Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний: что нового?
Часть I
Пневмония – острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [1].
Современная классификация пневмоний предполагает разделение их на:
• внебольничные;
• нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные);
• аспирационные;
• у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета.
Большинство случаев заболевания пневмонией приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП). Они вызываются ограниченным рядом аэробных и факультативных анаэробных бактерий с предсказуемым уровнем чувствительности к антибиотикам, а также так называемыми атипичными микроорганизмами. Основными возбудителями нетяжелых ВП являются четыре микроорганизма: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Первые два из них относятся к типичным (то есть растущим на обычных средах), хотя и «привередливым» бактериям (их культивирование в лабораторных условиях требует строгого соблюдения предписанных процедур). Последние два микроорганизма получили название атипичных (с некоторой натяжкой (в отношении M. pneumoniae) их можно охарактеризовать как внутриклеточные патогены, которые растут только на специальных средах; культуральные исследования – дорогостоящие и в рутинной клинической практике не проводятся).
У госпитализированных больных с тяжелой ВП наряду с перечисленными микроорганизмами определенную роль играют Legionella pneumophila (атипичный микроорганизм – внутриклеточный патоген, этиологическую значимость которого в Украине еще предстоит изучить), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, представители семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и др.).
Резистентность возбудителей ВП к антибиотикам
Лечение больных с ВП основывается на использовании антибиотиков. В отличие от других медикаментов, антимикробные препараты действуют не на компоненты клеток человеческого организма (рецепторы), а на микроорганизмы. При этом каждый антибиотик убивает или тормозит рост и размножение всех чувствительных к нему бактерий – вне зависимости от того, повинны ли они в возникновении заболевания у пациента или нет. Поэтому формирование и совершенствование разнообразных и эффективных механизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам стало условием выживания микроорганизмов в изменившейся окружающей среде.
Появление и широкое распространение резистентных штаммов клинически значимых возбудителей к традиционно используемым антибактериальным средствам привело к снижению эффективности некоторых из них – вплоть до полной утраты клинического значения. В то же время, понятие «резистентность» к определенному антибиотику не является синонимом его клинической неэффективности. Последняя зависит не только от активности конкретного антибиотика в отношении данного возбудителя, но и от фармакокинетических параметров (например, способности препарата проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [2].
Рекомендации по антибактериальной терапии (АБТ) ВП опираются на результаты микробиологических исследований по определению чувствительности к антибиотикам ключевых возбудителей этого заболевания. Такие исследования позволяют отслеживать динамику изменения чувствительности микроорганизмов к основным антибактериальным средствам и вносить коррективы в стандарты терапии. Как правило, профиль резистентности возбудителей внебольничных инфекций существенно не различается в разных регионах страны, что связано с общими традициями использования антибиотиков в условиях одного государства.
В силу разных причин в Украине отсутствуют достоверные данные о распространенности антибиотикорезистентности среди возбудителей ВП. Некоторые ориентиры можно получить при анализе результатов микробиологических исследований, выполненных в европейских государствах. В силу географической близости и общих традиций в использовании антибиотиков наибольший интерес представляют данные, опубликованные в России. Поскольку результаты исследований во всех семи федеральных округах России существенно не отличались от данных, полученных в среднем по стране, их можно использовать в качестве ориентира для Украины.
Ключевая роль среди возбудителей ВП принадлежит Streptococcus pneumoniae (пневмококкам). В отличие от стафилококков и многих грамотрицательных бактерий, они не вырабатывают β-лактамазы. Основной механизм устойчивости S. pneumoniae к пенициллину связан с модификацией мишени для данного препарата. К сожалению, устойчивость к пенициллину нередко ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу [3].
В настоящее время чувствительность пневмококков к пенициллину в России составляет 91,9%, и лишь 1,2% штаммов являются высокоустойчивыми (минимальная подавляющая концентрация (МПК) пенициллина
≥2 мкг/мл) [4]. При этом высокую активность сохраняют аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат) (уровень чувствительности – 99,7%), цефалоспорины III поколения – цефтриаксон и цефотаксим (уровень чувствительности – 98%) и респираторные фторхинолоны (уровень чувствительности к левофлоксацину, гатифлоксацину и моксифлоксацину – 99,9%). Не составляет пока проблемы и чувствительность к макролидам: 93,4% (к эритромицину), 93,6% (к азитромицину и кларитромицину), 95,5% (к спирамицину). В то же время, зарегистрировано значительное снижение чувствительности пневмококков к тетрациклину (29,6% резистентных штаммов) и ко-тримоксазолу (уровень устойчивости – 40,8%, рис. 1) [4]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что при небольшом уровне резистентности эффективность АБТ не снижается. Однако лечение становится не эффективным, когда количество резистентных штаммов превышает некий пороговый уровень. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот показатель составляет примерно 20-30% [5].
Наряду с распространенностью резистентности имеет значение ее выраженность. Например, пневмококки считаются чувствительными к пенициллину, если МПК этого антибиотика
≤0,06 мкг/мл, умеренно устойчивыми – при МПК – 0,12-1,0 мкг/мл и резистентными – при МПК –
≥2,0 мкг/мл. Однако назначение бензилпенициллина или аминопенициллинов в высоких дозах позволяет в клинических условиях преодолеть умеренную устойчивость пневмококков у больных с пневмонией (но не у пациентов с менингитом).
Вероятными причинами преодоления в клинических условиях (умеренной) резистентности in vitro являются:
• изменение физиологического состояния микроорганизмов при инфекциях и повышение их чувствительности к антибиотикам;
• потенцирование в ряде случаев метаболитами антибиотика в организме пациента его фармакологической активности;
• противовоспалительные эффекты антибактериальных препаратов;
• неадекватность лабораторных критериев чувствительности [6].
В то же время, выраженная резистентность пневмококков к пенициллину при ВП, по-видимому, имеет клиническое значение. В ряде исследований продемонстрирована статистически значимая связь между инфицированием лекарственноустойчивыми S. pneumoniae (DRSP) и длительностью госпитализации, тяжестью пневмонии и наличием гнойных осложнений (эмпиема плевры; абсцесс легкого; остеомиелит), смертностью [7-9].
С учетом изложенного можно заключить, что средствами выбора в лечении внебольничных пневмококковых пневмоний остаются β-лактамы (аминопенициллины и цефалоспорины III поколения), макролиды и респираторные фторхинолоны. Напротив, эмпирическое применение тетрациклинов (доксициклин) и ко-тримоксазола при этих инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть, по крайней мере, приостановлено.
Вторым по значимости возбудителем ВП среди типичных микроорганизмов является Haemophilus influenzae (гемофильная палочка). Основной механизм антибиотикоустойчивости этого возбудителя в Европе и США связан с выработкой β-лактамаз [10], модификация мишени для действия имеет меньшее значение. В настоящее время в России нечувствительность (умеренная резистентность + резистентность) H. influenzae к ампициллину составляет 5,2%, амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму, ципрофлоксацину и левофлоксацину – 0%, азитромицину – 1,5%, тетрациклину – 5,0%. В то же время, к ко-тримоксазолу – 29,8% (рис. 2) [11]. В целом, за исключением ко-тримоксазола, пока нет оснований отказываться от какого-либо класса антибактериальных средств, применяемых для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом.
Среди β-лактамных антибиотиков, которые используются для пероральной терапии инфекций, вызванных H. influenzae, самыми активными, с точки зрения МПК и фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), являются цефиксим и цефподоксим, за которыми следуют амоксициллин/клавуланат и цефуроксим. Среди макролидов самая низкая МПК у азитромицина [12, 13]. В то же время, ФК/ФД-параметры макролидов и результаты некоторых клинических исследований ставят под сомнение эффективность этого класса антибиотиков при инфекциях, вызванных H. influenzae [12, 14]. Кроме того, описаны механизм эффлюкса (изгнания из микроорганизма с помощью бактериальных насосов) макролидов у «диких» штаммов H. influenzae, а у гиперрезистентных к макролидам штаммов – добавочные мутации белков рибосом [15, 16]. Резистентность к фторхинолонам до сих пор встречается редко [13, 17]. Более того, фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин) проявляют высокую активность в отношении H. influenzae, резистентных к β-лактамам и макролидам – вне зависимости от механизма и фенотипа устойчивости [10].
Резистентность атипичных патогенов к антибиотикам у клинических штаммов не встречается, хотя описана в лабораторных условиях. Есть все основания полагать, что в ближайшее время она не станет сколько-нибудь серьезной клинической проблемой.
Где лечить пациента?
Большинство больных с ВП может лечиться в амбулаторных условиях. Главными достоинствами лечения дома являются удобство и комфорт для пациента, возможность перорального приема антибиотиков, а также меньшая стоимость лечения для системы здравоохранения в целом. Основным условием амбулаторной терапии больных с ВП является минимальный риск неблагоприятного исхода (замедленного выздоровления, развития осложнений и/или смерти). Соответственно, основными кандидатами на лечение в домашних условиях будут больные с нетяжелой ВП.
Для решения вопроса о месте лечения пациента предлагается использовать несколько шкал, наиболее известными из которых являются PSI и CURB-65. Шкала PSI (Pneumonia Severity Index, индекс тяжести пневмонии) насчитывает 20 параметров, включающих демографические факторы, наличие ряда сопутствующих заболеваний, объективных признаков и лабораторных данных. Каждому из параметров присваивается определенное количество баллов. В зависимости от суммы баллов, подсчитанных в процессе обследования, пациента относят к одному из пяти классов риска неблагоприятного исхода. У больных I и II класса по шкале PSI риск неблагоприятного исхода самый низкий, и они могут лечиться в домашних условиях.
Основными недостатками шкалы PSI являются:
• громоздкость: врач вынужден учитывать большое количество критериев и должен быть уверен, что не забыл чего-либо и не ошибся в подсчете баллов. Использование же с этой целью компьютеров пока недостижимо в большинстве лечебно-профилактических учреждений Украины;
• трудоемкость: включение в шкалу ряда лабораторных признаков обуславливает зависимость врачебного решения от результатов работы других, нередко нескольких, медработников;
• невозможность принятия быстрого решения: ожидание результатов лабораторных исследований может растянуться на несколько часов и даже дней, в течение которых судьба пациента остается неопределенной;
• непригодность для большинства лечебно-профилактических учреждений Украины, в которых целый ряд лабораторных исследований (например, определение pH или содержания кислорода в артериальной крови) не относится к числу рутинных;
• наконец, шкала PSI изначально разрабатывалась для оценки риска смерти от ВП, а не для решения вопроса о месте лечения пациента [18].
Для практического использования более удобной представляется шкала CURB-65. Данная аббревиатура расшифровывается так: Confusion (спутанность сознания), Urea ([азот] мочевины >7 ммоль/л), Respiratory rate (количество дыхательных движений >30 в 1 мин), Blood pressure (снижение систолического артериального давления <90 мм рт. ст. или диастолического давления
≤60 мм рт. ст.), 65 – возраст >65 лет. Больному присваивают по 1 баллу при наличии каждого из вышеперечисленных признаков, после чего подсчитывается сумма баллов. Если итоговая сумма равна 0 или 1, риск смерти от ВП низкий, и больные могут лечиться дома. У больных с 2 баллами по шкале CURB-65 риск смерти повышен. Их можно госпитализировать на короткий срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма равна или превышает 3 балла, больной относится к группе высокого риска смерти и его следует лечить как пациента с тяжелой ВП в стационаре [19].
Следует иметь в виду, что азот мочевины представляет собой частное от деления концентрации мочевины в крови (ммоль/л) на коэффициент 2,14. Если в условиях данного лечебно-профилактического учреждения определение азота мочевины невозможно или затруднительно, можно использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, за исключением определения плазменной концентрации мочевины) [20]. Критерии интерпретации суммы баллов те же, что и для шкалы CURB-65.
В отличие от шкалы PSI, шкала CURB-65/CRB-65 разрабатывалась специально для определения места лечения пациента. Простота и удобство последней позволяют рекомендовать ее к использованию в Украине. В то же время, ряд вопросов нуждается в дальнейших исследованиях:
• возраст: средняя продолжительность жизни в развитых странах Западной Европы и Северной Америки выше, чем в Украине. Возможно, возрастной критерий (старше 65 лет) следовало бы снизить, например, до 60 лет;
• спутанность сознания: целесообразно дать детальное описание термина, например: «смятение; нарушение ориентации во времени, пространстве или в себе, которое может сопровождаться нарушением сознания»;
• наконец, целесообразно накопить и проанализировать опыт использования этой шкалы в отечественных условиях, провести соответствующие пилотные и/или многоцентровые исследования [18].
Тем не менее, даже при наличии такого удобного инструмента для решения вопроса о месте лечения пациента, как шкала CURB-65/CRB-65, окончательное решение во многих случаях будет целиком зависеть от клинического суждения врача. Вот только некоторые примеры:
• осложнения ВП: присоединение абсцесса легких или эмпиемы плевры является веским основанием для госпитализации больного, даже если сумма баллов по шкале CURB-65/CRB-65 будет меньше двух;
• обострение сопутствующих заболеваний: нетяжелая ВП может стать причиной декомпенсации сахарного диабета, ухудшения клинического течения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронической сердечной или хронической почечной недостаточности. Во всех перечисленных и им подобных случаях также оправдана госпитализация пациента;
• невозможность приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому: у больных с тошнотой и рвотой, у лиц с синдромом мальабсорбции (нарушенного всасывания в кишечнике) любой этиологии. У пациентов, перенесших оперативные вмешательства на органах пищеварительного тракта с резекцией желудка и/или начальных отделов тонкого кишечника, предпочтение следует отдавать парентеральному способу введения антибиотиков в условиях стационара. Целесообразно госпитализировать и больных, нуждающихся в уходе со стороны посторонних лиц (пациенты с психическими либо неврологическими заболеваниями; лица с нарушенной памятью или интеллектом; инвалиды; одинокие граждане преклонного возраста и др.), в случаях невозможности организации адекватной медицинской помощи на дому. Также рекомендуется поступать и с лицами без определенного места жительства;
• желание пациента: больных с ВП, не желающих лечиться в домашних условиях, следует направлять в стационар даже при нетяжелом течении заболевания;
• наличие множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы: аргументами в пользу госпитализации пациента могут быть артериальная гипоксемия (насыщение кислородом артериальной крови <90%), развившаяся вследствие ВП; шок; неэффективность предшествующей адекватной АБТ; истощение; наркомания (с внутривенным введением наркотиков); наличие среди сопутствующих заболеваний редких болезней (серповидно-клеточная анемия, нейромышечные заболевания и др.). Если принято решение о госпитализации пациента, то, прежде всего, предстоит определить, в какое именно отделение: общетерапевтическое или в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Для этого целесообразно разграничивать нетяжелую и тяжелую ВП. Аргументами в пользу разработки критериев тяжелой ВП (и, соответственно, госпитализации в ОРИТ или (в отсутствие последнего) в палату интенсивного наблюдения) являются следующие [21]:
• оптимизация использования ресурсов ОРИТ;
• запоздалый перевод больных в ОРИТ в связи с дыхательной недостаточностью и/или септическим шоком ассоциируется с увеличением смертности;
• этиология тяжелых и нетяжелых ВП несколько отличается, что обуславливает различия в терапевтической тактике;
• необходимость идентификации больных с ВП, которым показана иммуномодулирующая терапия (это, прежде всего, больные с сепсисом).
Общепринятых критериев тяжелой ВП в настоящее время нет. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) совместно с Американским обществом инфекционистов (IDSA) предложило разделить критерии тяжелой ВП на большие и малые [22]. К
большим критериям, каждый из которых является абсолютным показанием к госпитализации в ОРИТ, относятся:
• искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с интубацией трахеи;
• септический шок и потребность во введении вазопрессоров.
Малые критерии включают в себя:
• число дыхательных движений ≥30 в 1 мин;
• PaO2 /FiO2 ≤250 (отношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе);
• инфильтрация двух и более долей легких;
• спутанность сознания/дезориентация;
• уремия (азот мочевины ≥7,0 ммоль/л);
• лейкопения как результат инфекции (число лейкоцитов <4,0x109/л);
• тромбоцитопения (число тромбоцитов <100х109/л);
• гипотермия (температура тела <36 oС);
• артериальная гипотензия и потребность в активном возмещении жидкости.
Наличие 3-х и более малых критериев является основанием для госпитализации в ОРИТ.
Предложенные критерии можно использовать в качестве рабочего инструмента при определении места лечения госпитализированного больного с ВП. Следует иметь в виду, что они не прошли еще проверки в проспективных исследованиях. В числе возможных кандидатов на внесение в перечень малых (как минимум) критериев следует упомянуть гипогликемию (у больных, не страдающих сахарным диабетом), острое алкогольное отравление или абстиненцию у больных алкоголизмом, гипонатриемию, необъяснимый метаболический ацидоз или повышенный уровень лактатов в крови, цирроз печени, асплению.
Какие антибиотики можно использовать для амбулаторного лечения больных с ВП?
Для лечения больных с нетяжелой ВП в амбулаторных условиях обычно используют антибиотики в лекарственных формах для приема внутрь. Перечень наиболее часто употребляемых препаратов охватывает представителей пяти основных классов: β-лактамы, макролиды, респираторные фторхинолоны, тетрациклины (доксициклин) и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Высокий уровень резистентности пневмококков к ко-тримоксазолу, отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей, распространенность в популяции повышенной чувствительности к сульфаниламидам, неоптимальная комбинация триметоприма с сульфаниламидом – эти и другие обстоятельства привели к исключению ко-тримоксазола из числа антимикробных препаратов, которые рекомендуются для эмпирической терапии больных с ВП с обычным уровнем иммунитета. Достоинства и недостатки антибиотиков других классов суммированы ниже.
1. β-Лактамы.
В клинической практике наиболее часто применяемыми пероральными β-лактамами для лечения больных с нетяжелой ВП являются аминопенициллины (амоксициллин и амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорин II поколения цефуроксим аксетил.
Из двух пероральных аминопенициллинов, зарегистрированных в Украине (ампициллин и амоксициллин), клиническое значение в терапии ВП сохраняет только последний. Сравнительная характеристика обоих антибиотиков представлена в табл. 1.
Достоинства и недостатки β-лактамов как препаратов выбора для лечения больных с ВП в амбулаторных условиях суммированы в табл. 2 [23, с изменениями].
2. Макролиды.
Микробиологическая и клиническая эффективность у больных с ВП доказана, прежде всего, для эритромицина, азитромицина, кларитромицина и спирамицина. Использование других макролидов для лечения пациентов с ВП нецелесообразно.
Эритромицин первым из макролидов появился на фармацевтическом рынке. В настоящее время его не следует рассматривать в качестве препарата выбора у больных с ВП в силу следующих причин:
• кратность применения 4 раза в сутки: антибиотик дозируется каждые 6 ч;
• неудобная дозировка: большинство производителей выпускает препарат в таблетках по 100 мг, в то время как суточная доза составляет 1-2 г;
• повышенный по сравнению с другими макролидами риск побочных эффектов, часть из которых обусловлена фармакологическими и физико-химическими свойствами медикамента: расстройство стула (эритромицин стимулирует мотилиновые рецепторы в тонком кишечнике и оказывает прокинетическое действие), флебиты в месте инъекций (при использовании лекарственных форм для парентерального применения) и т. д.
Достоинства и недостатки макролидов как препаратов выбора для лечения больных с ВП в амбулаторных условиях суммированы в табл. 3 [23, с изменениями].
3. Респираторные фторхинолоны.
Общепринятая классификация фторхинолонов в настоящее время отсутствует. Для лечения больных с ВП могут использоваться исключительно респираторные, или «новые», фторхинолоны: левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин (табл. 4). Единственное исключение сделано для ципрофлоксацина, который благодаря высокой активности в отношении Pseudomonas aeruginosa отнесен к числу препаратов выбора для лечения тяжелых больных с ВП с высоким риском инфицирования синегнойной палочкой (обычно такие пациенты госпитализируются в ОРИТ).
4. Доксициклин.
Доксициклин активен в отношении атипичных бактерий и более 93% штаммов H. influenzae (данные российских ученых). Препарат относится к числу недорогих антибиотиков и обычно хорошо переносится. Однако высокий уровень резистентности к нему среди S. pneumoniae (в России – почти 30%) не позволяет рассматривать доксициклин в качестве препарата выбора. Кроме того, в последние годы этот антибиотик редко используется клиницистами, а количество недавних публикаций, подтверждающих эффективность его у больных с ВП, крайне ограничено.
Насколько значимо наличие у антибиотиков активности в отношении атипичных патогенов для лечения больных с ВП?
С учетом этиологической значимости в возникновении ВП как типичных (S. pneumoniae, H. influenzae), так и атипичных микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae) следовало бы ожидать, что оптимальными антибиотиками для лечения ВП будут препараты, охватывающие весь спектр предполагаемых возбудителей. В целом этому критерию соответствуют макролиды, тетрациклины (доксициклин) и респираторные фторхинолоны. Именно эти антибиотики рекомендуются экспертами IDSA и ATS [22] для монотерапии больных с ВП в домашних условиях, причем препараты первых двух классов рассматриваются в качестве средств первого ряда, а респираторные фторхинолоны – как альтернативные. Американские эксперты особый акцент делают на активность антибиотиков перечисленных классов в отношении атипичных возбудителей. С другой стороны, в согласительных документах, изданных во многих европейских странах (в том числе в Великобритании, России, Украине), препаратами выбора для лечения больных с нетяжелыми ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих» факторов являются β-лактамы (амоксициллин) и макролиды. При этом амоксициллин превосходит макролиды по активности в отношении S. pneumoniae, но не действует на атипичные бактерии. Данный недостаток, по мнению специалистов, нивелируется тем обстоятельством, что ВП, вызванные атипичными микроорганизмами, склонны к спонтанному разрешению, а основная угроза неблагоприятных исходов ассоциируется с пневмококковыми пневмониями.
Таким образом, налицо два различных подхода к лечению одинаковых категорий пациентов с одним и тем же заболеванием. Первый, условно говоря «американский», в качестве препаратов выбора предлагает антибиотики, активные в отношении атипичных микроорганизмов, – макролиды, респираторные фторхинолоны, доксициклин. Другой – «европейский» (принятый и в нашей стране) – исходит из того, что β-лактамы не исчерпали своих возможностей в амбулаторной терапии больных с ВП.
Эффективность β-лактамов и антибиотиков, активных в отношении внутриклеточных возбудителей (фторхинолоны, макролиды, кетолиды) при лечении нетяжелых ВП проанализирована в недавних метаанализе и систематическом обзоре [25, 26]. В первый из них были включены 18 рандомизированных клинических исследований (РКИ), всего – 6 749 больных, которым проводилось лечение как амбулаторно, так и, главным образом, в условиях стационара, с нетяжелой ВП, получавших антибиотики внутрь или парентерально. Под клиническими неудачами понимали замедленное разрешение клинической симптоматики, летальных исходов не было. Риск клинических неудач в группах сравнения не различался ни во всей популяции пациентов, ни в случаях ВП, вызванных M. pneumoniae и C. pneumoniae. В частности, было доказано, что для предотвращения 1 случая неудачи необходимо назначить антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, 185 пациентам.
При ВП, вызванных Legionella spp., антибиотики, активные в отношении внутриклеточных возбудителей, имели преимущество по сравнению с β-лактамами: относительный риск (ОР) клинической неудачи был 0,40 (т. е. в 2,5 раза ниже, чем при лечении β-лактамами) при 95% доверительном интервале (95% ДИ) 0,19-0,85. Поскольку данные микроорганизмы редко вызывают нетяжелые ВП (менее 3% случаев), авторы метаанализа заключили, что наличие противолегионеллезной активности антибиотика для стартовой терапии нетяжелых ВП не обязательно [25].
По итогам метаанализа можно сделать следующие выводы:
• данные о преимуществах препаратов, активных в отношении атипичных патогенов, при нетяжелой ВП отсутствуют;
• при нетяжелой ВП, вызванной C. pneumoniae и M. pneumoniae, β-лактамы не уступают препаратам, активным в отношении атипичных патогенов;
• β-лактамы – средство выбора монотерапии при нетяжелой ВП.
Особенностью данного метаанализа была сравнительно невысокая частота выявления атипичных патогенов в микробиологически подтвержденных случаях – 7%. В окончательный анализ включили небольшое количество больных старшей возрастной группы, однако у них частота ВП, вызванных атипичными бактериями, как правило, ниже. Остается открытым вопрос и о том, какому именно β-лактаму следует отдавать предпочтение при лечении больных с нетяжелой ВП. Косвенным ответом на него может быть тот факт, что в 14 из 18 РКИ тестировались амоксициллин и амоксициллин/клавуланат [27].
В систематическом обзоре сравнивалась эффективность терапии ВП β-лактамами и антибиотиками, активными в отношении внутриклеточных возбудителей, исключительно у госпитализированных больных [26]. На этот раз были проанализированы 24 РКИ с общим числом включенных в исследования больных 5 015 человек. Вновь не было выявлено различий в частоте клинических неудач при использовании обоих режимов терапии. Более того, уровень смертности больных и частота нежелательных лекарственных явлений (побочных эффектов) не различались. В группе пациентов, получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, отмечалась лучшая эрадикация возбудителей и тенденция к более высокой клинической эффективности. Однако эти закономерности исчезали, если в анализ включали только РКИ (n=6), проведенные на самом высоком методологическом уровне.
Является ли амоксициллин адекватной альтернативой макролидам для лечения больных с нетяжелой ВП в амбулаторных условиях?
За период с 1966 по 2004 г. у взрослых больных с рентгенологически подтвержденной ВП в амбулаторных условиях было выполнено всего четыре двойных слепых РКИ, в которых сравнивались различные антибиотики для приема внутрь (минимальное количество рандомизированных пациентов составляло 30 человек); отсутствовала необходимость получения образцов материала для бактериологических исследований. В двух РКИ сравнивались между собой макролиды (в обоих случаях кларитромицин с эритромицином), в одном – макролид и «новый» фторхинолон (кларитромицин и спарфлоксацин), еще в одном – макролид и кетолид (кларитромицин и телитромицин, рис. 3). Еще в пяти РКИ дизайн исследования был «слепым», причем ни в одном из них макролиды не сравнивались с амоксициллином [28]. Таким образом, сопоставимость препаратов выбора для амбулаторной терапии больных I группы с ВП до последнего времени не была подтверждена в клинических исследованиях ни в Украине, ни за рубежом.
В связи с вышеизложенным, по инициативе Украинской ассоциации по рациональному использованию антибиотиков в нескольких амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Харькова было проведено сравнительное исследование эффективности лечения внебольничных пневмоний (СЭЛВП-1) в амбулаторных условиях амоксициллином и азитромицином отечественного производства.
В соответствии с протоколом, в исследование включили больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих факторов». Диагноз ВП верифицировали по наличию: 1) очаговой инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах и 2) не менее 2-х из нижеследующих признаков:
• острое начало заболевания с температурой тела >38 oC;
• кашель с выделением мокроты;
• притупление звука/тупость при перкуссии; ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
• лейкоцитоз (>10х109/л) или палочкоядерный сдвиг (>10%).
Критерии исключения из исследования:
• возраст <18 или >60 лет;
• самостоятельный прием антибиотиков до обращения за медицинской помощью;
• наличие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронический гепатит или цирроз печени, нарушения кишечного всасывания, сахарный диабет, опухоли любой локализации, цереброваскулярные заболевания; психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикоидами);
• лечение β-лактамными антибиотиками на протяжении последних 3-х мес;
• несогласие больного: с лечением дома; с лечением пероральными антибиотиками;
• наличие показаний к госпитализации: нарушения сознания, предполагаемая макроаспирация, одышка >30 дыханий в 1 мин, артериальная гипотензия: систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. и/или диастолическое <60 мм рт. ст., внелегочные «отсевы» инфекции (абсцесс мозга и др.), поражение двух и более долей легких, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани/абсцедирование, лейкопения (<4х109/л) или лейкоцитоз (>20х109/л), анемия (уровень гемоглобина <90 г/л);
• социальные показания (невозможность ухода за больным в домашних условиях).
Больных рандомизировали (методом конвертов) в группу лечения амоксициллином внутрь по 500 мг 3 раза в день на протяжении 7-10 дней либо в группу лечения азитромицином внутрь по 500 мг 1 раз в день на протяжении 3 дней или по 500 мг однократно в 1-й день и по 250 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й дни лечения. Длительность терапии амоксициллином, выбор одного из двух режимов лечения азитромицином и назначение других медикаментов («неантибиотиков»: отхаркивающие, нестероидные противовоспалительные средства и т. д.) оставляли на усмотрение лечащего врача. Одновременный прием другого антибиотика (вместе с исследуемым) не допускался.
Предварительная оценка эффективности производилась через 48-72 ч от начала терапии. В случаях снижения температуры тела ниже 37,5
oС или на ≥1 oС по сравнению с исходной, уменьшения выраженности симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как положительная. При недостаточном снижении температуры тела вопрос о дальнейшей тактике лечения (госпитализация; изменение режима АБТ или продолжение прежней) оставлялся на усмотрение лечащего врача. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков производилась через 7±1 сут от начала лечения, завершающая – через 12±2 сут. Всем больным после окончания АБТ рекомендовалась повторная рентгенография органов грудной клетки, однако, это исследование не было обязательным.
Для оценки эффективности лечения были разработаны следующие критерии. Если через 12±2 сут от начала терапии инфильтрация легочной ткани рассосалась, а клиническая симптоматика отсутствовала, результаты лечения расценивались как «отличные». В случаях клинического выздоровления, не подтвержденных контрольным рентгенологическим исследованием органов грудной клетки, результаты лечения трактовались как «хорошие». Сохранение инфильтрации на рентгенограммах у больных, у которых пневмония клинически разрешилась, либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани исчезла, свидетельствовало об «удовлетворительных» результатах лечения. «Отличные», «хорошие» и «удовлетворительные» результаты терапии расценивались в совокупности как «позитивные». Самостоятельное прекращение приема исследуемого препарата или сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, трактовали как случаи, которые «невозможно оценить». Под «клиническими неудачами» понимали: 1) госпитализацию пациента в связи с неэффективностью первоначальной АБТ/клиническим ухудшением; 2) изменение АБТ во время лечения вне зависимости от причины (например, отмена исследуемого антибиотика в связи с появлением побочных эффектов) и 3) смерть пациента [29, с изменениями]. Клинические неудачи и случаи сохранения как инфильтрации на рентгенограммах, так и клинических симптомов или отклонений в лабораторных показателях, расценивались как «неудовлетворительные» результаты терапии.
Всего в обе группы лечения были рандомизированы 136 человек. При анализе индивидуальных карт пациентов из исследования исключено 9 (6,6 %) больных из-за различных нарушений протокола: 3 из группы амоксициллина и 6 – азитромицина. Основания для исключения были следующие:
• отсутствие инфильтрации легочной ткани по данным рентгенографии (например изолированное усиление легочного рисунка): у 2 больных из группы амоксициллина и у 3 – азитромицина;
• наличие критериев исключения из исследования: 1 больной из группы амоксициллина и 3 – азитромицина;
• последовательный прием исследуемых антибиотиков: сначала азитромицина, затем – амоксициллина (1 человек).
Общее количество оснований для исключения превышает количество исключенных больных, поскольку у одного пациента одновременно имели место критерии исключения и отсутствовала очаговая инфильтрация легочной ткани на рентгенограмме.
Таким образом, в окончательный анализ включено 127 пациентов, из которых 68 больных принимали амоксициллин, 59 – азитромицин. Распределение больных по группам представлено в табл. 5.
Динамика клинической симптоматики на фоне лечения амоксициллином и азитромицином приведена на рис. 4, 5, 6, 7, 8, 9.
Побочные эффекты зарегистрированы у 2 (2,9%) больных из группы амоксициллина: 1 (1,5%) пациент предъявлял жалобы на тошноту, рвоту, диарею, развившиеся на 7-е сутки приема препарата, что потребовало замены антибиотика, и еще у 1 (1,5%) больного в эти же сроки наблюдалась гиперемия, зуд лица, однако к этому времени АБТ была завершена. Из группы больных, получавших азитромицин, побочные эффекты наблюдались у 1 (1,7%) пациента – диарея на 3-и сутки приема антибиотика, но к этому времени АБТ была завершена и замена антибиотика не понадобилась.
Из группы амоксициллина госпитализированы 3 (4,4%) больных. Двое из них поступили в стационар в первые 3 дня от начала терапии, несмотря на положительную динамику объективной симптоматики: 1 (1,5%) – по настоянию родственников, еще 1 (1,5%) – в связи с отказом от перорального приема АБТ. Только 1 (1,5%) больной был госпитализирован после завершения курса АБТ в связи с отсутствием эффекта от проведенного лечения. В группе азитромицина на стационарное лечение через 7±1 сут после начала АБТ был направлен 1 (1,7%) больной. Госпитализация не была продиктована ни клинической необходимостью, ни возникновением побочных эффектов АБТ.
Через 12±2 сут от начала терапии повторное рентгенологическое исследование ОГК было произведено у 33 из 60 человек из группы амоксициллина и у 26 из 55 больных из группы азитромицина. Инфильтрация легочной ткани отсутствовала на рентгенограммах у 29 пациентов из группы амоксициллина (48,3% от количества всех больных в группе, или 87,9% от количества пациентов, у которых контрольное рентгенологическое исследование ОГК проводилось спустя 12±2 сут от начала терапии) и у всех 26 больных из группы азитромицина (47,3% от количества всех больных в группе, или 100% от количества пациентов, у которых спустя 12±2 сут от начала терапии проводилось контрольное рентгенологическое исследование ОГК).
Результаты терапии, оцененные в соответствии с заранее разработанными критериями, представлены в табл. 6.
Полученные данные свидетельствуют о высокой и сопоставимой эффективности сравниваемых антибиотиков, превышающей 85%. Эти результаты согласуются с полученными другими авторами. Так, частота случаев клинического излечения в опубликованных РКИ при ВП, требующих госпитализации, составляла около 80% и не превышала 90% [30]. Особенностью протокола данного исследования было подведение окончательных результатов через 12±2 дня от начала терапии, а не спустя 30 и более дней, как это принято. При этом следует учитывать, что, например, те или иные рентгенологические изменения в легких сохраняются через 30 дней от начала терапии примерно у каждого пятого пациента.
Вывод о сопоставимой эффективности амоксициллина и азитромицина в амбулаторной терапии нетяжелой ВП у лиц без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов, хотя и базируется на результатах лечения 127 больных, следует рассматривать как предварительный. Данное исследование не обладает достаточной мощностью для вынесения окончательного суждения. Для доказательства эквивалентности (т. е., что азитромицин «не хуже», чем амоксициллин, либо наоборот) потребовалось бы включить в каждую из групп по 150-200 пациентов.
Выводы
1. Большинство больных с ВП может лечиться в амбулаторных условиях антибиотиками для приема внутрь. Для решения вопроса о месте лечения пациента целесообразно использовать шкалу CURB-65/CRB-65. Окончательное решение во многих случаях будет зависеть от клинического суждения врача. В частности, может потребоваться госпитализация больных с нетяжелой ВП при наличии множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы, либо при возникновении осложнений заболевания; в случаях, когда ВП обусловила обострение сопутствующих заболеваний; при невозможности приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому; по настоянию пациента.
2. β-лактамы не уступают антибиотикам, активным в отношении атипичных микроорганизмов, в терапии больных с нетяжелой ВП.
3. Продемонстрирована сопоставимая клиническая эффективность амоксициллина и азитромицина в амбулаторной терапии нетяжелой ВП у лиц без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов.
Список литературы находится в редакции
