Ускладнення після вакцинації та ревакцинації БЦЖ

Епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу в усьому світі з кожним роком погіршується [12-15]. Неухильно зростає частота цього інфекційного захворювання і в Україні [9, 11, 13]. Відомо, що туберкульоз уражає всі соціальні верстви та вікові групи населення, але найбільш небезпечним він є для дітей перших років життя. Одночасно зі зростанням захворюваності на туберкульоз збільшується число ускладнених форм у дітей, особливо раннього віку. У зв’язку з вищенаведеним більшість науковців сходяться на думці щодо важливості проведення щеплення проти туберкульозу як одного з головних заходів попередження хвороби [5, 7].

Вакцина БЦЖ: види, імунологічна та біологічна доцільність щеплення
Створена в 1923 р. двома французькими вченими А. Кальметтом і К. Гереном протитуберкульозна вакцина стала потужним засобом у боротьбі з туберкульозом. За останні 80 років імунізація проти туберкульозу проведена понад 2 млрд осіб у більшості країн світу. На сучасному етапі розвитку медичної науки вона залишається найкращим засобом попередження цього захворювання [2, 3], а згідно з рекомендаціями ВООЗ, – одним з найбільш важливих заходів його профілактики [5, 6, 20]. Сьогодні БЦЖ-імунізація є обов’язковою у 64 державах і офіційно рекомендована в 118 країнах і територіях світу [4]. Імунітет, індукований вакциною БЦЖ (мобілізуються Т- і В-ланки імунної системи), формується приблизно через 6 тижнів після щеплення [2]. Стимуляція клітинного імунітету індукується підсиленням фагоцитарної та цитотоксичної активності макрофагів, функціональної активності Т-лімфоцитів і супроводжується розвитком підвищеної чутливості сповільненого типу (поствакцинальна алергія). Механізм захисту полягає в о    бмеженні гематогенного розповсюдження мікобактерій з місця первинної інфекції, що знижує ризик розвитку захворювання та реактивації процесу [6].
Натепер накопичено величезний фактичний матеріал, що дозволяє об’єктивно визначити міру впливу вакцинації БЦЖ на туберкульозну інфекцію [13, 19]. Головним критерієм при виборі тактики масової імунізації є її біологічна доцільність у конкретних епідеміологічних умовах. Загальноприйнятим є те, що з біологічного погляду діти є найбільш уразливими до туберкульозної інфекції. Тому сьогодні не викликає сумнівів доцільність проведення імунізації вакциною БЦЖ дітям раннього віку в країнах із несприятливою епідеміологічною ситуацією щодо туберкульозу [1].
Вакцина БЦЖ є однією з небагатьох, що застосовуються в педіатрії. Вона містить живі атенуйовані бактерії, які довго персистують в організмі вакцинованого, а реакція на її введення є своєрідною «малою хворобою» [1]. В дозі для щеплення вакцини БЦЖ міститься 500-1500 тис. життєздатних клітин. Для більш безпечної імунізації, зокрема новонароджених, використовують вакцину БЦЖ-М – препарат зі зменшеною вдвічі кількістю життєздатних мікобактерій, в основному за рахунок підвищення вмісту вбитих клітин; випускається в ампулах по 0,5 мг (20 доз по 0,025 мг). У дозі для щеплення вакцини БЦЖ-М міститься 500-750 тис. життєздатних клітин, тобто нижній ліміт живих бактерій такий самий, як і в дозі для щеплення вакцини БЦЖ [1].
Оскільки своєчасне введення вакцини БЦЖ забезпечує захист від найбільш небезпечних форм туберкульозу (міліарного туберкульозу, туберкульозного менінгіту), експерти ВООЗ уважають, що зусилля повинні бути спрямовані передусім на забезпечення високого рівня охоплення щепленням дітей раннього віку. Глобальна консультативна група «Розширеної програми імунізації ВООЗ» також рекомендує вводити вакцину новонародженим як засіб захисту від тяжких форм дитячого туберкульозу [20]. Наукові джерела свідчать, що імунізацію необхідно проводити в усіх групах населення з підвищеним ризиком туберкульозної інфекції. При цьому краще витримувати інтервал не менш ніж один місяць між імунізацією БЦЖ та введенням вакцини проти кору або інших подібних вакцин, що можуть тимчасово пригнічувати імунітет [1]. Проблемою профілактики вакциною БЦЖ є можливість виникнення поствакцинальних реакцій і ускладнень після застосування препарату, внутрішньошкірна ін’єкція якого потребує дотримання правил техніки введення, певної дози для отримання достатнього рівня імунологічної активності при мінімальній кількості поствакцинальних ускладнень [2, 6, 7].

Класифікація поствакцинальних реакцій та ускладнень БЦЖ
У 1984 р. Міжнародним союзом по боротьбі з туберкульозом і ВООЗ поствакцинальні ускладнення БЦЖ були класифіковані на чотири категорії:
1) локальні шкірні ураження (холодний абсцес, виразка, регіональний лімфаденіт, келоїдний рубець);
2) персистуюча та дисемінована БЦЖ-інфекція без летальних наслідків (вовчак, остит тощо);
3) дисемінована БЦЖ-інфекція за типом генералізованого ураження зі смертельними випадками, що спостерігаються при вродженому імунодефіциті;
4) пост-БЦЖ синдром (прояви, що виникли відразу після щеплення, головним чином алергічного характеру; вузлова еритема) [4, 5].

Поширеність поствакцинальних реакцій і ускладнень БЦЖ у світі та в Україні
За даними R. Awad, найвищий рівень поствакцинальних ускладнень (25,2/1000) зареєстровано в Мідзонському районі Ізраїлю, а найнижчий – у Газа Сіті. Рівні ускладнень в інших районах (Rafah, Khan Younis і Північному) становили 19,4/1000, 17,2/1000 і 11,3/1000 відповідно. Віковий розподіл свідчив, що ускладнення частіше виникали у дітей на першому тижні життя. У структурі ускладнень лімфаденіти займали приблизно 98%, абсцеси і виразки в місцях уведення – 2%. Випадки оститів серед підлітків на період вивчення не зафіксовані [16].
У Молдові дисемінована БЦЖ-інфекція являла собою найбільш рідкісне ускладнення після щеплення в 2003 р. (у середньому 1 випадок на 1 млн вакцинованих новонароджених). За даними К.М. Яворського та співавт., за останні 10 років зареєстровано 2 випадки БЦЖ-увеїтів та 19 випадків БЦЖ-оститів у дітей [14, 15].
Результати епідеміологічних досліджень, проведених російськими вченими у 12 регіонах (50 територіях), показали, що частота поствакцинальних ускладнень в Росії набагато нижча, ніж в інших європейських країнах [1]. В.А. Аксенова та співавт. установили, що показник частоти ускладнень серед усіх щеплених віком від 0 до 14 років (1 749 641 особа) в 1995 р. становив 21,1 на 100 тис. вакцинованих (0,021%). Більшу групу склали діти з реакціями після вакцинації – 30,7 (0,031%) та майже втричі меншу – після ревакцинації – 10,9 (0,011%). Всі реакції здебільшого носили місцевий характер. Структура частоти ускладнень виглядала таким чином: лімфаденіти – 11,5 (0,012%), холодні абсцеси – 5,9 (0,006%), виразки – 1,7 (0,002%), інфільтрати – 1,5 (0,002%), келоїдні рубці – 0,4 (0,0004%), остити – 0,06 (0,00006%). У дітей з ускладненнями після вакцинації в пологовому будинку лімфаденіти зареєстровані у 71,4% випадків, холодні абсцеси – у 17,8%; у поліклініці після ревакцинації холодні абсцеси спостерігалися в 50,8% випадків, лімфаденіти – у 38,1%. Виявлено значні відмінності між територіями як за частотою, так і за видами ускладнень серед вакцинованих і ревакцинованих. Це насамперед пояснюється рівнем організації протитуберкульозної служби з імунізації (підготовка кадрів, що проводять щеплення проти туберкульозу, контроль за його проведенням). Крім того, показник частоти ускладнень зростав при покращанні роботи щодо їх реєстрації [1, 2, 5]. За даними Л.А. Мітинської та співавт. (1986), поствакцинальні ускладнення зустрічалися нечасто (0,02% випадків після вакцинації і 0,001% – після ревакцинації). Причину відмінностей автори вбачають у тому, що в деяких країнах використовують дуже високі дози вакцини (0,1-0,15 мг) із великою кількістю життєздатних бактерій у вакцинному препараті [10]. Результати дослідження, проведеного В.А. Бондар та ін. у Московському міському консультативно-діагностичному центрі протитуберкульозної клінічної лікарні № 7 у 1999-2000 рр., свідчать, що перше місце серед поствакцинальних ускладнень посідав холодний абсцес – 17 (53,1%) дітей, 16 з яких були раннього віку (0-3 роки) і одна – 7 років. У 4 (12,5%) дітей спостерігалися лімфаденіти та БЦЖ-остеомієліти; у 2 (2,2%) – ураження очей; у 3 (9,4%) – генералізована БЦЖ-інфекція з ураженням периферичних лімфатичних вузлів, кісток, печінки й селезінки. У всіх цих дітей мала місце хронічна гранульоматозна хвороба [4]. В умовах масової імунізації вакциною БЦЖ висока частота ускладнень призвела до того, що велика кількість дітей першого (рідше – другого) року життя потребують консервативного, а подеколи й хірургічного лікування [1].
У наукових дослідженнях, проведених співробітниками кафедри фтизіатрії з курсом клінічної алергології та імунології Вінницького національного медичного університету в 1997-1998 рр. та 2003-2004 рр., показано, що загальна частота ускладнень після вакцинації та ревакцинації у дітей Вінницької області становила 0,12 та 0,15% відповідно у двох дослідженнях. Ці показники в 6 разів перевищують регламентовані наказом № 233 МОЗ України від 1994 р. – 0,02%. Також є вищою частота ускладнень після вакцинації (0,17%). В обох дослідженнях найчастішим ускладненням вакцинації був підпахвинний лімфаденіт – 85%, і його частота зросла на 5%. Після ревакцинації в структурі ускладнень підпахвинні лімфаденіти становили 60%. До того ж кількість ускладнень серед хлопчиків була більшою порівняно з дівчатками. Серед дітей Вінницької області найвища частота ускладненого перебігу вакцинації БЦЖ спостерігалася у мешканців міста Вінниці [3].

Можливі причини виникнення поствакцинальних реакцій та ускладнень БЦЖ
Традиційно доведеним вважається виникнення ускладнень після вакцинації БЦЖ у тому разі, якщо вакцинний штам був виділений, однак на практиці це можливо лише тоді, коли має місце холодний абсцес або периферичний лімфаденіт. У такому разі показана пункція вогнища туберкульозного запалення з виділенням збудника. На жаль, у більшості випадків цю процедуру виконати неможливо, тому при діагностиці ускладнень орієнтуються на анамнез та клінічні прояви [8].
В Росії відомості про всі реакції та ускладнення аналізуються в Республіканському центрі ускладнень при НДІ фтизіопульмонології Московської медичної академії ім. І.М. Сєченова. Співробітниками центру встановлено, що велика група дітей (37,8%) з поствакцинальними ускладненнями – це особи, у яких щеплення було проведено з порушенням техніки внутрішньошкірного введення вакцини (наприклад, підшкірно) [6]. Згідно з іншими даними російських учених, у дітей з ускладненнями після ревакцинації порушення техніки введення препарату реєструються вдвічі частіше, ніж у дітей з ускладненнями після вакцинації [7]. Практичним шляхом досліджено, що 37% медичних сестер не знають коректної дози вакцинного препарату для введення [1]. Правильне введення вакцини потребує від медичного працівника ювелірної точності й може залежати від товщини голки, якості освітлення, гостроти зору медичної сестри, яка проводить щеплення. В поодиноких випадках виявлено застосування прострочених вакцин та недостатній облік протипоказань при підборі контингенту для щеплення [1, 6].
З літературних джерел відомо, що побічні реакції, зареєстровані після застосування серій вакцини БЦЖ, зустрічалися в 2 рази частіше, ніж унаслідок використання вакцини БЦЖ-М [1]. Н.А. Васильєв та співавт. уважають, що завдяки впровадженню в профілактичну практику вакцини БЦЖ-М частота ускладнень в Росії у 1998 р. знизилася до 0,004% відносно кількості щеплених новонароджених. Здебільшого ускладнення носили місцевий характер: це були підшкірні холодні абсцеси, виразки діаметром до 10 мм і більше на місці внутрішньошкірного введення вакцини, лімфаденіти регіональних лімфатичних вузлів (пахвинних, шийних, над- та підключичних) при збільшенні лімфовузла до 1,5 см і більше у фазі інфільтрації, абсцесу та кальцинації. Рідко зустрічалися БЦЖ-остити та дисемінована БЦЖ-інфекція як наслідок уродженого імунодефіциту (хронічна гранульоматозна хвороба) [5]. Отже, можна припустити, що ризик виникнення ускладнень у дітей зростає при застосуванні вакцини БЦЖ.
Побутує думка, що поява поствакцинальних ускладнень залежить від якості вакцинного препарату (ефективності, імуногенності тощо). Так, у лютому 2004 р. було зареєстровано зростання частоти поствакцинальних ускладнень (регіональні лімфаденіти) в Карагандинській та Актюбинській областях після проведення імунізації вакцинним препаратом виробництва «Белград». Вакцину вилучено та направлено на дослідження її якості [11]. На запит МОЗ Казахстану була отримана інформація, відповідно до якої з 1998 по 2001 р. на введення цієї вакцини спостерігались ускладнення в інших країнах із частотою 0,1-0,14%, у зв’язку з чим в Казахстані заборонено використання цього препарату. Вакцини таких країн, як Великобританія, Данія, Франція, містять, як правило, значно більшу кількість життєздатних бактерій, і тому частота ускладнень при їх застосуванні сягає 1,7-4%. Дослідження, проведені R. Awad, показали, що випадки гнійного лімфаденіту зустрічалися тоді, коли одна вакцина була замінена іншою [16]. Згідно з даними ВООЗ, за період з 1998 по 2001 р. зареєстровано 6473 випадки поствакцинальних ускладнень на введення вакцини БЦЖ, головним чином у вигляді лімфаденіту (0,1-4,3%). Експертами ВООЗ відзначено, що під час роботи в регіонах порушень проведення щеплення, режиму «холодового ланцюга» при перевезенні та зберіганні не було [4, 6]. 
Численні дослідження виявили, що характер поствакцинальних реакцій залежить від віку, маси тіла та імунного статусу дитини [1]. Зниження рівня життя населення, зростаюча частота імунодефіцитних захворювань, епідемія ВІЛ-інфекції відіграють важливу роль у структурі захворювань, що супроводжуються імунодефіцитними станами, і не можуть не впливати на перебіг періоду після вакцинації БЦЖ. На думку деяких учених, виникненню поствакцинальних ускладнень сприяють низка факторів як на рівні людської популяції, так і на рівні окремого організму. Незакінчений фагоцитоз, лізосомальна недостатність призводять до неадекватної імунної відповіді і, як наслідок, до подальшого лімфо- та гематогенного розповсюдження інфекції [9, 17]. Виникнення захворювання у відповідь на введення вакцинного штаму БЦЖ може свідчити про недостатність клітинної ланки імунітету [1].
Дані наукових досліджень, проведених О.І. Білогорцевою та іншими співробітниками Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, свідчать: «…за останні роки число дітей з ускладненнями після вакцинації БЦЖ в Україні значно збільшилося, але, на жаль, система реєстрації та аналізу причин ускладнень, що формально існує в нашій країні, не функціонує…», а дані офіційної статистики щодо частоти поствакцинальних БЦЖ-ускладнень на сьогодні відсутні [2, 8].

Висновки
1. Щеплення є одним із головних заходів попередження туберкульозу серед дітей, особливо раннього віку.
2. Ускладнення вакцинації та ревакцинації БЦЖ, згідно з даними світової літератури, є відносно поширеним явищем.
3. Наукові літературні джерела свідчать, що частота, характер та перебіг поствакцинальних БЦЖ-ускладнень можуть залежати від біологічних властивостей вакцинного препарату, якості роботи медичного персоналу, генотипу та стану імунної системи осіб, які вакцинуються.

Література
1. Аксенова В.А. Современные подходы к вакцинации против туберкулеза // Вакцинация. – 2002. – № 1 (19).
2. Белогорцева О.И., Костромина В.П., Деркач Е.В. и др. Проблема противотуберкулезной вакцинации // Український пульмонологічний журнал. – 2003. – № 2. – С. 113.
3. Бондарчук О.Б., Гандзійчук Т.В. Поствакцинні БЦЖ-ускладнення серед дітей Вінницької області в динаміці (1997-1998, 2003-2004 рр.) // Імунологія та алергологія. – 2005. – № 3. – С. 69.
4. Бондарь В.А., Стерликов С.А., Пучков К.Г. Поражение глаз как возможное осложнение вакцинации БЦЖ в современных условиях // Eyenews.ru © 2001-2004.
5. Васильев Н.А., Гаврилов А.А., Богданова Е.В., Киселевич О.К. Туберкулезная инфекция у детей раннего возраста // Лечащий врач. – 1998. – № 6 // Издательство «Открытые системы» (http:// www.osp.ru/).
6. Закирова Н.Р. Осложнения после вакцинации БЦЖ у детей на территории России (частота, причины возникновения и клинические проявления). – Москва, 1998.
7. Леви Д.Т., Аксенова В.А., Такирова Н.Р., Александрова Н.В. Вакцинация БЦЖ: характеристика препаратов и причины поствакцинальных осложнений // Проблемы туберкулеза. – 1999. – № 4. – С. 4-7.
8. Матусевич В.Г., Мельник В.М. та співавт. Проблеми ефективності вакцинації БЦЖ у сучасних умовах // Український пульмонологічний журнал. – 1998. – № 4. – С. 24-27.
9. Мельник В.М. Туберкульоз в Україні на сучасному етапі й прогнозні оцінки // Український пульмонологічний журнал. – 1999. – № 3. – С. 61-63.
10. Митинская Л.А., Юхименко Н.В., Камаева В.Ф. Вакцинация БЦЖ и укороченные курсы лечения поствакцинальных осложнений с применением раствора рифампицина с димексидом // Педиатрия. – 1986. – № 6. – С. 94-95.
11. Пресс-релиз МОЗ Республики Казахстан.
12. Пухлик Б.М. Епідемія туберкульозу в Україні: причини і шляхи її зупинення // Ліки. – 1999. – № 7-8. – С. 10-11.
13. Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Матусевич В.Г., Антонечко Л.Ф. Епідеміологія туберкульозу у світі, сучасні підходи до організації протитуберкульозних заходів // Український пульмонологічний журнал. – 2003. – № 4. – С. 5-8.
14. Яворский К.М., Болотникова В.А., Кульчицкий С.С. и соавт. Частота и клинические проявления диссеминированной БЦЖ-инфекции // Український пульмонологічний журнал. – 2003. –№ 2. – С. 417.
15. Яворский К.М., Золотникова В.А., Амброчи В.А. и соавт. Проблема туберкулеза у детей в начале ХХІ века // Український пульмонологічний журнал. – 2003. – № 2. – С. 417.
16. Awad R. BCG vaccine and post-BCG complication among infants in Gaza Strip, 1999. East Mediterr Health J 2001; 7 (1-2): 211-20.
17. Angelillo I.F. et al. Mothers and vaccination: knowledge, attitudes, and behaviour in Italy. Bulletin of the World Health Organization 1999; 77: 224-9.
18. BCG Vaccine Efficacy Persists for 50 to 60 Years // Medscape Medical News 2004. (http://www.medscape.com/viewarticle/475012).
19. Global Tuberculosis Programme and Global Programme on Vaccine: statement on BCG revaccination for the prevention of tuberculosis. Weekly epidemiological record 1995; 70: 229-331.
20. World Health Organization. Programme Report 1995 // Global for Programme Vaccines and Immunization. – Geneva: WHO/GPV/96.01, 1996.