Противірусні засоби в лікуванні хворих на гострі респіраторні інфекції

Гострі респіраторні інфекції є найбільш поширеними з-поміж усіх інфекційних хвороб. За даними ВООЗ, вони щороку уражають кожного третього жителя планети, складаючи 75%, а під час епідемій – близько 90% усіх випадків інфекційної патології. Грип та інші гострі респіраторні інфекції посідають перше місце серед причин тимчасової непрацездатності. Крім того, простежується прямий зв’язок цих захворювань із наступним розвитком хронічної патології серця, легень, нирок та інших органів [1-3].
В етіологічній структурі цих хвороб переважають вірусні інфекції. Відомо понад 200 різних РНК- і ДНК-вірусів, що можуть виступати в ролі збудника, однак найважливішими є віруси грипу. Серед основних нозологічних форм, окрім грипу, слід назвати парагрип, респіраторно-синцитіальну, риновірусну та аденовірусну інфекції [4, 5].
Більшість пацієнтів лікуються в амбулаторних умовах. Госпіталізації підлягають хворі з тяжким перебігом захворювання, особливо за наявності супутньої патології.
При призначенні терапії хворим на грип та інші гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) слід дотримуватися таких настанов:
1. Пацієнтові запропонувати постільний режим. Задовільний вигляд і добре загальне самопочуття на початку захворювання не завжди відповідають його перебігу. Порушення постільного режиму може різко загострити інфекційний процес, погіршити перебіг хвороби, а також сприяти розповсюдженню збудників.
2. Повноцінне, багате на вітаміни харчування і тепле питво сприяють успішному лікуванню. Перевагу слід віддавати їжі, що легко засвоюється, з включенням до раціону необхідної кількості овочів та фруктів. Слід пам’ятати: енергетичні витрати у хворих на вірусні інфекції суттєво не змінюються, але потреба у вітамінах буває значно більшою, ніж у здорових осіб.
3. Оскільки грип та інші ГРВІ небезпечні не самі по собі, а через можливі ускладнення, необхідно призначити індивідуальне комплексне лікування з урахуванням преморбідного стану організму, надаючи перевагу засобам етіологічної терапії – противірусним та патогенетичним (препарати вибору).
4. Антибіотики та сульфаніламіди не лише позбавлені антивірусної активності, але й пригнічують імунну систему, спричиняють розвиток дисбіозу та алергічних реакцій. Тому застосування цих препаратів обмежене конкретними клінічними показаннями.
5. Лихоманку слід розглядати насамперед як важливу захисну еволюційно детерміновану реакцію організму, тому шаблонне призначення хворому жарознижуючих препаратів може завдати йому шкоди [1, 6].

Противірусна хіміотерапія
Із противірусних протигрипозних засобів, зареєстрованих в Україні, часто застосовують Ремантадин (α-метил-1-адамантил-метиламіну гідрохлорид). Препарат добре переноситься хворими, однак ефективним є лише в перші три доби захворювання і тільки в разі грипу, спричиненого вірусом типу А. Механізм дії ремантадину пов’язаний із блокуванням механізмів розмноження вірусу, а саме етапу взаємодії М-білка з ядерною мембраною, у зв’язку з чим рибонуклеопротеїд не звільняється і не проникає до ядра клітини. Препарат не слід призначати дітям до 15 років, особам з хронічними захворюваннями печінки, нирок, а також при тиреотоксикозі та під час вагітності.
Пригнічує РНК і білки вірусів грипу також препарат Оксолін (1,2,3,4-тетра-гідронафталіну дигідрат) – противірусний засіб для місцевого застосування.
Інший препарат – Гропринозин (комплекс інозину та солі 4-ацетомідобензойної кислоти з N,N-диметиламіно-2-пропанолом у молекулярному співвідношенні 1:3) чинить противірусну та імуномодулюючу дії, суттєво покращує показники білкового обміну, підвищує вміст імуноглобулінів у сироватці крові, скорочує тривалість основних клінічних проявів грипу.
Протигрипозний комплексний гомеопатичний засіб Афлубін (Gentiana D₁ 1 мл, Aconitum D₆ 10 мл, Brionia D₆ 10 мл, Ferrum phosphoricum D₁₂ 10 мл, Acidum sacrolacticum D₁₂ 10 мл) проявляє пряму противірусну та інтерферонстимулюючу активність і є малотоксичним, однак не набув широкого застосування.
Ефективним проти вірусів грипу А і В є Арбідол-Ленс (етиловий ефір 6-бромкарбонової кислоти гідрохлорид моногідрат), що має противірусні, інтерфероніндукуючі, імуномодулюючі та антиоксидантні властивості.
Активний щодо усіх вірусів грипу людини і пташиного грипу Н5N1 новий противірусний засіб – Таміфлю (оселтамівір).
Тилорон (аміксин) (2,7-біс [2-діетиламіно-етокси]-флуоренону-9 дигідрохлорид) – противірусний засіб та імуномодулятор, ефективний проти усіх збудників ГРВІ, сумісний з антибіотиками та іншими засобами традиційного лікування. Препарат удвічі скорочує час одужування пацієнтів порівняно з тими, хто отримував загальноприйняту терапію, значно знижує частоту розвитку бактерійних ускладнень.
Рибавірин (1-β-D-рибофуранозил-1,2,4-тріазол-3-карбоксамід) діє на всі типи вірусів грипу, проте застосування цього препарату в лікувальній практиці обмежене у зв’язку з його високою вартістю.
На стадії клінічних випробувань перебуває новий клас препаратів – інгібітори вірусної нейрамінідази, одним з представників яких є Занамівір (5-(ацетиламіно)-4-[(аміноімінометил)-аміно]-2,6-ангідридо-3,4,5-тридеокси-D-гліцеро-D-галактонон-2-енонова кислота). В експерименті дія цього засобу була досить ефективною за відсутності побічних ефектів, однак він потребує подальшого клінічного вивчення.
У таблиці 1 наведено основні противірусні хіміопрепарати, що застосовуються для лікування хворих на грип та інші ГРВІ.

Інтерферонотерапія
Перспективним методом лікування хворих на ГРВІ є застосування інтерферонів (ІФ) [9, 10].
Встановлено, що як природні, так і отримані мікробним синтезом ІФ мають значний терапевтичний потенціал і здатні захищати клітини та організм людини в цілому від багатьох поширених вірусних інфекцій. Система ІФ значно випереджає відповідь інших ланок імунної системи.
ІФ виконують в організмі різноманітні функції. Однією з найбільш важливих є антивірусна, яка реалізується шляхом стимуляції вироблення антивірусних білків у інтактних клітинах, що забезпечує в них розвиток так званого антивірусного стану. ІФ притаманні також імуномодулюючі властивості.
До системи ІФ входять понад 20 різновидів білків. Виділяють два основні типи ІФ; до першого відносять α- і β-ІФ, до другого – γ-ІФ.
α- і β-ІФ є одними з перших природних бар’єрів на шляху інфекції, причому α-ІФ чинить системну дію, а β-ІФ у разі вироблення його фібробластами – переважно місцеву. α-ІФ стимулює фагоцитоз макрофагами та нейтрофілами, активує продукцію в них вільних форм, таким чином підвищуючи цитотоксичність клітин, збільшує синтез у фагоцитах інтерлейкіну-1 та фактора некрозу пухлин.
Система ІФ не має спеціальних клітин, що їх виробляють, позаяк кожна клітина може бути уражена вірусом і повинна мати систему розпізнавання й елімінації чужорідної генетичної інформації. Вважається, що всі клітини організму тією чи іншою мірою здатні виробляти ІФ, але основними продуцентами ІФ є імунокомпетентні клітини: α-ІФ – В-лімфоцити, макрофаги й моноцити, а β-ІФ – фібробласти і клітини епітеліоїдного типу. Синтез ІФ першого типу стимулюють віруси, бактерії та ін.
Особливістю γ-ІФ є широкий спектр його імунотропної дії. Він активує Т-лімфоцити, у тому числі Т-хелпери, що стимулюють антитілоутворення та дозрівання натуральних кілерів, а також деяких субпопуляцій В-клітин.
Нещодавно встановлено, що противірусний ефект ІФ пов’язаний не з їх прямою дією на віруси, а зі зміною обмінних процесів у клітинах. Після зв’язування молекул ІФ з рецепторами на поверхні клітин відбуваються дерепресія, активація групи генів, локалізованих у 21-й хромосомі. Цей процес супроводжується формуванням 12 нових внутрішньоклітинних білків, відсутніх у клітинах, що не піддалися дії ІФ. Унаслідок цього зростає синтез нових ферментів – олігоаденілатсинтетази й латентної ендонуклеази, активація яких призводить до пригнічення синтезу вірусних білків.
Таким чином, під дією ІФ у клітині синтезуються два ферменти, один з яких гальмує синтез вірусних білків, а інший розщеплює новоутворені вірусні РНК. У результаті цього нові вірусні частинки або взагалі не формуються, або їх кількість зменшується в десятки і навіть сотні разів.
Якщо головною функцією імунної системи є контроль за білковою сталістю багатоклітинних популяцій, то системі ІФ належить провідна роль у нагляді за генетичною сталістю організму. У нормі виділяють три варіанти інтерферонової активності лейкоцитів: потужну (понад 128 МО/мл), середню (32-64 МО/мл) і слабку (до 16 МО/мл) продукцію ІФ. У більшості здорових осіб відмічається потужна або середня здатність до його продукції. При цьому у 75% здорових людей сироватковий ІФ не виявляється, у решти його вміст не перевищує 4-8 МО/мл.
Гострі вірусні інфекції здебільшого супроводжуються значним підвищенням рівня циркулюючого ІФ з перших годин захворювання. Паралельно відбувається активація ІФ-залежних внутрішньоклітинних противірусних механізмів та імунних реакцій. У 2/3 випадків ГРВІ спостерігається розвиток противірусного стану клітин, який можна виявити впродовж перших чотирьох днів захворювання. Разом із тим зменшується продукція α-, β- і γ-ІФ при відповідній індукції лімфоцитів. У цілому від швидкості включення системи ІФ у процес противірусного захисту організму залежать перебіг та наслідок хвороби. Запізніла або знижена продукція ендогенного ІФ може призвести до хронізації захворювання чи швидкого прогресування вірусної інфекції, аж до летального наслідку.
Короткочасне застосування ІФ протягом 2-3 діб полегшує перебіг грипу та інших ГРВІ, але в жодному разі не у парентеральній формі, оскільки ІФ самі здатні спровокувати грипоподібний синдром.
Найбільш доступним і дешевим лікарським засобом проти збудників ГРВІ є вітчизняний препарат ІФ – Лаферон. Він чинить досить виражені противірусну та імуномодулюючу дії. Протипоказань для його застосування не встановлено.
Оптимальним способом реалізації віруцидного ефекту Лаферону при грипі та ГРВІ є його інгаляційне введення.
Перевагами цього методу є:
• швидка інтенсивна адсорбція Лаферону зі слизових оболонок дихальних шляхів за рахунок збільшення активної поверхні;
• депонування препарату у підслизовому шарі, багатому на кровоносні та лімфатичні судини;
• створення високих концентрацій Лаферону у вогнищі ураження;
• проникнення лікарського засобу безпосередньо до уражених клітин органу-мішені;
• запобігання метаболічній конверсії в печінці, що має місце при пероральному способі застосування лікарських засобів;
• крім лікувальної дії Лаферону, позитивно впливає на організм одночасна дихальна гімнастика (глибокий вдих і максимальний видих покращують крово- і лімфообіг, а відповідно й інтенсифікують обмін речовин у тканинах).
При будь-якому серологічному варіанті грипу та інших ГРВІ ефективним є людський лейкоцитарний ІФ. Проте його висока вартість, небезпека інфікування та низка побічних реакцій (для його виробництва використовують донорську кров, яка може бути контамінована інфекційними агентами, що не завжди виявляються в контрольних лабораторіях) обмежують його призначення.

Індуктори синтезу інтерферонів
Сучасним і перспективним у клінічній практиці є застосування препаратів із широким спектром противірусної активності, що стимулюють синтез ІФ в організмі [11, 12].
При багатьох захворюваннях застосування індукторів ІФ має багато переваг перед уведенням екзогенних ІФ. Індуктори стимулюють вироблення власних ІФ, що не мають чужорідної антигенності. При цьому їх синтез перебуває під контролем ІФ і білків-репресорів й не досягає рівня, здатного чинити негативну дію. Однією з властивостей індукторів ІФ є формування стійкої неспецифічної резистентності організму впродовж тривалого часу після їх уведення. До цих засобів належать Амізон, Циклоферон, Протефлазид та ін.
Досить ефективним індуктором ІФ, а також жарознижуючим засобом є Амізон. Низька вартість, відсутність побічних реакцій сприяють широкому застосовуванню цього препарату у лікуванні хворих. На фоні прийому Амізону перебіг ГРВІ був значно легшим, не супроводжувався розвитком бактерійних ускладнень.
Вивчено дію Циклоферону при захворюваннях пацієнтів із бронхолегеневою патологією. Відмічено, що цей засіб індукує вироблення в організмі раннього α-ІФ, проявляє м’який імунокоригуючий ефект, стимулюючи нейтрофіли периферичної крові, збільшує їх протизапальний потенціал і можливість до високої генерації активних форм кисню. Все це обґрунтовує показання для застосування його при грипі та інших ГРВІ.
Протефлазид збільшує продукцію ендогенних α- та γ-ІФ, що підвищує неспецифічну резистентність організму до вірусних інфекцій, а також загальний рівень імунного статусу. Протипоказаний при виражених алергозах, гострій нирковій та печінковій недостатності з анурією та енцефалопатією.
Цінною перевагою індукторів ІФ порівняно з препаратами ІФ є дуже невелика кількість побічних ефектів і значно нижча вартість лікування.
У таблиці 2 наведені індуктори ІФ, що мають найбільше практичне значення.
У комплексному лікуванні грипу та ГРВІ, крім противірусних препаратів, важливе місце посідають патогенетичні засоби (десенсибілізуючі, дезінтоксикаційні, протикашлеві тощо).
Таким чином, великий асортимент противірусних засобів із прямою та опосередкованою дією на збудник дозволяють обрати оптимальний препарат за індивідуальним призначенням. Сучасні досягнення фармакотерапії дають змогу суттєво покращити результати лікування хворих на грип та інші ГРВІ.

Література
1. Діагностика, терапія і профілактика інфекційних хвороб в умовах поліклініки / За ред. М.А. Андрейчина. – Львів: Медична газета України, 1996. – 352 с.
2. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний / Под ред. проф. Г.И. Карпухина. – СПб: Гиппократ, 2000. – 179 с.
3. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей: Пер. с англ. – М.–СПб: БИНОМ–Невский диалект, 2000. – 192 с.
4. Камышенцев М.В., Стефанов В.Е. Грипп: путь решения проблемы. – СПб: ЭЛБИ-СПб, 2002. – 240 с.
5. Карпухин Г.И. Грипп. – СПб: Гиппократ, 2001. – 359 с.
6. Руденко А.А., Бурчинский С.Г. Клинико-фармакологические аспекты ранней терапии гриппа и других ОРВИ // Журнал практ. врача. – 2001. – № 4. – С. 39-41.
7. Москалюк В.Д. Використання лаферону в терапії ГРВІ // Інфекційні хвороби. – 2006. – № 1. – С. 10-12.
8. Москалюк В.Д., Андрейчин М.А. Динаміка показників клітинного імунітету у хворих на гострі респіраторні інфекції під впливом різних методів лікування // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Т. 10. – № 3. – С. 57-59.
9. Андрейчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – 372 с.
10. Справочник по иммунотерапии для практического врача. – СПб: Диалог, 2002. – 480 с.
11. Циклоферон в педиатрической практике: Метод. рекомендации / Шостакович-Корецкая Л.Р. – Днепропетровск, 2000. – 48 с.
12. Протефлазид. Научно-практические рекомендации. – Киев, 2003. – 90 с.