Лечение инфекций мочевых путей у детей с позиций доказательной медицины

Эпидемиология
Инфекции мочевой системы в структуре инфекционной патологии занимают второе место после респираторных заболеваний. У 7% детей с гипертермией отмечается микробно-воспалительный процесс в почках; 7% девочек и 2% мальчиков до 6 лет переносят пиелонефрит (ПН), частота впервые выявленного ПН среди девочек составляет 9 на 1000 в год [4].
Наиболее частым этиологическим фактором развития инфекций мочевой системы у детей является кишечная палочка (до 80% случаев). Физиологическая транзиторная бактериемия обусловливает лимфогенный и гематогенный пути распространения Е. coli, что приводит к возникновению ПН. И напротив, восходящий путь инфицирования характерен для инфекций мочевого пузыря и пиелонефрита, развивающегося на фоне обструкции мочевыводящих путей.
Частота других уропатогенов в этиологической структуре инфекций мочевой системы составляет: Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterococcus, Pseudomonas – до 10%, Staph. saprophyticus – 8% (преимущественно ПН новорожденных и инфекции нижних мочевых путей у старших детей), другие – 4-2% [12].

Терминология
Согласно приказу МЗ Украины № 365 от 20.07.2005 г. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча нефрологія», пиелонефрит рассматривается как неспецифическое микробно-воспалительное заболевание почек с преимущественным очаговым инфекционно-воспалительным повреждением тубулоинтерстициальной ткани. При этом инфекция мочевых путей определяется как инфекционное поражение органов мочевой системы без уточнения топики. Рефлюкс-нефропатия представлена как сочетание дисэмбриогенеза мочевых путей и определенных участков нервной системы с нарушением структуры почечной ткани, характеризующейся развитием атрофического ПН на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса. Обструктивные уропатии обозначены как группа урологических заболеваний, сопровождающихся нарушением оттока мочи и повышением внутрилоханочного давления, расширением чашечно-лоханочного сегмента, развитием вторичного ПН с постепенной атрофией почечной паренхимы.
Вышеприведенный приказ предполагает использование классификации, представленной в таблице 1.
ПН считается острым при его продолжительности до 6 месяцев. Введение понятия «хроническое заболевание (болезнь) почек» вносит разночтение в понимание длительности хронического процесса, который сегодня можно документировать уже после трехмесячного периода его течения. Следует также отметить, что наряду с педиатрической (на наш взгляд, более сложной) классификацией ПН, существует также нефрологическая классификация, утвержденная ІІ съездом нефрологов Украины (2005) [1, 2], согласно которой выделяют острый и хронический пиелонефрит, острый и хронический цистит и эти же нозологические формы дополняются характеристикой «осложненный» и «неосложненный» (рисунок). Рекомендуется формулировать диагноз следующим образом: острый неосложненный цистит; острый неосложненный пиелонефрит; хроническая болезнь почек, 2-я стадия, хронический пиелонефрит, осложненный, обострение.
Согласно данной классификации, выделяют следующие критерии, позволяющие диагностировать осложненное течение ПН:
• врожденные и приобретенные анатомические аномалии (аномалии развития, положения и структуры почек, мочеточников и уретры, ретроперитонеальный фиброз);
• функциональные нарушения мочевых путей;
• сахарный диабет, мочекаменная болезнь, СПИД, хроническая сердечная недостаточность, беременность, почечная недостаточность;
• инфекция мочевой системы, возникшая вследствие применения инструментальных методов исследования и лечения (катетеризации мочевого пузыря и мочеточников, бужирования уретры, цистоскопии, стентирования мочеточника, трансуретрального оперативного вмешательства, иммуносупрессионной терапии);
• мужской пол.
Таким образом, обе классификации могут применяться в отношении детей и подростков.
Факторами риска, определяющими возможность развития инфекций мочевой системы у молодых небеременных женщин (которые могут наблюдаться у педиатров до 18 лет), являются:
• более трех половых контактов в неделю;
• смена сексуального партнера;
• предыдущие инфекции мочевой системы;
• сахарный диабет;
• использование спермицидов;
• наличие инфекций мочевой системы у матери (уровень доказательности B) (D. Scholes et al., 2005).
Основными критериями, отличающими острый ПН от инфекции нижних мочевых путей, являются наличие общей реакции организма на воспаление (температура выше 37,2 ^оС, интоксикация, нейтрофильная реакция периферической крови, С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке крови), а также, как правило, более выраженный мочевой синдром, характеризующийся положительной реакцией на нитриты, микропротеинурией и нейтральной/щелочной реакцией мочи (табл. 2) [3].

Лечение
Современная тактика антибактериальной терапии инфекций мочевой системы базируется на результатах многоцентровых исследований, исчерпывающе представленных в Кокрановской библиотеке (уровень доказательности 1А/В).
Приведем результаты обобщающего анализа доказательных данных, представленные B. Alper et al. [4] и J. Larcombe (2005) [10]:
1) в лечении инфекций мочевой системы антибиотики более эффективны, чем плацебо;
2) однодневный прием антибиотика менее эффективен при лечении инфекций нижних мочевых путей, нежели его использование в течение трех и более дней;
3) назначение антибиотиков внутримышечно в настоящее время уже не используется.
Принимая во внимание эти данные, рассмотрим доказательную базу.

Доказательная база в лечении инфекций верхних мочевых путей
Клиническая эффективность курсов ступенчатой (внутривенная с переходом на пероральную) и пероральной антибактериальной терапии ПН различной продолжительности (от 7 до 14 дней) не отличается [13]. Применение антибиотика перорально допускается начиная уже со второго месяца жизни. При более коротком курсе лечения (7 дней) несколько чаще, чем при пролонгированой терапии (14 дней), сохраняется бактериурия. Вместе с тем короткий курс антибиотикотерапии сопровождается меньшей частотой побочных эффектов. Наиболее оправданным следует считать 10-дневный курс антибактериальной терапии.
Отсутствие положительной динамики на 3-й день лечения свидетельствует об устойчивости данного уропатогенного штамма к назначенному антибиотику или о другом возбудителе заболевания. В этом случае требуется смена антибактериального препарата.
Результаты лечения осложненных инфекций верхних мочевых путей (пиелонефритов) приведены в анализе нескольких исследований Кокрановского обзора (964 больных) (D.M. Wheeler et al., 2004). Не установлено отличий в частоте возникновения рецидива ПН в зависимости от предшествующего консервативного лечения антибиотиками или проведенного хирургического вмешательства. Вместе с тем одновременное хирургическое и противомикробное лечение снижает риск развития рецидива на 60%. Не установлено также позитивного влияния профилактического лечения на уменьшение формирования рубцов в почке. При этом рефлюкс и сохраняющаяся инфекция являются независимыми факторами риска прогрессирования почечного процесса. И наконец, при отсутствии рецидивов в течение 5 лет после проведенного лечения развитие рубцов в дальнейшие годы остается маловероятным.

Доказательная база в лечении инфекций нижних мочевых путей
Сравнение эффективности 2-4-дневного курса антибактериальной терапии с 7-14-дневным приемом препаратов у детей с неосложненной инфекцией нижних мочевых путей приведено в анализе 10 исследований (652 ребенка) Кокрановского обзора (M. Michael, E.M. Hodson, J.C. Craig et al.). По клинической эффективности, количеству рецидивов и вероятности формирования антибиотикорезистентности не установлено существенных отличий между коротким и длительным курсами лечения. Таким образом, стартовая терапия острого цистита может проводиться с одинаковой эффективностью в течение от 3 до 14 дней.
У подростков при инфекциях мочевых путей возможно использование фторхинолонов. В этой связи представляет интерес сравнение эффективности фторхинолонов в анализе В. Рафальского и соавт. [9] по данным 11 исследований у 7535 женщин. Не выявлено существенных отличий в клинической и микробиологической эффективности среди всех фторхинолонов. Повышенная фоточувствительность чаще отмечалась при назначении спарфлоксацина в сравнении с офлоксацином, другие побочные реакции чаще фиксировались при приеме ломефлоксацина (в сравнении с норфлоксацином) и офлоксацина (в сравнении с ципрофлоксацином и левофлоксацином).

Доказательная база в профилактическом лечении
Для профилактики рецидивирующих (3 и более эпизодов в течение года) инфекций мочевых путей в Кокрановской библиотеке проанализировано 3 исследования, в которых принял участие 151 ребенок [5]. Показано, что триметоприм/сульфаметаксозол и нитрофурантоин снижают вероятность рецидивов. При этом последний более эффективен, хотя и вызывает больше побочных реакций со стороны гастроинтестинального тракта. Низкодозовая (1/3-1/4 от терапевтической дозы) профилактика показана детям младшего возраста, которые уже имели эпизод ПН, при наличии рубцов в почке, мочекаменной болезни, дизурических явлениях и всем девочкам с эпизодом инфекции мочевой системы в анамнезе (R. Beetz, 2006). Длительность профилактического лечения может составлять до 2 лет.
Для сексуально активных девочек-подростков можно использовать данные о профилактике рецидивов у женщин. Посткоитальная профилактика ципрофлоксацином столь же эффективна, как и ежедневная. Поэтому у женщин, имеющих рецидив инфекций после сексуальных контактов, целесообразнее использовать эпизодическую посткоитальную профилактику [3].
Не доказана эффективность препаратов клюквы в уменьшении эпизодов инфекций мочевой системы у детей [5]. Отмечается высокая частота прерывания лечения ввиду побочных реакций, вызываемых препаратами клюквы. Не определены оптимальная доза и лекарственная форма (сок, концентрат, таблетки) для профилактической терапии. Не найдено также информативных рандомизированных клинических испытаний, доказывающих эффективность клюквы и ее лекарственных форм в лечении инфекций мочевой системы.

Данные доказательной медицины являются основой для принятия дальнейших решений, однако нередко отстают от возможностей современной антибиотикотерапии и возрастающих пожеланий врачей и пациентов.
Впервые выявленные инфекции мочевой системы, как правило, не требуют специализированной нефрологической/урологической помощи, и дети получают лечение у педиатра/семейного врача. В связи с этим для стартовой терапии и профилактического лечения чаще назначают 2-3 наиболее используемых препарата (табл. 3). Неэффективность этой терапии или развитие рецидива заболевания зачастую свидетельствуют об осложненном течении инфекции. В этом случае целесообразно направление ребенка/подростка к специалисту (нефрологу, урологу) для проведения более углубленной диагностики и подбора индивидуализированного лечения.

Исходя из вышеизложенного, можно сформулировать следующие общие рекомендации по лечению инфекций мочевой системы у детей:
1. В амбулаторной практике лечение неосложненного ПН у детей может проводиться путем назначения антибиотика (цефалоспорина 2-3-й генерации, защищенного пенициллина) перорально длительностью 10 дней. При наличии факторов риска в последующем целесообразно использовать профилактическое лечение уроантисептиком (Бисептолом, фурадонином) однократно на ночь в дозе 1/3-1/4 от терапевтической, либо посткоитальную профилактику Ципринолом 0,25, либо фитотерапию длительностью до одного года.
2. При осложненном течении острого ПН целесообразно стационарное лечение с использованием ступенчатой антибактериальной терапии длительностью 10-14 дней с последующим профилактическим лечением низкими дозами уроантисептика или Канефрона Н.
3. В терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей достаточным является 3-5-дневный курс лечения, при развитии рецидива следует сменить антибактериальный препарат и увеличить продолжительность его применения до 5-10 дней с последующей профилактической терапией уроантисептиком либо фитопрепаратом длительностью 3-6 месяцев. При этом необходимо провести тестирование на наличие заболеваний, передающихся половым путем (уреаплазмоза, хламидиоза, генитального микоплазмоза, трихомониаза).
4. При осложненных инфекциях верхних и нижних мочевых путей нередко требуется длительная антибактериальная терапия с учетом возможной специфической флоры, аутовакцинацией, последующим профилактическим лечением и совместным ведением пациента с урологом.

Литература
1. Иванов Д.Д. Эволюция знаний в антибиотикотерапии инфекций мочевой системы // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 7. – С. 13.
2. Класифікація хвороб сечової системи для нефрологічної практики // Укр. журнал нефрології та діалізу. – 2006. – № 1.
3. Albert X., Huertas I., Pereirу I. et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD001209.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001209.pub2.
4. Alper B.S., Curry S.H. AmFamPhys 2005.
5. Jepson R.G., Mihaljevic L., Craig J. Cranberries for treating/preventing urinary tract infections (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley and Sons, LTD.
6. Larcombe J. Сlinical evidence concise. AmFamPhys 2005.
7. Lutters M., Vogt-Ferrier N.B. Antibiotic duration for treating uncomplicated, symptomatic lower urinary tract infections in elderly women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD001535. DOI: 10.1002/14651858.CD001535.
8. Milo G., Katchman E.A., Paul M. et al. Duration of antibacterial treatment for uncomplicated urinary tract infection in women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD004682.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD004682.pub2.
9. Rafalsky V., Andreeva I., Rjabkova E. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women // Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3. Vazquez J.C., Villar J. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD002256. DOI: 10.1002/14651858.CD002256.
10. LARCOMBE J. Urinary tract infection in children. Clin Evid 2005; 429-40.
11. www.cochrane.org/cochrane/revabstr, 2006.
12. www.nephrology.kiev.ua.
13. www.cochrane.org/cochrane/revabstr/ab003772.htm, 2005.