Лечение аллергического ринита: проблемы и перспективы*

Эпидемиология
Заболеваемость аллергическим ринитом (АР) за последнее десятилетие возросла [1]. АР входит в пятерку наиболее распространенных хронических заболеваний и поражает около 10-30% взрослого и до 42% детского населения [2-5]; чаще всего встречается у детей. Средний возраст дебюта заболевания составляет 10 лет, а наибольшее количество случаев регистрируется в возрасте между 13 и 19 годами [6, 7]. Каждый третий больной АР младше 17 лет [8, 9]. Безусловно, это заболевание оказывает влияние как на отдельных людей, так и на общество в целом. С ним связаны пропуски в школе и на работе, снижение работоспособности и успеваемости, расстройства сна и ухудшение качества жизни [10]. У взрослых пациентов снижение качества жизни обусловлено быстрой утомляемостью, снижением жизненного тонуса, ухудшением самочувствия и проблемами социального характера; у детей – нарушением способности к обучению, беспокойством, трудностями при общении со сверстниками и ухудшением отношений внутри семьи [11]. Прямые экономические затраты при АР включают стоимость препаратов и медицинских услуг. В США в 1997 г. они составили 4,5 млрд долларов. Непрямые потери также велики: потеря рабочих дней по уходу за детьми с АР оценивается в 13 млн долларов [8].

Этиология и патофизиология
В основе аллергического ринита лежит IgE-опосредованное воспаление слизистой оболочки носа. Основные симптомы АР – прозрачные выделения из носа, чихание, заложенность носа, а также ощущение зуда. Нередко возникают сопутствующие заболевания – бронхиальная астма (БА), аллергический конъюнктивит, средний отит и синусит. Атопики имеют генетическую предрасположенность к продукции специфических антител (Ig) E в ответ на неаллергенные для большинства людей факторы внешней среды. К ним относятся белковые антигены сезонных аллергенов (например пыльца растений), а также аллергены, которые воздействуют на протяжении всего года и обычно сконцентрированы в помещениях (пылевые клещи, антигены животных). IgE связываются с высокоаффинными рецепторами (FCepsilonRIs) на тучных клетках и базофилах, а также с менее аффинными рецепторами на моноцитах, эозинофилах и тромбоцитах. Когда аллерген взаимодействует с IgE на тканевых базофилах и перекрестно реагирует с FCepsilonRIs, происходят дегрануляция клеток и выделение медиаторов, в частности пресинтезированного гистамина, который инициирует раннюю фазу аллергического ответа через считанные минуты после воздействия аллергена [12, 13]. Новосинтезированные медиаторы, такие как цистеинил-лейкотриены, также вовлечены в этот процесс. Они вызывают вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости и гиперсекрецию слизи, что проявляется типичной для АР симптоматикой, то есть чиханием, зудом, заложенностью носа и ринореей. Через 4-12 ч после ранней фазы аллергического ответа у многих пациентов наступает вторая фаза, получившая название поздней фазы аллергического ответа. Под влиянием хемокинов и цитокинов клетки воспаления – эозинофилы и базофилы – мигрируют в ткани слизистой оболочки носа. Доминирующий симптом этой фазы – ощущение заложенности носа. К наиболее активным цитокинам при АР следует отнести интерлейкин-(IL)-4, IL-5 и IL-13.
Вследствие аллергического воспаления в значительной степени нарушается функция носового дыхания. В нормальных условиях воздух в носовой полости согревается, увлажняется и очищается. При аллергическом рините в легкие поступает неподготовленный воздух. У пациентов с АР и сопутствующей БА это усугубляет клиническое течение астмы, а восстановление носового дыхания может существенно уменьшить выраженность ее симптомов [14]. К другим функциям носового дыхания, которые нарушаются при АР, следует отнести обоняние и резонирование при звукообразовании.
Аллергическое воспаление может стать причиной обструкции отверстий околоносовых пазух и евстахиевой трубы [15, 16], что является предрасполагающим фактором развития сопутствующих заболеваний – синусита и среднего отита. Интересно, что в одном из исследований АР был обнаружен у 50% детей с хроническим экссудативным средним отитом [17].
АР диагностируется почти у 80% детей, страдающих бронхиальной астмой. Более того, астма встречается у пациентов с АР значительно чаще, чем предполагалось ранее. Это свидетельствует о единой природе поражения дыхательных путей при АР и БА, в основе которого лежат системные иммунные/воспалительные механизмы. Действительно, ринит и астма в настоящее время рассматриваются как клинические проявления одного и того же патологического процесса, поражающего весь респираторный тракт [18].

Диагностика
Диагностика АР вызывает трудности у многих клиницистов, которые в большей степени склонны относить назальные симптомы к острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ), чем к аллергическим процессам (таблица). Это особенно актуально при проведении диагностики у детей, которые не могут словесно описать свое состояние. Приблизительно 50% всех симптомов ринита связаны с аллергией и столько же – с заболеваниями неаллергической природы, такими как полипы, аденоидные разрастания, искривление носовой перегородки, чужеродные тела в носу, доброкачественные и злокачественные опухоли, недостаточность спинномозговой жидкости, гормональный ринит, атрофический ринит, системные иммунные и неиммунные заболевания, проявляющиеся назальными симптомами [19]. К последним относятся гранулематоз Вегенера, саркоид, синдром Чарга-Страусса с эозинофильной гранулемой, инфекционные болезни (туберкулез, лепра, сифилис, споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз и кокцидомикоз). Имитировать ринит, особенно у маленьких детей, также может гастроэзофагеальный рефлюкс [20]. Описаны риниты, возникающие при попадании в носовые ходы пищи [21]. Вызвать ринорею может холодный сухой воздух («ринит лыжника») [22]. Описана также форма неаллергического ринита, связанного с синдромом хронической усталости [23]. Помимо усталости, больные с таким диагнозом жалуются на боль в различных органах, нарушения когнитивных способностей и кратковременной памяти. Отечность слизистой оболочки носа и ощущение заложенности (часто без видимых патологических изменений) наблюдаются примерно у 70% таких пациентов и могут возникать на фоне уже имеющегося АР.
Анамнез
Точность постановки диагноза зависит от тщательности сбора анамнеза и физикального осмотра, дополненного необходимыми лабораторными исследованиями [24, 25]. Семейный аллергологический анамнез часто отягощен (у членов семьи имеются аллергические проявления). У больного следует выяснить наличие таких симптомов, как чихание, зуд, ринорея, заложенность носа; их продолжительность (в течение всего года или сезонно); частоту (ежедневно или реже); выраженность (умеренные или тяжелые). Следует обращать внимание на жалобы со стороны глаз, ушей и глотки. Наличие симптомов в течение года свидетельствует о постоянной сенсибилизации к антигенам, в случае сезонных обострений заболевания высока вероятность аллергии на пыльцу. Не у всех больных отмечается полный спектр симптомов. Дети с АР могут жаловаться главным образом на заложенность носа, иногда это единственная жалоба [26]. Даже если ребенок не может ее сформулировать, родители рассказывают, что он часто дышит ртом, разговаривает «в нос» или храпит. Заложенность носа чаще наблюдается при постоянном АР, чем при сезонном, зуд в глазах – наоборот [27].
Физикальное обследование
Физикальное обследование [28] позволяет выявить классические признаки АР: «аллергический салют» (вытирание носа ладонью снизу вверх), «аллергическое сияние» (потемнение нижних век из-за хронической назальной обструкции) и аллергическую складку (линия на коже между верхней частью спинки носа и его кончиком, появляющаяся при постоянном вытирании). При хронической обструкции носовых ходов многие дети с АР начинают дышать ртом, обращает на себя внимание их полуоткрытый рот. Тщательная риноскопия позволяет исключить патологические состояния неаллергического характера (искривление носовой перегородки, полипы, инородные тела и др.). Носовые раковины при АР обычно выглядят бледными и рыхлыми, выделения водянистые. В случае, когда визуально тяжело определить, является возвышение слизистой оболочки полипом или же это отекшая носовая раковина, целесообразно применение топических деконгестантов, уменьшающих отек слизистой оболочки, но не действующих на полип. Следует учитывать и то, что перечисленные признаки обнаруживаются не у всех больных АР.
Аллергенспецифические антитела IgE, дерматологические и гематологические пробы
Если данные анамнеза и физикального обследования свидетельствуют в пользу аллергической природы симптомов, необходимо подтвердить наличие аллергенспецифических антител IgE при помощи кожных проб или чувствительных in vitro тестов с кровью. Кожным пробам следует отдавать предпочтение, однако в случае невозможности их проведения хорошей альтернативой может стать тестирование in vitro. Спектр используемых аллергенов может зависеть от возраста пациента (обычно у детей грудного и младшего возраста применяют только постоянные антигены, у старших пациентов – и постоянные, и сезонные, в соответствии с анамнезом). Полученные результаты, а также данные анамнеза позволят клиницисту поставить диагноз сезонного, постоянного или комбинированного АР и проводить соответствующий контроль окружающей среды. Общий уровень IgE в сыворотке крови, как правило, не является информативным при подтверждении диагноза АР. В некоторых случаях возможно применение цитологического исследования носовых выделений для обнаружения эозинофилов (аллергический ринит) или нейтрофилов (инфекция). Поскольку вероятность наличия у одного больного одновременно и аллергического ринита, и бронхиальной астмы высока, последние клинические рекомендации предусматривают обследование пациентов с АР на предмет БА и, наоборот, у больных с астмой следует исключить ринит [29].

Лечение/тактика ведения
Выделяют 4 основных подхода к ведению больных АР:
1) контроль окружающей среды;
2) образование;
3) фармакотерапию;
4) аллергенную иммунотерапию.
Контроль окружающей среды
Контроль окружающей среды – первоочередная задача, которая осуществляется в зависимости от антигенной нагрузки и сенсибилизации пациента. Контроль бытовых условий включает следующее:
• использование покрывал для постели из плотной малопроницаемой для воздуха ткани;
• стирку постельного белья при температуре выше 60 ^оС;
• ограничение/исключение контактов с домашними животными;
• снижение влажности в доме;
• истребление тараканов;
• применение воздушных фильтров (НЕРА) в спальне;
• использование кондиционера;
• следить за тем, чтобы окна и двери были закрыты.
Контроль окружающей среды также направлен на неаллергенные триггеры, являющиеся раздражителями у конкретного пациента, например табачный дым, изменения температуры или погодных условий. К сожалению, эти мероприятия не всегда осуществимы на практике и зачастую неэффективны. В большинстве случаев приходится прибегать к медикаментозному лечению.
Образование
Во время визита пациента следует проводить разъяснительную работу касательно провоцирующих факторов развития АР и правильного применения лекарственных средств. В открытых рандомизированных параллельных исследованиях показано, что образовательная работа среди больных повышает их восприимчивость к лечению и упрощает наблюдение за ними [30]. Как пациент, так и члены его семьи должны знать о хронической воспалительной природе заболевания, его симптомах, влиянии на качество жизни, необходимости избегать аллергических и раздражающих триггеров, преимуществах лечения, возможных побочных эффектах фармакотерапии и иммунотерапии, а также об осложнениях АР (среднем отите, синусите). Практика показывает, что регулярное наблюдение за такими больными может оказать существенную помощь в ранней диагностике и профилактике осложнений АР [31-35].
Условия повышения восприимчивости пациентов к лечению:
• количество приемов препарата минимальное;
• расписание приемов основано на определенном механизме ассоциации (например, взаимосвязь с приемом пищи);
• доверие пациента к лечащему врачу;
• препараты для лечения АР назначают с той же частотой, что и другие необходимые конкретному больному лекарственные средства;
• больному даны письменные инструкции с четким расписанием доз и интервалов между приемами препаратов.
Фармакотерапия
Медикаментозное лечение АР назначается индивидуально с учетом возраста, частоты возникновения, тяжести и разнообразия симптомов, степени снижения качества жизни, конкретных аллергенов, к которым пациент сенсибилизирован, результатов предыдущего лечения, сопутствующих заболеваний и финансовых возможностей. Эти факторы могут существенно отличаться у разных пациентов с АР. Из анамнеза можно сделать вывод о сезонном или постоянном характере течения заболевания, частоте (ежедневно или реже), выраженности (умеренная или тяжелая) и спектре (один и более симптомов) клинических проявлений, восприимчивости к раннее назначенным препаратам, воздействии уличных или бытовых аллергенов и наличии симптомов сопутствующих заболеваний, например аллергического конъюнктивита и астмы. Симптомы, возникающие в определенное время года, можно предупредить с помощью профилактического назначения препаратов (например интраназальных кортикостероидов) перед началом сезонных проявлений в следующем году [2]. В то же время постоянные симптомы требуют ежедневного, а нередко и круглогодичного лечения. В этом случае безопасность и удобство применения медикаментов являются очень важными факторами.
Выбор фармакотерапии в соответствии с потребностями пациента
При лечении АР используются стратегии «step-up» (пошаговое назначение препаратов у пациентов с умеренной тяжестью течения заболевания по мере необходимости) и «step-down» (их постепенная отмена после достижения контроля симптомов или максимально возможных доз у тяжелых пациентов) [36-38]. Оптимальным выбором стартовой терапии АР умеренной степени тяжести считаются антигистаминные средства ІІ поколения и антагонисты рецепторов лейкотриена. Рациональная и простая схема пошаговой терапии АР предусматривает назначение антигистаминного препарата ІІ поколения с последующим добавлением или заменой на средства других классов при необходимости. Безрецептурные антигистаминные средства первого поколения не рекомендуется применять из-за побочных эффектов, прежде всего седативного эффекта и снижения работоспособности. В случае тяжелых проявлений АР, включая заложенность носа, назначают интраназальный кортикостероид; если этого недостаточно, добавляют второй и третий препарат (например антигистаминное средство, антагонист рецепторов лейкотриена или их комбинацию).
У некоторых пациентов эффективен интраназальный кромолин натрия, обладающий минимальным побочным действием. Однако необходимость частого введения этого препарата ограничивает длительность его приема. Кромолин натрия рекомендуется использовать в профилактических целях перед контактом с аллергеном. Системные деконгестанты могут удачно дополнять антигистаминные препараты ІІ поколения, но вместе с тем, способны привести к развитию системных побочных эффектов. Топические деконгестанты целесообразно назначать пациентам с выраженной обструкцией носовых ходов за 3-5 дней до применения интраназального кортикостероида. В то же время длительное их использование может усугубить обструкцию и вызвать медикаментозный ринит. Часть пациентов с тяжелыми симптомами АР нуждаются в коротком (3-5-дневном) курсе пероральной системной кортикостероидной терапии для достижения контроля над симптомами заболевания с дальнейшим переходом на другие лекарственные средства. Выбор режима лечения зависит также от возраста больного. Антигистаминные препараты и антагонисты рецепторов лейкотриена показаны детям, начиная с 6 мес, интраназальные кортикостероиды – детям от 2 лет и старше. При лечении лиц пожилого возраста и беременных следует ознакомиться с особенностями применения этих препаратов у данных категорий пациентов [41, 42].
Аллергенспецифическая иммунотерапия
Недостаточная эффективность фармакотерапии и методов контроля окружающей среды – основание для проведения аллергенспецифической иммунотерапии.
Критериями для направления к аллергологу-иммунологу являются:
• длительно протекающий ринит в анамнезе;
• наличие симптомов, которые существенно влияют на функциональные возможности пациента или снижают качество жизни;
• предшествующее лечение кортикостероидами или длительный прием нескольких препаратов;
• неэффективность лечения или вызванные им побочные эффекты;
• сопутствующие заболевания, например астма, синусит, средний отит;
• необходимость выявления аллергических/внешних триггеров ринита.
Новые подходы
В настоящее время большое внимание уделяется профилактике возникновения аллергических заболеваний, в том числе АР. В будущем, вероятно, наибольшие успехи будут связаны с модулированием продукции/функции цитокинов. Сюда относятся:
• ингибирование специфических провоспалительных цитокинов;
• моноклональные антитела к цитокинам или их рецепторам (например анти-IL-5);
• растворимые рецепторы к цитокинам (например рецепторы к IL-4);
• специфические противовоспалительные цитокины;
• общий Th2 ингибитор цитокинов (например суплатаст [45]);
• изменение баланса Th1/Th2 иммунного ответа при помощи ДНК-вакцинации и иммуностимуляторных последовательностей ДНК [46];
• циклезонид (новый ингаляционный кортикостероид для лечения БА с хорошим профилем безопасности [47]) уже сейчас проходит испытания в качестве препарата для интраназального применения при АР.
Еще одной потенциальной терапевтической стратегией является подкожная анти-IgE-терапия, которая используется при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме, но, по данным исследований, эффективна и при АР [48].

Список литературы находится в редакции

*Оригинальная статья David P. Skoner «Treating allergic rhinitis: current challenges and future approaches» опубликована на сайте www.medscape.com в разделе «Дистанционное образование врачей». Доступна для аккредитации в режиме он-лайн с 19 мая 2006 года по 19 мая 2007 года.

**Professor of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania; Director, Allergy, Asthma, and Immunology, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania.