Роль и место антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний

Антигистаминные препараты – группа лекарственных веществ, действие которых реализуется через связывание с рецепторами гистамина на клетках различных тканей. Гистамин является важнейшим физиологическим регулятором деятельности ряда систем организма, в том числе иммунокомпетентной. Он играет ключевую роль в аллергических реакциях немедленного типа. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов гистамина представлены в таблице 1.
Антигистаминные средства, обладая структурным сходством с гистамином, конкурируют с ним и блокируют Н1-рецепторы. Таким образом, нивелируются эффекты гистамина на органы-мишени. По химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина). Показаниями к их применению являются аллергические реакции немедленного типа: ринит, конъюнктивит, крапивница, сенная лихорадка, атопический и контактный дерматиты, сывороточная болезнь.
Выделяют три генерации антагонистов Н1-рецепторов. Антигистаминные лекарственные средства первой генерации, помимо собственно антигистаминного эффекта, имеют целый ряд особенностей, из которых наиболее важные следующие:
• кратковременность терапевтического действия (1,5-3 часа);
• неполное связывание с Н1-рецепторами;
• проходимость через гематоэнцефалический барьер (седативное и снотворное действие);
• тахифилаксия (привыкание к 7-12-м суткам);
• связывание с другими рецепторами (неселективность действия) – М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;
• стимуляция аппетита;
• местное анестезирующее действие.
Эти особенности действия антигистаминных препаратов 1 генерации являются причиной серьезных нежелательных эффектов: седативного, кожных высыпаний, дисфункции ЖКТ, бронхоспазма, прибавки в весе, нарушений зрения, мочеиспускания, а также необходимости смены препарата и приема высоких доз несколько раз в течение суток. Назначая средства 1 генерации, чрезвычайно важно помнить об их влиянии на психомоторную и когнитивную функции, развитии седативного эффекта, так как при этом в значительной степени возрастает опасность несчастного случая как для пациента, так и окружающих. Прием седативных антигистаминных препаратов становится причиной автомобильных аварий в 3% случаев, что сопоставимо с данными о количестве автомобильных катастроф в результате алкогольного опьянения. Очевидно, что антигистаминные препараты 1 генерации противопоказаны при работе, требующей психической и двигательной активности, а также у больных с бронхиальной астмой (!), глаукомой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, аденомой предстательной железы, задержкой мочеиспускания. Нельзя применять эту группу лекарственных средств с успокаивающими, снотворными препаратами, ингибиторами МАО, противодиабетическими средствами, алкоголем, антибиотиками из группы макролидов и кетоконазолом. Ограничениями к их назначению являются заболевания сердечно-сосудистой системы, патология почек, избыточная масса тела, повышенный аппетит. 
Вместе с тем, способность Н1-блокаторов 1 генерации проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать седативный эффект в определенных клинических ситуациях может оказаться желательной: при бессоннице, паркинсонизме, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах, простудных заболеваниях.
Антигистаминные препараты 2 генерации в терапевтических дозах не оказывают седативного действия. К ним относят терфенадин, астемизол, лоратадин, цетиризин, эбастин и некоторые другие. Они хорошо всасываются в ЖКТ, обеспечивают практически полную блокаду 
Н1-рецепторов, их продолжительность действия составляет 12-24 часа, при длительном приеме отсутствует тахифилаксия. Однако большинство из них являются пролекарствами (за исключением цетиризина и акривастина), то есть при поступлении в организм с помощью ферментов системы цитохрома Р450 в печени они превращаются в активные метаболиты, которые непосредственно блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Таким образом, их эффективность во многом зависит от индивидуальных особенностей метаболизма в печени пациента, а накопление в организме неметаболизированных исходных форм может приводить к появлению побочных реакций. Применение антигистаминных препаратов 2 генерации противопоказано у больных с сопутствующими заболеваниями внутренних органов, в частности печени и почек, метаболическими расстройствами. Кроме того, нежелательно их совместное назначение с некоторыми лекарственными средствами, которые также трансформируются при участии цитохрома Р450 (макролидные антибиотики, противогрибковые препараты). В этих случаях может возникнуть желудочковая тахикардия по типу пируэта (dorsades de pointes), сочетающаяся с удлинением интервала QT, нередко со смертельным исходом в случае перехода в фибрилляцию желудочков. Подобные угрожающие жизни нарушения сердечного ритма обусловлены блокадой медленных калиевых каналов кардиомиоцитов, что приводит к задержке фазы реполяризации миокарда желудочков и возникновению спонтанных осцилляций. Из препаратов II поколения не обладают кардиотоксичностью только неметаболизируемые препараты. Однако ограничения для их использования связаны с тем, что при повышении дозы они способны вызывать седативный эффект. 
Оптимальным направлением по улучшению профиля безопасности антигистаминных препаратов стало создание лекарственных средств на основе фармакологически активных конечных метаболитов (не подвергающихся дальнейшим превращениям в организме) препаратов II поколения. Так появились антигистаминные препараты III поколения. Первый препарат этой генерации – фексофенадина гидрохлорид – был зарегистрирован в США в июле 1996 года после двухлетней программы клинических исследований, позже в клиническую практику пришли норастемизол, дезлоратадин, левоцетиризин.
Фексофенадин (телфаст) – это первый истинно неседативный антигистаминный препарат 3 генерации, удовлетворяющий критериям идеального Н1-блокатора гистамина. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и, в отличие от препаратов I и II поколений, не обладает дозозависимым влиянием на ЦНС, не оказывает отрицательного воздействия на когнитивную и психомоторную функции, что позволяет назначать его лицам, профессиональная деятельность которых требует повышенного внимания (водители, пилоты, операторы различных механизмов). Телфаст – единственный антигистаминный препарат, официально разрешенный к применению у пилотов и диспетчеров авиации в США, Великобритании, Австралии и Бразилии. Такое повышение стандарта безопасности выводит фексофенадин в лидирующие средства среди 
антигистаминных препаратов. Необходимо отметить, что оценку его безопасности и токсичности проводили достаточно тщательно (на экспериментальных моделях, изолированных кардиомиоцитах, культурах клеток, с высокими дозами – до 1-5 г/кг массы тела), также как и во многоцентровых клинических исследованиях, доказавших его эффективность.
В ходе исследований также были получены данные о дополнительных противоаллергических свойствах фексофенадина, спектр которых оказался весьма широким. В частности, в концентрациях, сопоставимых с концентрациями в крови при приеме внутрь терапевтической 
дозы телфаста, фексофенадин угнетает секрецию гистамина из тучных клеток, блокирует повышение проницаемости эпителиальных клеток и высвобождение интерлейкина-8, гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и растворимой формы молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), вызванное активированными эозинофилами. Фексофенадин непосредственно воздействует и на эозинофилы, угнетая их хемотаксис и прилипание к эпителиальным клеткам. 
По сравнению с другими антигистаминными лекарственными средствами телфаст обладает улучшенной фармакокинетикой, после перорального приема он быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-3 часа. Длительность эффекта составляет 24 часа. При повторном применении не отмечается кумуляции, так как биотрансформации в печени подвергается всего лишь 5% дозы, то есть препарат практически не метаболизируется в организме, а также не развивается толерантность. Это обеспечивает предсказуемые уровни препарата в плазме крови и низкую их индивидуальную вариабельность. Благодаря минимальной величине биотрансформации в организме фексофенадин можно назначать пациентам с заболеваниями печени. У лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью содержание фексофенадина в плазме крови может в два раза превышать его нормальное значение, однако вследствие высокого терапевтического индекса телфаста побочные явления не возникают. 
Телфаст не оказывает существенного влияния на медленные калиевые каналы кардиомиоцитов, то есть не изменяет электрофизиологические свойства миокарда. Не установлено каких-либо межлекарственных взаимодействий фексофенадина. Применение его в сочетании с кетоконазолом или эритромицином не сопровождается статистически значимым увеличением длительности интервала QT. Отсутствие кардиотоксичного эффекта у телфаста снимает настороженность при применении у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Немаловажным является и удобство приема препарата пациентами, что способствует четкому соблюдению назначенного лечения. Однократный прием фексофенадина 1 раз в сутки позволяет добиться высокой эффективности влияния на клинические симптомы заболевания.
На базе городского аллергологического центра г. Днепропетровска проводили исследования с целью изучения эффективности и безопасности фексофенадина (телфаста) при различных аллергических заболеваниях. В первом исследовании 110 больным, страдающим разными аллергическими заболеваниями, – поллинозом, круглогодичным аллергическим ринитом (КАР), рецидивирующей крапивницей, атопическим дерматитом, фексофенадин назначали в дозах 120 и 180 мг. Полученные результаты отображены в таблице 2. Улучшение (отличный, хороший, удовлетворительный результаты) отмечено у 92% пациентов, у 8% – лечение было неэффективно. У пожилых больных в 80% случаев эффективность препарата была оценена как отличный и хороший результаты. Побочное действие, проявляющееся сонливостью, отмечалось у 2,7% пациентов. При поллинозах применение фексофенадина (телфаста 120 мг) привело к уменьшению необходимости в назначении деконгестантов. При рецидивирующей крапивнице применение фексофенадина (телфаста 180 мг) позволяло купировать ее обострение и снять проявления аллергического отека уже на 1-2-й день от начала лечения.
Во втором исследовании изучали эффективность комбинации фексофенадина (телфаст) и блокатора лейкотриеновых рецепторов монтелукаста натрия (сингуляр) у больных с хронической идиопатической крапивницей. Под нашим наблюдением находились 
130 пациентов в возрасте от 14 до 70 лет. Под влиянием лечебного комплекса фексофенадина (телфаст) и 
монтелукаста натрия (сингуляр) была отмечена положительная динамика клинических симптомов: в отношении зуда (рис. 1) и волдыря (рис. 2).

Выводы исследований
1. Максимальный эффект получен при поллинозе и КАР с сенсибилизацией к бытовым и эпидермальным аллергенам.
2. Телфаст хорошо сочетается с применением других лекарственных препаратов.
3. Телфаст в комбинации с монтелукастом натрия является лечебным комплексом выбора при хронической рецидивирующей крапивнице. Данный комплекс контролирует симптомы крапивницы и обеспечивает ремиссию до 6 месяцев.
4. Важным достоинством телфаста является отсутствие седативного и кардиоваскулярного эффектов.
5. Пролонгированное действие препарата фексофенадин (телфаст), быстрота наступления клинического эффекта способствуют высокой приверженности больных лечению.

Литература
1. Гущин И.С. Преимущества специфической иммунотерапии и возможные пути ее совершенствования // Аллергология. – 1998. – № 3. – С. 3-7.
2. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус-Принт., 1998.
3. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: Астропринт. – 1999. – С. 433-466.
4. Заболотний Д.І., Пухлик Б.М. Алергічний риніт // Ринологія. – 2002. –№ 1. – С. 24-38.
5. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства. – 1995. – 224 с. 
6. Клиническая аллергология (под редакцией Р.М. Хаитова). М. – Экспресинформ. – 2002. – С. 624.
7. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергологические болезни (диагностика и лечение) М. – «Геотар». – 2000. – 734 с.
8. Пухлик Б.М. Элементарная аллергология. – Винница. – 2002. – 150 с.
9. Пухлик Б.М. Алергологія. – Посібник для медичних вузів. – Вінниця. "Нова книга". – 2004. – с.135.
10. Пухлик С.М. Аллергический ринит. – К. – 2001. – 32с.
11. Соколов А.С. Новые возможности антигистаминных препаратов (внимание на фексофенадин) // Пульмонология. – 2000. – № 2. – С. 74-78. 
12. Яковлева О.А., Косован А.И., Царук В.В., Дякова О.В. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости – нерешенные проблемы и перспективы //Український хіміотерапевтичний журнал. – 2000. – № 1. – С. 63-70 (огляд літератури). 
13. Шош Й., Гати Т., Чалаш Л., Деши И. Патогенез болезней цивилизации / Изд-во Академии наук Венгрии, Будапешт, 1976. – 155 с.
14. Сauwenberge P., Bachert C., Passalacqua G. et. al. Allergy, 2000; 55: 116-34.
15. Calderon-Zapata M.A., Davies R.J. Treatment and management of allergic rhinitis. In: Ed. AB. Kay. (ed.) Allergy and Allergic Diseases. Blackwell Sci Oxford 1997; 2: 1327-46.
16. Mygind N., Dahl R., Bisgaard H. Allergy, 2000; 55: 421-4.
17. WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy, 1998; 53 (Suppl. 44): 1-42.