. Зокрема, комбінація різних підходів до лікування, наприклад, терапія Ектоїном® у поєднанні з іншими препаратами (такими як АГП або ІнКС), показала додатковий потенціал для підвищення ефективності лікування пацієнтів з АР.

Незважаючи на те, що дослідження мають свої обмеження за дизайном, кількістю пацієнтів і звітністю, можна зробити такий остаточний висновок: Ектоїн® є природною речовиною з чудовою переносимістю і профілем безпеки, а отже, можливо, є життєздатною альтернативою для пацієнтів з АР, які хочуть уникнути місцевих реакцій і побічних ефектів, пов’язаних з фармакологічною терапією.

Список літератури

1. A. Bownik and Z. Stepniewska. Ectoine as a promising protective agent in humans and animals. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju. 2016. Vol. 67, no. 4, pp. 260-265.

2. G. Lentzen and T. Schwarz. Extremolytes: natural compounds from extremophiles for versatile applications. Applied Microbiology and Biotechnology. 2006. Vol. 72, no. 4, pp. 623-634.

3. G. Zaccai, I. Bagyan, J. Combet et al. Neutrons describe ectoine effects on water H-bonding and hydration around a soluble protein and a cell membrane. Scientific Reports. 2016. Vol. 6, no. 1, article 31434.

4. E. A. Galinski, M. Stein, B. Amendt, and M. Kinder. The kosmotropic (structure-forming) effect of compensatory solutes. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Physiology. 1997. Vol. 117, no. 3, pp. 357-365.

5. T. Arakawa and S. N. Timasheff. The stabilization of proteins by osmolytes. Biophysical Journal. 1985. Vol. 47, no. 3, pp. 411-414.

6. M. B. Hahn, T. Solomun, R. Wellhausen et al. Influence of the compatible solute ectoine on the local water structure: implications for the binding of the protein G5P to DNA. The Journal of Physical Chemistry B. 2015. Vol. 119, no. 49, pp. 15212-15220.

7. J. Smiatek, R. K. Harishchandra, O. Rubner, H. J. Galla, and A. Heuer. Properties of compatible solutes in aqueous solution. Biophysical Chemistry. 2012. Vol. 160, no. 1, pp. 62-68.

8. A. Roychoudhury, D. Haussinger, and F. Oesterhelt. Effect of the compatible solute ectoine on the stability of the membrane proteins. Protein and Peptide Letters. 2012. Vol. 19, no. 8, pp. 791-794.

9. R. K. Harishchandra, S. Wulff, G. Lentzen, T. Neuhaus, and H. J. Galla. The effect of compatible solute ectoines on the structural organization of lipid monolayer and bilayer membranes. Biophysical Chemistry. 2010. Vol. 150, no. 1-3, pp. 37-46.

10. L. Czech, L. Hermann, N. Stöveken et al. Role of the extremolytes ectoine and hydroxyectoine as stress protectants and nutrients: genetics, phylogenomics, biochemistry, and structural analysis. Genes. 2018. Vol. 9, no. 4, p. 177.

11. M. Kroker, U. Sydlik, A. Autengruber et al. Preventing carbon nanoparticle-induced lung inflammation reduces antigen-specific sensitization and subsequent allergic reactions in a mouse model. Particle and Fibre Toxicology. 2015. Vol. 12, no. 1, p. 20.

12. H. Peuschel, U. Sydlik, S. Grether-Beck et al. Carbon nanoparticles induce ceramide- and lipid raft-dependent signaling in lung epithelial cells: a target for a preventive strategy against environmentally-induced lung inflammation. Particle and Fibre Toxicology. 2012. Vol. 9, no. 1, p. 48.

13. H. Peuschel, U. Sydlik, J. Haendeler et al. c-Src-mediated activation of Erk 1/2 is a reaction of epithelial cells to carbon nanoparticle treatment and may be a target for a molecular preventive strategy. Biological Chemistry. 2010. Vol. 391, no. 11, pp. 1327-1332.

14. U. Sydlik, I. Gallitz, C. Albrecht, J. Abel, J. Krutmann, and K. Unfried. The compatible solute ectoine protects against nanoparticle-induced neutrophilic lung inflammation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2009. Vol. 180, no. 1, pp. 29-35.

15. K. Unfried, M. Kroker, A. Autengruber, M. Gotic, and U. Sydlik. The compatible solute ectoine reduces the exacerbating effect of environmental model particles on the immune response of the airways. Journal of Allergy. 2014. Vol. 2014, Article ID708458, 7 pages.

16. U. Sydlik, H. Peuschel, A. Paunel-Görgülü et al. Recovery of neutrophil apoptosis by ectoine: a new strategy against lung inflammation. The European Respiratory Journal. 2013. Vol. 41, no. 2, pp. 433-442.

17. H. Abdel-Aziz, W. Wadie, D. M. Abdallah, G. Lentzen, and M. T. Khayyal. Novel effects of ectoine, a bacteria-derived natural tetrahydropyrimidine, in experimental colitis. Phytomedicine. 2013. Vol. 20, no. 7, pp. 585-591.

18. A. Marini, K. Reinelt, J. Krutmann, and A. Bilstein. Ectoinecontaining cream in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis: a randomised, comparator-controlled, intraindividual double-blind, multi-center trial. Skin Pharmacology and Physiology. 2014. Vol. 27, no. 2, pp. 57-65.

19. D. Müller, T. Lindemann, K. Shah-Hosseini et al. Efficacy and tolerability of an ectoine mouth and throat spray compared with those of saline lozenges in the treatment of acute pharyngitis and/or laryngitis: a prospective, controlled, observational clinical trial. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016. Vol. 273, no. 9, pp. 2591-2597.

20. V.-A. Dao, S. Overhagen, A. Bilstein, C. Kolot, U. Sonnemann, and R. Mösges. Ectoine lozenges in the treatment of acute viral pharyngitis: a prospective, active-controlled clinical study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2019. Vol. 276, no. 3, pp. 775-783.

21. B. H. Tran, V. A. Dao, A. Bilstein, K. Unfried, K. Shah-Hosseini, and R. Mosges. Ectoine-containing inhalation solution versus saline inhalation solution in the treatment of acute bronchitis and acute respiratory infections: a prospective, controlled, observational study. BioMed Research International. 2019. Vol. 2019, Article ID7945091, 8 pages.

22. M. Casale, A. Moffa, S. Carbone et al. Topical Ectoine: a promising molecule in the upper airways inflammation – a systematic review. BioMed Research International. 2019. Vol. 2019, 10 pages.

23. U. Sonnemann, O. Scherner, and N. Werkhäuser. Treatment of rhinitis sicca anterior with ectoine containing nasal spray. Journal of Allergy. 2014. Vol. 2014, Article ID273219, 10 pages.

24. V. A. Dao, A. Bilstein, S. Overhagen, L. Géczi, Z. Baráth, and R. Mösges. Effectiveness, tolerability, and safety of ectoinecontaining mouthwash versus those of a calcium phosphate mouthwash for the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a prospective, active-controlled, noninterventional study. Oncology and Therapy. 2018. Vol. 6, no. 1, pp. 59-72.

25. K. Unfried, U. Krämer, U. Sydlik et al. Reduction of neutrophilic lung inflammation by inhalation of the compatible solute ectoine: a randomized trial with elderly individuals. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2016. Vol. 11, pp. 2573-2583.

26. A. Moffa, S. Carbone, A. Costantino et al. Potential role of topical ectoine for prevention of pediatric upper respiratory tract infection: a preliminary observational study. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2019. Vol. 33, no. 6, pp. 1935-1940.

27. P. Allegri, G. Marrazzo, C. Ciurlo, A. Mastromarino, S. Autuori, and U. Murialdo, Eds. Retrospective study to evaluate the efficacy on vernal kerat-conjunctivis (VKC) of 2% ectoine versus 0, 05% ketofinen eye drops, ARVO, 2014.

28. R. Pawankar, G. W. Canonica, S. T. Holgate, R. F. Lockey, M. S. Blaiss, and WAO, White Book on Allergy: Update 2013 Executive Summary, 2013.

29. T. Zuberbier, J. Lotvall, S. Simoens, S. V. Subramanian, and M. K. Church. Economic burden of inadequate management of allergic diseases in the European Union: a GA (2) LEN review. Allergy. 2014. Vol. 69, no. 10, pp. 1275-1279.

30. J. Bousquet, N. Khaltaev, A. A. Cruz et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008. Allergy. 2008. Vol. 63, Supplement 86, pp. 8-160.

31. J. L. Brożek, J. Bousquet, I. Agache et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017. Vol. 140, no. 4, pp. 950-958.

32. P. Demoly, E. Serrano, A. Didier, J. Klossek, P. Bousquet, and K. Mesbah. Listening to and understanding patients with allergic rhinitis. Allergy. 2010. Vol. 65, pp. 729-730.

33. J. Derebery, E. Meltzer, R. A. Nathan et al. Rhinitis symptoms and comorbidities in the United States: burden of rhinitis in America survey. Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 2008. Vol. 139, no. 2, pp. 198-205.

34. M. Belhassen, P. Demoly, E. Bloch-Morot et al. Costs of perennial allergic rhinitis and allergic asthma increase with severity and poor disease control. Allergy. 2017. Vol. 72, no. 6, pp. 948-958.

35. J. Bousquet, C. Bachert, G. W. Canonica et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009. Vol. 124, no. 3, pp. 428-433.

36. D. B. Price, G. Scadding, C. Bachert et al. UK prescribing practices as proxy markers of unmet need in allergic rhinitis: a retrospective observational study. NPJ Primary Care Respiratory Medicine. 2016. Vol. 26, no. 1, article 16033.

37. B. F. Marple, J. A. Fornadley, A. A. Patel et al. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 2007. Vol. 136, 6 Supplement, pp. S107–SS24.

38. O. Kaschke, B. Tischer, and M. Maurer, Eds. Auswirkungen einer Steroidphobie in Deutschland auf die Therapie der allergischen Rhinitis mit topischen Glukokortikoiden 79 Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e V, Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e. V, Bonn, Germany, 2008.

39. E. Valovirta and D. Ryan. Patient adherence to allergic rhinitis treatment: results from patient surveys. The Medscape Journal of Medicine. 2008. Vol. 10, no. 10, p. 247.

40-71: список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Andreas Bilstein et al. «The Effectiveness of the Bacteria Derived Extremolyte Ectoine for the Treatment of Allergic Rhinitis», BioMed Research International Volume 2021,
підготувала Дарина Павленко

Повну версію дивіться: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2021/5562623/