Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2006 г.

Продолжение. Начало в № 2 (07), № 3 (08) 2007 г.

Раздел 3. Лекарственные средства для лечения БА у взрослых

Ключевые положения
• Препараты для лечения бронхиальной астмы (БА) могут быть классифицированы на контролирующие и симптоматические. Контролирующие средства, как правило, принимаются ежедневно в течение длительного времени и являются базисными препаратами для поддержания контроля БА (в основном за счет их противовоспалительного эффекта). К контролирующим средствам относятся ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, модификаторы лейкотриенов, длительно действующие ингаляционные β₂-агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГК), теофиллин, кромоны, анти-IgE и др. В то же время симптоматическим средствам отводится роль вспомогательных, предназначенных для быстрого устранения бронхоконстрикции и купирования сопутствующих ей симптомов. К ним относятся быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты, ингаляционные антихолинергические средства, теофиллин короткого действия, а также короткодействующие оральные β₂-агонисты.
• Лечение БА может проводиться с применением препаратов для ингаляционного, перорального или инъекционного введения. Преимуществами ингаляционной терапии являются создание более высоких концентраций действующего вещества именно в дыхательных путях и минимизация системных побочных эффектов.
• Ингаляционные глюкокортикостероиды на сегодняшний день считаются наиболее эффективными контролирующими средствами.
• Быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты – препараты выбора для купирования бронхоконстрикции и профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, как у взрослых пациентов, так и у детей любого возраста.
• Увеличение объема терапии симптоматическими средствами, особенно для ежедневного применения, свидетельствует об ухудшении степени контроля БА и требует пересмотра тактики лечения пациента.

Пути введения
Лечение БА у взрослых проводят с помощью различных средств, предназначенных для ингаляционного, орального или парентерального (подкожного, внутримышечного или внутривенного) введения. Преимуществом использования ингаляционных препаратов является создание более высоких локальных концентраций действующего вещества со значительной минимизацией системных побочных эффектов.
К средствам ингаляционной терапии относятся дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), активируемые вдохом ДАИ, ингаляторы сухого порошка, ингаляторы мягких аэрозолей (типа soft mist) и небулайзеры (распылители «влажных» аэрозолей). Ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарственного средства в нижние дыхательные пути, что зависит от формы доставочного устройства, лекарственной формы препарата, размера частиц, скорости движения аэрозольной взвеси или струи (в случае применения соответствующих ингаляторов), а также легкости использования для большинства больных. Индивидуальные предпочтения пациентов, удобство и легкость применения ингалятора могут влиять не только на эффективность доставки лекарственного средства, но также и на приверженность больного к лечению и длительность контроля БА.
При применении ДАИ под давлением (ДАИд) требуются тренировка и навыки для координации вдоха и активации ингалятора. Активное вещество в этих устройствах может находиться в суспензии с хлорофлюорокарбоном (ХФК) или в растворе с гидрофлюороалканами (ГФА).
В случае ДАИд, содержащих ХФК, использование спейсера (промежуточной камеры) улучшает доставку лекарственного средства, увеличивает его депозицию в легких и может снижать частоту местных и системных побочных эффектов. В связи с влиянием ХФК на атмосферный озоновый слой ингаляторные устройства с ХФК постепенно снимают с производства и заменяют ингаляторами с ГФА. В случае ДАИд, содержащих бронходилататоры, переход с ХФК на ГФА не влиял на эффективность лекарственного средства, применяемого в таких же дозах. Однако использование глюкокортикостероидов в ингаляторах с ГФА обусловило получение аэрозоля с частичками меньших размеров, следствием чего являются снижение орофарингеальной депозиции препарата (и ассоциированных с этим побочных эффектов) и соответственно увеличение доставки лекарственного вещества в легкие. Результатом этого может быть повышение эффективности препарата, применяемого в эквивалентных дозах, но вместе с тем и возрастание риска системных побочных эффектов. Врачам следует внимательно изучать листки-вкладыши и инструкции по применению для того, чтобы убедиться, что рекомендуемая доза эквивалентна принимаемой в текущее время. Сравнимые по эффективности дозы некоторых препаратов представлены в таблице.
ДАИд могут использовать больные БА разной степени тяжести, в том числе в периоды обострений. Активированные вдохом ингаляторы целесообразно применять у пациентов, которые испытывают трудности при использовании ДАИд, действующих по принципу «нажми и вдохни». При применении ингаляторов типа soft mist требуется меньшая координация вдоха и активация ингалятора. Ингаляторы сухого порошка обычно просты в использовании, но для них необходима минимальная скорость вдоха, что может вызвать трудности у некоторых пациентов. Эти ингаляторы различаются по фракции вдыхаемой дозы препарата, которая доставляется в легкие. В случае некоторых лекарственных средств может требоваться корректировка дозы при переходе с ДАИ на ингаляторы сухого порошка. Небулайзеры редко назначают для лечения хронической БА у взрослых.

Контролирующие лекарственные средства
Контролирующие средства принимают ежедневно в течение длительного времени с целью поддержания контроля БА, который обеспечивается в основном благодаря их противовоспалительному эффекту.

Ингаляционные глюкокортикостероиды¹
Роль в терапии. ИГК на сегодняшний день являются наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения хронической БА. Различные исследования показали их эффективность в купировании симптомов БА, улучшении качества жизни и функции легких, умень-шении гиперреактивности дыхательных путей и воспаления в дыхательных путях, снижении частоты, тяжести обострений БА и смертности от этого заболевания. Тем не менее ИГК не излечивают БА, и при их отмене через несколько недель или месяцев течение астмы может ухудшаться.
ИГК различаются по эффективности и биодоступности, но поскольку при БА кривая зависимости «доза–эффект» относительно пологая, лишь в небольшом числе исследований подтверждена клиническая значимость этих отличий. В таблице представлены приблизительно эквивалентные дозы разных ИГК, взятые из доступной литературы, но группировка по суточным дозам не означает, что для каждого препарата была показана четкая зависимость «доза–эффект».
Эффективность некоторых лекарственных средств варьирует в зависимости от вида ингаляционного устройства. У большинства взрослых лиц ИГК эффективны в относительно низких дозах, эквивалентных 400 мкг/сут будесонида. Переход на более высокие дозы приводит к улучшению контроля БА, но также и к повышению риска возникновения побочных эффектов. Следует отметить, что по причине значительной индивидуальной вариабельности ответа на ИГК и слабой приверженности пациентов к такой терапии у многих больных требуется применение более высоких доз для достижения полноценного терапевтического эффекта. Поскольку табакокурение снижает ответ на ИГК, может возникнуть необходимость назначения более высоких доз этих препаратов у курящих пациентов.
С целью достижения клинического контроля БА предпочтительным является включение в схему лечения другого класса контролирующих средств, а не повышение дозы ИГК. Но в связи с существованием четкой зависимости предупреждения тяжелых обострений БА от дозы ИГК клинический эффект у больных с тяжелым течением БА может наблюдаться при длительном применении высоких доз ИГК.
Побочные эффекты. К местным неблагоприятным эффектам ИКГ относятся орофарингеальный кандидоз, дисфония и периодический кашель вследствие раздражения верхних дыхательных путей. В случае использования ДАИд частота этих побочных эффектов может быть снижена с помощью применения таких устройств, как спейсеры. Полоскание водой рта и горла после ингаляции снижает риск развития кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые активируются в легких, а не в ротоглотке (например, циклесонид), новых лекарственных форм препаратов и доставочных устройств, снижающих орофарингеальную депозицию, может минимизировать упомянутые побочные эффекты и без необходимости применения спейсера или полоскания рта.
ИГК абсорбируются из легких, что связано с определенной степенью системной биодоступности этих препаратов. Риск возникновения системных побочных явлений ИГК зависит от их дозы и эффективности, способа доставки, системной биодоступности, эффекта первого прохождения (превращение в неактивные метаболиты) в печени и периода полувыведения фракции системно абсорбированного лекарственного средства (из легких и, возможно, из желудочно-кишечного тракта). Следовательно, различные ИГК отличаются по своим эффектам на системном уровне. Результаты нескольких сравнительных исследований продемонстрировали, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в равносильных дозах приводят к меньшему количеству системных побочных эффектов. Полученные на сегодняшний день данные позволяют считать, что у взрослых пациентов применение будесонида по 400 мкг и менее в день или других препаратов в эквивалентно эффективных дозах не дает значимых системных побочных эффектов.
Системные побочные эффекты при длительной терапии высокими дозами ИГК проявляются незначительными гематомами, подавлением функции надпочечников и снижением минеральной плотности костей. Применение ИГК связано также с риском возникновения катаракты и глаукомы, что было показано с помощью перекрестного анализа, однако проспективные исследования не обнаружили зависимости между приемом ИГК и возникновением задней субкапсулярной катаракты. Трудность в определении клинической значимости таких неблагоприятных эффектов связана с проблемой разделения эффектов ИГК в высоких дозах и эффектов оральных глюкокортикостероидов, принимаемых пациентами с тяжелой БА. Нет данных о том, что ИГК повышают риск развития легочных инфекций, включая туберкулез; активный туберкулез не является противопоказанием к назначению ИГК.

Модификаторы лейкотриенов
Роль в терапии. К модификаторам лейкотриенов относят антагонисты рецепторов к цистеинил-лейкотриенам 1 (CysLT1) – монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст, а также ингибитор 5-липоксигеназы – зилеутон. Клинические исследования показали, что модификаторы лейко-триенов обладают незначительным и вариабельным бронходилатационным эффектом, уменьшают выраженность симптомов БА, включая кашель, улучшают функцию легких, уменьшают воспаление в дыхательных путях и частоту обострений БА. Эти препараты могут быть использованы как альтернативное лечение у взрослых пациентов с легкой персистирующей БА. Кроме того, у некоторых больных с аспириновой астмой наблюдается хороший ответ на терапию модификаторами лейкотриенов. Однако монотерапия этими лекарственными средствами дает в большинстве случаев меньший эффект по сравнению с лечением низкими дозами ИГК. У пациентов, уже получающих лечение ИГК, эти препараты не могут быть заменены модификаторами лейкотриенов из-за риска потери контроля БА. Использование модификаторов лейкотриенов в комбинированной терапии с ИГК позволяет уменьшить дозу последних при лечении пациентов с БА средней степени тяжести или тяжелой БА, а также улучшить контроль БА у больных, у которых не удается достичь контроля заболевания путем
применения низких или высоких доз ИГК. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что в качестве дополнительной терапии модификаторы лейкотриенов менее эффективны по сравнению с ингаляционными β₂-агонистами пролонгированного действия для контроля БА, в то время как другое исследование не выявило различий в эффективности этих препаратов в профилактике обострений заболевания.
Побочные эффекты. Модификаторы лейкотриенов хорошо переносятся пациентами, при их применении отмечено незначительное количество побочных эффектов. Зилеутон обладает гепатотоксическим действием, поэтому при его использовании рекомендуется проводить мониторинг лечения с помощью печеночных тестов. Очевидная связь применения модификаторов лейкотриенов с синдромом Черджа–Стросс, скорее всего, является результатом снижения доз системных и/или ингаляционных глюкокортикостероидов, прием которых подавлял проявления этого заболевания; тем не менее нельзя исключить возможность непосредственного влияния модификаторов лейкотриенов на возникновение этого синдрома у некоторых пациентов.

Ингаляционные β₂-агонисты пролонгированного действия
Роль в терапии. β₂-агонисты пролонгированного действия, включая формотерол и салметерол, не следует использовать в виде монотерапии БА, так как эти препараты не влияют на воспаление в дыхательных путях. Их наибольшая эффективность проявляется при применении вместе с ИГК; такая комбинированная терапия предпочтительна в случае, когда не удается достичь контроля БА с помощью монотерапии ИГК в средних дозах. Ежедневная комбинированная терапия с использованием ИГК и β₂-агонистов пролонгированного действия улучшает функцию легких и другие клинические показатели, уменьшает потребность в использовании быстродействующих β₂-агонистов, снижает частоту ночных симптомов астмы и обострений БА, а также позволяет достичь клинического контроля БА у большего количества пациентов в более короткие сроки и при помощи более низких доз ИГК по сравнению с монотерапией ИГК.
Эффективность такой комбинированной терапии была предпосылкой к разработке готовых комбинированных ингаляторов, в которых предусмотрена одновременная подача глюкокортикостероидов и β₂-агонистов пролонгированного действия (флутиказона пропионат + салметерол, будесонид + формотерол). Результаты контролируемых исследований показали, что прием препаратов с помощью таких комбинированных ингаляторов так же эффективен, как и прием тех же лекарственных средств по отдельности. Комбинированные ингаляторы более удобны в использовании, могут повышать уровень комплайенса пациентов и служат гарантией того, что применение β₂-агонистов пролонгированного действия всегда сопровождается приемом глюкокортикостероидов. Кроме того, комбинированные ингаляторы, содержащие формотерол и будесонид, могут быть использованы как в экстренных случаях, так и в качестве поддерживающей терапии. Правильное применение будесонида и формотерола по необходимости в значительной степени предупреждает возникновение тяжелых обострений у пациентов, получающих поддерживающую комбинированную терапию этими препаратами, а также улучшает контроль БА при относительно низких дозах лекарственных средств.
β₂-агонисты пролонгированного действия могут использоваться также для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и в этом отношении они оказывают более длительное профилактическое действие, чем быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты. По длительности бронходилатации и профилактике бронхоконстрикции салметерол и формотерол обладают сходной эффективностью. Однако отличительной чертой фармакодинамики формотерола является более быстрое начало его действия, что позволяет применять этот препарат как для купирования, так и для профилактики БА.
Побочные эффекты. Лечение с помощью ингаляционных β₂-агонистов пролонгированного действия приводит к меньшему количеству системных побочных эффектов, таких как учащенное сердцебиение, тремор и гипокалие-мия, по сравнению с терапией препаратами для орального применения. Регулярное использование быстродействующих β₂-агонистов (как короткого, так и пролонгированного действия) может привести к развитию относительной резистентности к этим препаратам. В исследовании, проведенном на небольшой группе пациентов, были получены данные о возможном повышении риска смерти вследствие БА при использовании салметерола. В связи с этим Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США и Федеральное агентство здравоохранения Канады (Health Canada) издали рекомендации, согласно которым длительнодействующие β₂-агонисты не могут заменять ингаляционные или оральные глюкокортикостероиды в лечении БА и должны использоваться только в комбинации с ИГК в соответствующих дозах, которые должны определяться лечащим врачом. В другом исследовании было показано, что у пациентов с необычным генетическим кодом β-адренергических рецепторов (замена аргинина на глицин в позиции В-16) течение БА может ухудшаться при регулярном использовании салметерола, независимо от приема ИГК.

Теофиллин
Роль в терапии. Теофиллин является бронходилататором, а в низких дозах обладает также противовоспалительными свойствами. Препарат используется в лекарственных формах пролонгированного высвобождения в дозировках для приема один или два раза в день. Исследований по изучению относительной эффективности теофиллина как контролирующего средства в длительной терапии БА не проводилось. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что теофиллин пролонгированного высвобождения оказывает незначительный эффект как контролирующее средство первого ряда. Препарат может быть эффективен в качестве дополнительной терапии у пациентов, у которых не удается достичь контроля заболевания с помощью монотерапии ИГК. Кроме того, отмена теофиллина пролонгированного высвобождения у таких больных приводит к ухудшению контроля БА. В качестве дополнительной терапии теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные β₂-агонисты.
Побочные эффекты теофиллина, особенно при применении его в высоких дозах (10 или более мг/кг массы тела в день), значительны и могут уменьшать пользу от препарата. Неблагоприятные действия можно уменьшить путем тщательного подбора дозы и мониторинга лечения, они обычно исчезают или их проявление ослабляется при длительном использовании препарата. Побочные эффекты теофиллина включают гастроинтестинальные симптомы, жидкий стул, кардиальные аритмии, судороги и даже летальный исход. Тошнота и рвота – наиболее частые ранние проявления побочного действия теофиллина. В случае терапии высокими дозами, развития побочных эффектов при применении обычных доз препарата, невозможности достижения терапевтической цели или наличия состояний, при которых метаболизм теофиллина может быть нарушен, рекомендуется мониторинг лечения и течения БА. Например, наличие заболеваний, протекающих с повышением температуры, беременность, прием противотуберкулезных лекарственных средств сопровождаются снижением уровня теофиллина в крови, а болезни печени, застойная сердечная недостаточность и применение отдельных препаратов, таких как циметидин, некоторые хинолоны и макролиды, повышают токсичность препарата. Применение низких доз теофиллина, для которых показан максимальный противовоспалительный эффект, ассоциируется с более низкой частотой побочных явлений. У пациентов, принимающих низкие дозы теофиллина, нет необходимости в измерении уровня препарата, за исключением случаев, когда подозревается его передозировка.

Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
Роль в терапии. Роль кромогликата натрия и недокромила натрия в длительном лечении БА у взрослых ограничена. Их эффективность была отмечена в лечении легкой персистирующей БА и бронхоспазмов, вызванных физической нагрузкой. Кромоны обладают слабым противовоспалительным эффектом, в этом отношении они менее эффективны, чем ИГК в низких дозах.
Побочные эффекты редки, могут проявляться кашлем после ингаляции и болью в горле. Некоторые пациенты отмечают неприятные вкусовые свойства недокромила натрия.

Оральные β-агонисты пролонгированного действия
Роль в терапии. К оральным β₂-агонистам пролонгированного действия относятся лекарственные формы длительного высвобождения сальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарство, превращающееся в организме в тербуталин). Эти препараты используют только в исключительных ситуациях в случае необходимости дополнительной бронходилатации.
Побочные эффекты длительнодействующих β₂-агонистов представлены более широким спектром, чем таковые ингаляционных β₂-агонистов, и включают учащенное сердцебиение (тахикардию), ощущение тревоги и тремор. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться и при применении комбинации оральных β₂-агонистов и теофиллина. Регулярное применение β₂-агонистов пролонгированного действия в виде монотерапии вредно, эти препараты всегда должны использоваться в комбинации с ИГК.

Антитела к IgE (анти-IgE)
Роль в терапии. Лечение с помощью антител против IgE (омализумаб) применительно только к пациентам с повышенным уровнем сывороточного IgE. В настоящее время такие препараты назначают больным с тяжелой аллергической БА, у которых не удается достичь контроля с помощью ИГК; следует, однако, отметить, что дозировки этого средства сопутствующей терапии отличались в разных исследованиях. Об улучшении контроля БА при приеме анти-IgE свидетельствуют уменьшение выраженности симптомов, снижение необходимости применения симптоматических средств и частоты обострений. Для более детального выяснения роли этих препаратов необходимы дополнительные исследования.
Побочные эффекты. Результаты нескольких исследований, включавших пациентов с БА в возрасте 11-50 лет, которые уже получали лечение глюкокортикостероидами (ингаляционными и/или оральными) и β₂-агонистами длительного действия, показали, что дополнительная терапия с помощью антител против IgE безопасна.

Системные глюкокортикостероиды
Роль в терапии. Длительное лечение с помощью оральных глюкокортикостероидов (т.е. в течение более продолжительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии высокими дозами системных глюкокортикостероидов) может требоваться в случае тяжелой неконтролируемой БА, но их применение ограничено по причине серьезных неблагоприятных эффектов. При длительном лечении БА терапевтический индекс (терапевтическое действие/побочный эффект) ИГК всегда выше по сравнению с системными глюкокортикостероидами. При необходимости длительного лечения оральными глюкокортикостероидами следует уделить внимание мероприятиям по минимизации системных побочных эффектов.
При длительной терапии назначение препаратов для орального применения предпочтительнее использования лекарственных средств для парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения, поскольку первые обладают более слабым минералокортикоидным действием, относительно коротким периодом полувыведения, меньшим воздействием на скелетные мышцы. Кроме того, препараты для приема внутрь характеризуются большей гибкостью дозирования, что позволяет выбрать самые минимальные дозы, при которых возможен контроль БА.
Побочные эффекты. Системные побочные реакции оральных или парентеральных глюкокортикостероидов при их длительном применении включают остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, подавление функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, избыточный вес, катаракту, глаукому, истончение кожи, приводящее к кожным стриям и незначительным гематомам, а также мышечную слабость. Пациентам с БА, которые получают длительную терапию системными глюкокортикостероидами в любых лекарственных формах, следует проводить профилактику остеопороза. В редких случаях отмена оральных глюкокортикостероидов может привести к появлению почечной недостаточности или синдрома Черджа–Стросс. Осторожность и тщательный контроль необходимы при назначении системных глюкокортикостероидов у больных БА, страдающих туберкулезом, паразитарными инвазиями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелыми депрессиями или пептическими язвами. Среди пациентов с БА при приеме системных глюкокортикостероидов, даже при кратковременном курсе интенсивной терапии, отмечены случаи герпесвирусной инфекции с летальным исходом.

Противоаллергические лекарственные препараты для орального применения
Роль в терапии. В некоторых странах для лечения БА легкой или средней степени тяжести используют ряд оральных противоаллергических препаратов: траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт. Однако в целом их противоастматическое действие представляется ограниченным. Для создания рекомендаций и получения выводов о роли оральных противоаллергических препаратов в длительном лечении БА необходимы исследования эффективности этих лекарственных средств.
Побочные эффекты некоторых из этих препаратов могут проявляться в виде седативного действия.

Другие контролирующие средства
Роль в терапии. С целью уменьшения дозировки оральных глюкокортикостероидов, необходимых для пациентов с тяжелой БА, были предложены разнообразные терапевтические подходы с использованием других контролирующих средств. Их нужно применять только у некоторых пациентов под наблюдением специалиста, поскольку потенциальное стероидзащитное действие (стероид-спарринг эффект) этих препаратов может быть менее значимым, чем риск серьезных побочных эффектов. Два исследования, в которых проводился метаанализ данных по стероид-спарринг эффекту низких доз метотрексата, показали незначительную суммарную пользу от применения этого средства, но относительно высокую частоту неблагоприятных реакций. Таким образом, способность метотрексата уменьшать неблагоприятное воздействие глюкокортикостероидов не компенсирует побочные действия этого препарата. У некоторых пациентов эффективно применение циклоспорина и препаратов золота. Макролид тролеандромицин обладает незначительным стероид-спарринг эффектом при использовании в комбинации с метилпреднизолоном для системного применения; это может объясняться тем, что макролид снижает уровень метаболизма глюкокортикостероида, однако это не увеличивает безопасности лечения. Действие других макролидов в ходе длительной терапии БА пока не изучено. Использование иммуноглобулинов для внутривенного введения не рекомендуется.
Побочные эффекты. Применение макролидов часто ассоциируется с тошнотой, рвотой, болью в животе, иногда – с признаками гепатотоксичности. Метотрексат вызывает гастроинтестинальные симптомы, в редких случаях – патологию печени и диффузное паренхиматозное поражение легких, а также гематологические нарушения и тератогенные эффекты.

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
Роль в терапии. Роль специфической иммунотерапии в лечении БА у взрослых ограничена. Для проведения адекватной иммунотерапии необходима точная идентификация определенного клинически значимого аллергена и его последующее введение в постепенно увеличивающихся дозах с целью индукции толерантности. Кокрановский обзор, в котором проанализированы результаты 75 рандомизированных контролируемых исследований по изучению АСИТ в сравнении с плацебо, подтвердил эффективность этого вида лечения БА относительно уменьшения выраженности симптомов и потребности в медикаментах, снижения аллергенспецифической и неспецифической гиперреактивности дыхательных путей.
Тем не менее, ввиду относительно умеренного эффекта АСИТ по сравнению с другими видами лечения, при выборе такой терапии польза от ее назначения должна быть взвешена с учетом риска побочных эффектов и неудобства из-за продолжительности курса инъекций, включая перерыв как минимум в полчаса между введениями аллергена. АСИТ следует назначать только в том случае, если ограничение контакта с аллергеном и медикаментозное лечение, включая применение ИГК, не позволяют достичь у пациента контроля БА. Сравнительные исследования АСИТ и фармакологического лечения БА не проводились. Эффективность АСИТ с использованием нескольких аллергенов не подтвердилась.
Побочные эффекты. При применении специфической иммунотерапии может наблюдаться ряд местных и побочных системных эффектов. Спектр местных реакций варьирует от незначительных волдырей и покраснения, возникающих непосредственно после введения аллергена, до серьезных болезненных аллергических реакций замедленного типа. Системные побочные эффекты включают анафилактические реакции, которые могут быть жизнеугрожающими, а также тяжелые обострения БА. У некоторых пациентов с тяжелой БА применение АСИТ привело к летальному исходу.

Симптоматические лекарственные средства
Цель применения симптоматических средств – быстрое устранение бронхоконстрикции и купирование сопутствующих ей острых симптомов.

Быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты
Роль в терапии. Быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты – препараты выбора для снятия бронхоспазма во время обострений БА и профилактики бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой. К ним относятся сальбутамол, тербуталин, репротерол и пирбутерол. Формотерол, пролонгированный β₂-агонист, показан для купирования симптомов БА ввиду его быстрого начала действия, однако с этой целью препарат необходимо применять у пациентов, получающих регулярную контролирующую терапию ИГК.
Быстродействующие ингаляционные β₂-агонисты следует использовать только по необходимости, выбирая наименьшие дозы и частоту использования, которые позволят достичь контроля БА. Повышение доз, особенно для ежедневного приема, свидетельствует об ухудшении контроля БА и необходимости пересмотра тактики лечения. Невозможность достижения быстрого и продолжительного ответа на терапию β₂-агонистами при обострениях также должна быть принята во внимание и может свидетельствовать о необходимости применения короткого курса оральных глюкокортикостероидов.
Побочные эффекты. Прием оральных β₂-агонистов в стандартных дозах ассоциируется с большей частотой неблагоприятных системных эффектов, таких как тремор и тахикардия, чем использование препаратов для ингаляционного применения.

Системные глюкокортикостероиды
Роль в терапии. Хотя системные глюкокортикостероиды обычно не рассматриваются для применения в качестве симптоматических средств, они важны в лечении тяжелых обострений БА, поскольку предотвращают их прогрессирование, снижают частоту обращений в отделения скорой помощи и количество госпитализаций, предотвращают ранние рецидивы после проведения не-
отложной терапии, а также улучшают течение заболевания. Основное действие системных глюкокортикостероидов при обострениях БА проявляется только через 4-6 ч после приема. Предпочтительны препараты для приема внутрь, эффективность которых сравнима с таковой гидрокортизона для внутривенного введения. Как правило, при обострениях назначают короткий курс орального глюкокортикостероида – 40-50 мг преднизолона ежедневно в течение от 5 до 10 дней в зависимости от тяжести обострения. После уменьшения выраженности симптомов и достижения наилучших для пациента показателей функции легких прием оральных глюкокортикостероидов можно прекратить или постепенно уменьшать их дозу при условии продолжения лечения ИГК. С точки зрения профилактики рецидивов внутримышечные инъекции глюкокортикостероидов не имеют никаких преимуществ перед коротким курсом глюкокортикостероидов для орального применения.
Побочные эффекты высоких доз системных глюкокортикостероидов при коротком курсе терапии развиваются редко. К ним относятся обратимые нарушения метаболизма глюкозы, повышенный аппетит, задержка в организме жидкости, увеличение массы тела, округление лица, перемены настроения, гипертензия, пептическая язва и асептический некроз головки бедренной кости.

Антихолинергические средства
Роль в терапии. К антихолинергическим бронходилататорам, применяемым в лечении БА, относятся ипратропия бромид и окситропия бромид. Ингаляционный ипратропия бромид является менее эффективным симптоматическим средством, чем быстродействующие β₂-агонисты. Метаанализ исследований по изучению применения ипратропия бромида в комбинации с ингаляционным β₂-агонистом в лечении обострений БА показал, что холинолитик оказывает статистически значимое умеренное влияние на улучшение функции легких, а также значительно снижает риск госпитализаций. Не доказана эффективность применения ипратропия бромида в длительной терапии БА, тем не менее этот препарат считается альтернативным бронходилататором для использования у пациентов, у которых выявлены тахикардия, аритмия и тремор, являющиеся неблагоприятными эффектами быстродействующих β₂-агонистов.
Побочные эффекты. Ингаляции ипратропия и окситропия могут приводить к появлению сухости и горькому привкусу во рту. Негативное влияние этих препаратов на секрецию слизи не доказано.

Теофиллин
Роль в терапии. Короткодействующий теофиллин можно назначать для купирования симптомов БА. Данные о роли теофиллина в лечении обострений БА противоречивы. Короткодействующий теофиллин может не оказывать дополнительного бронходилатационного эффекта при применении адекватных доз быстродействующих β₂-агонистов, но способен улучшать активность дыхательного центра.
Побочные эффекты. Теофиллин обладает значительными неблагоприятными эффектами, которых, как правило, можно избежать, используя соответствующие дозировки и осуществляя мониторинг. Быстродействующий теофиллин нельзя назначать больным, которые получают длительную терапию теофиллином пролонгированного действия, за исключением случаев, когда у пациента уровень теофиллина в крови низкий и/или возможно проведение мониторинга.

Короткодействующие оральные β₂-агонисты
Короткодействующие оральные β₂-агонисты показаны небольшому количеству пациентов – у которых не представляется возможным применение ингаляционных лекарственных средств. Однако применение этих препаратов ассоциируется с высокой частотой побочных эффектов.

Вспомогательная и альтернативная медицина
Роль вспомогательных и альтернативных методов в лечении БА у взрослых окончательно не определенав связи с тем, что они пока недостаточно изучены, а их эффективность не доказана. В большинстве случаев такие терапевтические подходы не утверждены в традиционных стандартах. Хотя психотерапевтическая роль врача является частью эффекта плацебо любого лечения, во вспомогательной и альтернативной медицине этот аспект терапии рассматривается как интегральная часть так называемого целостного подхода. Это мешает проведению больших многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, без которых относительная эффективность этих нетрадиционных методов не может быть установлена.
К вспомогательным и альтернативным методам лечения относят акупунктуру, гомеопатию, траволечение, использование пищевых добавок, аюрведическую медицину, применение ионизаторов, остеопатию, хиропрактику, спелеотерапию. Кроме упомянутых ниже, не проводилось исследований, которые позволили бы сделать вывод об эффективности таких подходов.
Результаты одинарного контролируемого исследования хиропрактического метода не доказали его эффективности в лечении БА, а систематический обзор по гомеопатии выявил только три значимых испытания, результаты которых не позволяют сделать конкретных выводов. Хотя в одном из исследований показана незначительная эффективность применения техники дыхания по методу Бутейко, в другом исследовании по изучению двух физиологически противоположных техник дыхания показано сходное уменьшение приема симптоматических средств и ИГК в обеих группах больных – это свидетельствует о том, что улучшение было результатом воздействия не физиологических факторов.
Побочные эффекты. Описаны случаи инфицирования гепатитом В, двустороннего пневмоторакса и ожогов, возникших вследствие применения акупунктуры. Побочные действия других методов альтернативной и вспомогательной медицины неизвестны. Однако следует упомянуть, что некоторые народные средства на основе трав могут быть потенциально опасны, примером чего служит тромбоз печеночных вен, связанный с приемом доступного в продаже окопника лекарственного. Продукты из окопника продаются в виде травяных чаев и порошков из корня, их токсичность обусловлена наличием пирролизидиновых алкалоидов.

Раздел 4. Оценка состояния, лечение и мониторинг БА

Ключевые положения
• Цель лечения БА – достижение и поддержание клинического контроля – может быть достигнута у большинства больных с помощью медикаментозной терапии, разработанной в сотрудничестве с пациентом/членами его семьи.
• В схему терапии следует вносить соответствующие корректировки в зависимости от уровня контроля БА. Если с помощью проводимого лечения не удается достичь контроля БА, необходимо увеличивать объем терапии до достижения контроля. Если контроль удерживается в течение как минимум
3 мес, лечение может быть изменено в сторону перехода на одну ступень ниже.
• У пациентов с персистирующей БА, не получавших ранее лечение, начальная терапия может быть назначена согласно ступени 2; в случае наличия значительно выраженных симптомов (неконтролируемая БА) – согласно ступени 3. Для терапии на ступенях 2-5 имеется множество контролирующих лекарственных средств.
• На каждой ступени лечения следует использовать симптоматические средства по необходимости для быстрого купирования симптомов БА.
• Для поддержания контроля БА, а также определения минимального объема терапии и самых низких доз препаратов с целью минимизации затрат на лечение и максимизации безопасности необходим постоянный мониторинг.

Цель лечения БА – достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием. У большинства пациентов она может быть достигнута с помощью фармакологических препаратов, стратегия применения которых разрабатывается в сотрудничестве с больным/членами его семьи. Каждый пациент в зависимости от уровня контроля БА должен получать терапию, соответствующую одной из пяти «ступеней лечения». Процесс лечения представляет собой непрерывный цикл, зависящий от изменений в степени контроля БА:
• оценка уровня контроля БА;
• лечение до достижения контроля БА;
• мониторинг поддержания контроля.

Оценка степени контроля БА
Каждый пациент должен быть обследован для определения схемы получаемого лечения и приверженности к нему, а также уровня контроля БА. Для оценки степени контроля БА используют упрощенную схему, в соот-ветствии с которой выделяют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. Эта рабочая схема основывается на мнении экспертов и пока не утверждена. Разработаны различные методы исследования, такие как Тест по контролю БА (Asthma Control Test), Вопросник по контролю БА (Asthma Control Questionnaire), Вопросник для оценки эффективности лечения БА
(Asthma Therapy Assessment Questionnaire), Шкала оценки контроля БА (Asthma Control Scoring System);
в настоящее время они утверждаются для различного применения, включая их использование как медицинскими работниками, так и самими пациентами для оценки степени контроля БА. Неконтролируемая БА может прогрессировать вплоть до развития обострения и возникновения необходимости в немедленном назначении интенсивной терапии для восстановления контроля.

Лечение для достижения контроля
Выбор фармакологической терапии зависит от уровня контроля БА пациентом и получаемого им лечения. Например, если БА не контролируется настоящим лечением, необходимо перейти на ступень выше до достижения контроля над заболеванием. Если контроль удается удержать в течение как минимум 3 последних месяцев, в лечении можно опуститься на одну ступень ниже с целью определения минимального объема терапии и самых низких доз препаратов, необходимых для поддержания контроля (см. раздел «Лечение с целью поддержания контроля БА»). При частично контролируемой БА для достижения удовлетворительного контроля следует рассмотреть возможность перехода на более высокую ступень терапии, учитывая при этом ее возможности (например, повышение дозы или добавление дополнительных препаратов), безопасность и стоимость, а также удовлетворение пациента уровнем достигнутого контроля БА. Схема, представленная на рисунке, основана на этих принципах, но выбор препаратов и последовательности их назначения зависит от конкретной клинической ситуации с поправкой на доступность лечения (стоимость и др.), а также его переносимость и предпочтения больного.

Ступени терапии, направленной на достижение контроля БА
Большинство препаратов, применяемых для лечения БА, имеют достаточно высокую терапевтическую эффективность по сравнению с лекарственными средствами, используемыми в терапии других хронических заболеваний. На каждой ступени лечения применяются различные подходы, которые хотя и не одинаковы по эффективности, однако вполне взаимозаменяемы в отношении достижения контроля БА. Каждая из ступеней предусматривает терапевтические подходы с нарастающей эффективностью; на 5-й ступени на выбор препарата также часто оказывают влияние его доступность и безопасность. Начальную терапию, отвечающую 2-й ступени, назначают большинству больных, не получавших ранее лечение, с персистирующими симптомами БА. Если при первичной консультации выясняется наличие у пациента тяжелой неконтролируемой БА, необходимо начинать лечение с 3-й ступени.
На каждой ступени лечения для быстрого купирования симптомов БА следует применять симптоматические средства – бронходилататоры с быстрым началом действия, как короткодействующие, так и пролонгированные. Однако частое использование симптоматических средств может свидетельствовать о плохом контроле БА и необходимости увеличения объема контролирующей терапии. Таким образом, уменьшение или отсутствие необходимости в применении симптоматических средств является важной целью терапии и критерием ее эффективности. Для лечения пациентов на 2-5-й ступенях одобрено большое количество контролирующих средств.

Ступень 1: Применение симптоматических средств по необходимости
Ступень 1 лечения симптоматическими препаратами по требованию предназначена для больных, ранее не получавших терапию, с редкими дневными симптомами (кашель, хрипы, одышка 2 или менее раза в неделю, а в случае ночных симптомов – еще реже), продолжительность которых сравнима с контролируемой БА. Между эпизодами пациент не ощущает никаких симптомов, отсутствуют ночные пробуждения, функция легких остается нормальной. Когда симптомы становятся более частыми и/или тяжелыми, в дополнение к симптоматическим средствам по необходимости назначают контролирующие препараты (см. ступень 2 или выше) (уровень доказательности В).
Для большинства пациентов, находящихся на 1-й ступени, для симптоматического лечения рекомендуется применение быстродействующих ингаляционных β₂-агонистов (уровень доказательности А). Ингаляционные антихолинергические препараты, короткодействующие оральные β₂-агонисты или короткодействующий теофиллин могут рассматриваться в качестве альтернативного лечения, однако они имеют более медленное начало действия и больший риск побочных эффектов (уровень доказательности А).
Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. Для большинства больных БА физическая активность является важной причиной появления симптомов, а для некоторых пациентов – основной. Появление бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, часто свидетельствует о плохом контроле БА; переход в таком случае к терапии на ступень выше обычно приводит к уменьшению выраженности симптомов, связанных с физической нагрузкой. Для пациентов, у которых все же отмечается бронхоспазм вследствие физической нагрузки, несмотря на хороший контроль БА в других отношениях, и у которых бронхоконстрикция, обусловленная физической нагрузкой, является единственным симптомом БА, рекомендовано назначение быстродействующих ингаляционных β₂-агонистов (короткого либо продолжительного действия) для применения перед нагрузкой или для купирования симптомов БА, появившихся после нагрузки. Альтернативой ингаляционным β₂-агонистам являются модификаторы лейкотриенов или кромоны (уровень
доказательности А). Тренировки и достаточная разминка также снижают частоту и тяжесть бронхообструкции, вызванной физической нагрузкой (уровень доказательности В).
Альтернативными симптоматическими препаратами являются антихолинергические средства, короткодействующие оральные β₂-агонисты, некоторые β₂-агонисты пролонгированного действия и короткодействующий теофиллин. Частое использование короткодействующих и пролонгированных β₂-агонистов без совместного применения с ингаляционными глюкокортикоидами не рекомендуется.
Для детей в возрасте 5 лет и младше существующие литературные данные о терапии БА не позволяют дать подробные рекомендации по лечению. ИГК являются препаратами с наиболее хорошо подтвержденными эффектами в этой возрастной группе; низкие дозы ИГК рекомендованы на cтупени 2 как средства начальной контролирующей терапии.

Ступень 2: Симптоматическая терапия + одно контролирующее средство
Лечение на ступенях 2-5 включает использование симптоматических препаратов по необходимости в комбинации с постоянным применением контролирующих средств. На ступени 2 рекомендуется применение ИГК
в низких дозах в качестве начальной контролирующей терапии БА для пациентов любого возраста (уровень доказательности А). Эквивалентные дозы различных ИГК (некоторые из них могут назначаться в виде одной ежедневной дозы) для взрослых представлены в таблице.
Альтернативными контролирующими средствами являются модификаторы лейкотриенов (уровень доказательности А). Они особенно показаны больным, которые не могут или не желают применять ИГК; пациентам, у которых наблюдаются выраженные побочные эффекты на фоне их применения, например персистирующая осиплость голоса; больным БА с сопутствующим аллергическим ринитом (уровень доказательности С).
Другие подходы доступны, но не рекомендуются для рутинного использования на ступени 2 в качестве первой линии контролирующей терапии (уровень доказательности С). Противовоспалительная и контролирующая эффективность теофиллина длительного высвобождения длится не более одной недели (уровень доказательности В) и часто ассоциируется с различными побочными эффектами – от незначительных до невыносимых. Кромоны (недокромил натрия и кромогликат натрия) имеют сравнительно более низкую эффективность, однако более благоприятный профиль безопасности (уровень доказательности А).

Ступень 3. Симптоматические средства + один или два контролирующих препарата
На ступени 3 для взрослых и подростков рекомендуется комбинированная терапия ИГК в низких дозах и ингаляционным β₂-агонистом пролонгированного действия при помощи комбинированного ингалятора или раздельно (уровень доказательности А). В связи с аддитивным эффектом данной комбинации использования низких доз глюкокортикоидов вполне достаточно, и только в случае, если на фоне такой терапии контроль БА не достигается в течение 3-4 мес, необходимо повысить дозу препарата (уровень доказательности А). Длительнодействующий β₂-агонист формотерол, который имеет быстрое начало действия при применении отдельно или в комбинации
с будесонидом в одном ингаляторе, показал такую же эффективность при обострении БА, как и короткодействующий β₂-агонист. Вместе с тем применение его как симптоматического препарата в качестве монотерапии совершенно себя не оправдало, поэтому сегодня формотерол используется исключительно в комбинации с ИГК.
У всех детей, в особенности в возрасте 5 лет и младше, комбинированная терапия изучена в меньшей степени, чем у взрослых, и добавление β₂-агониста длительного действия может быть менее эффективным для снижения частоты обострений, нежели повышение дозы ИГК. Результаты некоторых исследований трудно оценить, так как в них не все дети получали сопутствующее лечение ИГК.
Комбинированный ингалятор, содержащий формотерол и будесонид, может использоваться как для неотложной, так и для поддерживающей терапии. Такой подход в лечении приводит к уменьшению обострений и улучшению контроля БА у взрослых и подростков на фоне применения относительно низких доз (уровень доказательности А). Для выяснения возможности применения этих препаратов в комбинации с другими контролирующими и симптоматическими средствами необходимы дальнейшие исследования.
Другим подходом, рекомендованным как для взрослых, так и для детей, является применение средних доз ИГК (уровень доказательности А). Следует отметить, что это единственный подход, рекомендованный для применения у детей. Для пациентов любого возраста, получающих средние или высокие дозы ИГК при помощи ДАИд, рекомендовано использование спейсеров, которые четко дозируют действующее вещество при нажатии и улучшают доставку его в дыхательные пути, благодаря чему уменьшаются орофарингеальные побочные эффекты и степень его системной абсорбции (уровень доказательности А).
На ступени 3 также может использоваться комбинированная терапия ИГК и модификаторами лейкотриенов (уровень доказательности А). Альтернативным препаратом является теофиллин длительного высвобождения в низких дозах (уровень доказательности В). Эти подходы к терапии не были исследованы в достаточной мере у детей в возрасте 5 лет и младше.

Ступень 4. Симптоматические средства + два или более контролирующих препарата
Выбор терапии на ступени 4 зависит от предыдущего лечения на ступенях 2 и 3. Однако порядок назначения препаратов в дополнение к основному лечению должен определяться, насколько это возможно, их относительной клинической эффективностью по данным клинических исследований. По возможности пациентов, не достигших адекватного контроля БА на ступени 3, следует направить на консультацию к специалисту для проведения оценки назначенной терапии, выяснения альтернативного диагноза и/или причин БА, трудно поддающейся лечению.
Предпочтительной терапией на ступени 4 является комбинация ИГК в средних или высоких дозах и ингаляционного β₂-агониста пролонгированного действия. Следует отметить, что у большинства пациентов повышение доз ИГК со средних до высоких приводит к относительно низкой дополнительной эффективности (уровень доказательности А). Доказательная база, касающаяся применения высоких доз, основывается на исследованиях продолжительностью 3-6 мес у больных, не достигших контроля БА при использовании ИГК в средних дозах в комбинации с длительнодействующим ингаляционным β₂-агонистом и/или третьим контролирующим средством (модификатором лейкотриенов или теофиллином пролонгированного высвобождения) (уровень доказательности В). Кроме того, длительное применение высоких доз ИГК ассоциируется с повышением риска возникновения побочных эффектов. Для большинства ИГК при назначении их в средних и высоких дозах необходим двукратный прием (уровень доказательности А). Эффективность будесонида может быть повышена путем его применения 4 раза в сутки (уровень доказательности В).
Модификаторы лейкотриенов в качестве дополнительной терапии к ИГК в средних и высоких дозах повышают эффективность лечения, которая, однако, уступает таковой при терапии β₂-агонистами пролонгированного действия (уровень доказательности А). Эффективность терапии также может повышать добавление к ИГК, применяемых в средних или высоких дозах, пролонгированного теофиллина в низких дозах и длительнодействующего β₂-агониста (уровень доказательности В).

Ступень 5. Симптоматические средства + дополнительные воздействия, направленные на достижение контроля
Включение в терапию оральных глюкокортикоидов в дополнение к другим контролирующим препаратам может быть эффективным (уровень доказательности D), но ассоциируeтся с тяжелыми побочными явлениями (уровень доказательности А). В связи с этим такое лечение показано только тем пациентам с БА, которые не достигли контроля БА на фоне терапии, соответствующей ступени 4, и у которых отмечаются ограничение активности в дневной период и частые обострения. Больных следует консультировать по поводу потенциальных побочных эффектов лечения и возможности других альтернативных схем терапии.
Добавление препаратов анти-IgE (омализумаб) оправдано в случае, когда улучшение контроля аллергической БА при применении комбинированной терапии при помощи других контролирующих лекарственных средств, включая ингаляционные или оральные глюкокортикоиды в высоких дозах, не было достигнуто (уровень доказательности А).

Лечение с целью поддержания контроля БА
По достижении удовлетворительного контроля БА необходим последующий мониторинг состояния пациента с целью поддержания контроля, а также поиска возможности уменьшения объема терапии и снижения доз принимаемых препаратов для минимизации расходов на лечение и максимизации его безопасности. Вместе с тем БА является вариабельным заболеванием, требующим периодической коррекции терапии при потере контроля, о чем свидетельствует ухудшение течения болезни или развитие обострения.
Степень контроля БА должна мониторироваться специалистом и желательно также самим пациентом через определенные интервалы времени по упрощенной схеме, упомянутой выше, или утвержденному комбинированному методу оценки контроля БА. Частота визитов к специалисту с целью оценки степени контроля БА зависит от исходной тяжести состояния больного, а также от его подготовки и осведомленности о необходимости контроля своего состояния. Обычно пациенты наблюдаются через 1-3 мес после первого визита и каждые 3 мес в дальнейшем. После обострения БА контрольные визиты нужно назначать каждые две недели или каждый месяц (уровень доказательности D).

Длительность лечения и его коррекция
При применении большинства классов контролирующих препаратов улучшение состояния больного наблюдается в течение нескольких дней после начала лечения, но полноценный эффект может выявляться только через 3-4 мес. В случае тяжелой БА и при длительной неадекватной предшествующей терапии время наступления полного эффекта может оттягиваться на более отдаленные сроки.
Снижение необходимости в назначении препаратов после достижения контроля БА трудно поддается объяснению, однако может отражать уменьшение длительно текущего воспаления в дыхательных путях. Для достижения такого эффекта могут потребоваться более высокие дозы противовоспалительных средств, чем для поддержания этого состояния в последующем. Кроме того, уменьшение потребности в препаратах может быть просто следствием наступления спонтанного улучшения на фоне естественного циклического течения БА. В редких случаях возможна ремиссия БА, особенно у детей 5 лет и младше, а также в пубертатном периоде. Какими бы не были причины этого явления, всем пациентам в ходе лечения и регулярного наблюдения необходимо подбирать минимальную контролирующую дозу путем постепенного снижения дозировок препаратов.
В других случаях возможно возникновение необходимости в усилении терапии: при потере контроля или ее угрозе (возобновление симптомов), при обострении течения заболевания (более серьезная потеря контроля БА), требующего неотложного лечения.

Спуск на ступень ниже после достижения контроля БА
Существует немного экспериментальных данных об оптимальном времени, последовательности и величине дозировок препаратов в процессе уменьшения объема терапии, которые должны подбираться индивидуально с учетом комбинации принимаемых лекарств и их доз, необходимых для достижения контроля БА. Эти изменения в идеале следует производить при согласии как специалиста, так и самого пациента, после предварительного обсуждения всех возможных последствий, включая риск возобновления симптомов и возникновения обострений БА.
Хотя относительно уменьшения терапии БА еще нужны дополнительные исследования, на основании существующих данных можно дать следующие рекомендации:
• При монотерапии ИГК в средних или высоких дозах попытки снизить дозу на 50% следует предпринимать с интервалом в 3 мес (уровень доказательности В).
• После достижения контроля БА при монотерапии ИГК в низких дозах у большинства пациентов возможен переход на однократный прием препаратов (уровень доказательности А).
• После достижения контроля БА на фоне приема комбинации ИГК и β₂-агониста длительного действия уменьшение объема терапии предпочтительно начинать со снижения дозы ИГК приблизительно на 50%, продолжая при этом прием β₂-агониста длительного действия в тех же дозах (уровень доказательности В). При удержании контроля следует и далее понижать дозу глюкокортикостероида до низкой, после чего можно прекратить прием β₂-агониста длительного действия (уровень доказательности D). Альтернативой может быть перевод больного на комбинированное лечение посредством однократного приема. Вторым альтернативным подходом является ранняя отмена β₂-агониста длительного действия с последующей заменой комбинированного лечения на монотерапию ИГК в той же дозе, в которой он принимался до этого в комбинированном ингаляторе. Вместе с тем у некоторых пациентов данные альтернативные подходы приводят к потере контроля БА (уровень доказательности В).
• При контроле БА при помощи комбинации ИГК и контролирующего средства, не являющегося β₂-агонистом длительного действия, дозу ИГК следует уменьшать на 50% до достижения низкодозового режима, с последующей отменой комбинированного лечения, как описано выше (уровень доказательности D).
• Лечение контролирующими препаратами может быть прекращено, если БА у больного остается под контролем на фоне приема низких доз контролирующих средств и в течение последнего года отсутствовали рецидивы симптомов БА (уровень доказательности D).

Подъем на ступень выше при потере контроля БА
Периодически лечение нуждается в коррекции, необходимость которой связана с ухудшением контроля БА, о чем свидетельствует возобновление или увеличение тяжести симптомов. Подходы к терапии в данном случае следующие:
• Быстродействующие бронходилататоры (коротко- или длительнодействующие β₂-агонисты). Повторный прием бронходилататоров этого класса позволяет временно облегчить симптомы до исчезновения причин ухудшения. Необходимость повторного применения препаратов более чем 1-2 дня свидетельствует о потребности пересмотра схемы контролирующей терапии и, возможно, повышения дозировок контролирующих средств.
• ИГК. Временное удвоение дозировок ИГК не показало эффективности в лечении и поэтому более не рекомендуется (уровень доказательности А). В то же время у взрослых пациентов при обострении БА увеличение дозировок в 4 раза и более сопоставимо по эффективности с коротким курсом оральных глюкокортикостероидов (уровень доказательности А). Высокие дозы следует применять на протяжении 7-14 дней, однако для стандартизации такого подхода в терапии необходимы дополнительные исследования как у взрослых, так и у детей.
• Комбинация ИГК с быстро- и длительнодействующим бронходилататором (например, формотеролом) для достижения симптоматического и контролирующего эффектов. Использование комбинации быстро- и длительнодействующего бронходилататора (формотерол) и ИГК (будесонид) в одном ингаляторе с целью симптоматической и контролирующей терапии эффективно для поддержания более высокого уровня контроля БА и уменьшения количества обострений, требующих применения системных глюкокортикостероидов и госпитализации. Успешное предотвращение обострений является последствием терапевтического вмешательства на очень ранней стадии обострения; исследования продемонстрировали некоторую эффективность назначения двукратных или четырехкратных доз комбинированного лечения при ухудшении течения БА (в течение 2 или более дней), но полученные результаты были противоречивы. В связи с отсутствием исследований по использованию данного подхода с другой комбинацией симптоматических и контролирующих средств (не формотерол и будесонид), для лечения пациентов, получающих другую контролирующую терапию, следует применять альтернативные подходы, описанные в настоящем разделе. Этот подход не изучен и не рекомендуется для применения у детей 5 лет и младше.
• Обычной терапией обострения БА является назначение высоких доз β₂-агонистов и короткого интенсивного курса высоких дозам системных глюкокортикоидов для перорального или внутривенного применения.
Последующее лечение обострения БА и поддерживающая терапия в большинстве случаев могут проводиться в соответствии с предыдущими уровнями лечения, за исключением обострений, связанных с постепенной утратой контроля по причине недостаточного лечения. В этом случае после проверки правильности пользования ингалятором показано ступенчатое усиление терапии путем увеличения дозы и числа контролирующих препаратов.

БА, трудно поддающаяся лечению
Несмотря на то что большинство больных БА вполне могут достичь целевого уровня контроля БА, у некоторых пациентов контроль БА отсутствует даже на фоне наилучшего лечения. Пациенты, которые не достигают удовлетворительного контроля БА на фоне терапии, соответствующей ступени 4 (симптоматический препарат + два или более контролирующих средства), должны рассматриваться как больные БА, трудно поддающейся лечению. Эти пациенты плохо отвечают на лечение глюкокортикостероидами и в связи с этим нуждаются в назначении более высоких доз ИГК по сравнению с больными, у которых контроль БА легко достигается. Однако на сегодня пока недостаточно данных об эффективности применения таких высоких доз ИГК в течение более 6 мес с целью достижения лучшего контроля над БА. Стратегия оптимизации использования препаратов основывается на постоянном стремлении снизить дозу принимаемого лекарства, на фоне которой возможно поддержание максимального контроля БА, достигнутого при применении высоких доз.
Ввиду того что лишь немногие пациенты имеют высокую резистентность к глюкокортикостероидам, эти препараты остаются оплотом терапии БА, трудно поддающейся лечению. В то же время возможно и необходимо также рассмотреть дополнительные диагностические и общетерапевтические подходы для этой категории больных:
• Необходимо подтвердить диагноз БА. В частности, нужно исключить наличие у пациента хронической обструктивной болезни легких (хронический бронхит, эмфизема), а также дисфункции голосовых связок.
• Следует убедиться, что больной правильно принимает назначенное лечение. Некорректный и неадекватный прием лекарственных препаратов – наиболее частая причина невозможности достижения контроля БА.
• Необходимо выяснить, курил ли пациент ранее и продолжает ли курить в настоящее время, и рекомендовать ему оставить эту привычку. Анамнез табакокурения в прошлом ассоциируется со сниженной вероятностью достижения полного контроля БА и частично с наличием фиксированной обструкции дыхательных путей. Кроме того, курение снижает эффективность ингаляционных и оральных глюкокортикоидов. Всем больным БА, продолжающим курить, необходимо проводить разъяснительную работу о вреде курения и рекомендовать программы, призванные помочь им бросить курить.
• Необходимо выяснить наличие у пациента сопутствующих заболеваний, которые могут отягощать течение БА. Хронический синуит, гастроэзофагеальный рефлюкс и ожирение/обструктивное апноэ во сне отмечены у значительного количества лиц с БА, трудно поддающейся лечению. Следует исключить психологические и психиатрические расстройства. В случае выявления у больных этих сопутствующих заболеваний необходимо проводить их лечение, хотя возможность улучшения контроля БА посредством этого остается неподтвержденной.
После рассмотрения всех вышеперечисленных причин недостаточной эффективности терапии необходимо принять какой-то «компромиссный» уровень контроля и обсудить его с пациентом во избежание бесполезного «перелеченивания», часто дорогостоящего или имеющего побочные эффекты. Целью терапии в данном случае является минимизация количества обострений и необходимости в неотложных вмешательствах на фоне достижения такого контроля БА, при котором ограничения физической активности и ежедневные симптомы БА будут минимальными. Для пациентов с БА, трудно поддающейся лечению, частое применение препаратов неотложной терапии считается