Лечение ревматоидного артрита

Целями лечения ревматоидного артрита (РА) являются уменьшение боли и скованности, достижение контроля над воспалением, сохранение способности пациента выполнять повседневные функции и работу, предупреждение разрушения суставов. Соответствующее тяжести заболевания и своевременное терапевтическое вмешательство способно не только уменьшать симптомы, но и замедлить прогрессирование РА. Идеальная цель, к которой необходимо стремиться, – достижение ремиссии заболевания. Критериями ремиссии РА являются отсутствие воспалительной боли в суставах (боль механического характера не учитывается), утренней скованности, слабости, объективных признаков синовита, прогрессирования структурного повреждения суставов по данным рентгенографии (магнитно-резонансной томографии – МРТ, допплеровского ультразвукового исследования), повышения СОЭ и уровня С-реактивного белка [7]. К сожалению, эта идеальная цель достижима лишь у части больных, причем возможность индуцировать ремиссию напрямую зависит от времени начала базисной терапии. Так, по данным некоторых авторов [5], если базисные препараты (БП) назначены в течение первых 3 месяцев, ремиссия достигается более чем у 50% пациентов, если позднее – менее чем у 10%.
Для достижения поставленных целей требуется комплексный подход, включающий обучение пациента, его активное и регулярное сотрудничество с врачом-ревматологом, применение медикаментозных средств, лечебной физкультуры, ортопедических приспособлений и хирургических вмешательств, физиотерапевтических методов и курортных факторов (рис. 1).
С самого начала болезни пациента необходимо проинформировать об особенностях течения и лечения РА, обсудить с ним целесообразность изменения стиля жизни и, возможно, характера профессиональной деятельности. Предупреждение неадекватных нагрузок на воспаленные суставы, использование различных адаптивных приспособлений, протезирование и физические упражнения облегчают симптомы заболевания, улучшают функциональное состояние опорно-двигательного аппарата и общее состояние здоровья больного. Достаточный отдых уменьшает характерную для активного РА слабость, временный покой вовлеченных суставов ослабляет симптомы воспаления. На активно воспаленные суставы на короткий период можно даже накладывать шину. Физиотерапевтическое и курортное лечение допустимо только тогда, когда воспалительный процесс подавлен.
Основу лечения РА составляет медикаментозная терапия, которая базируется на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), модифицирующих течение болезни (базисных) препаратов и глюкокортикоидов (ГК). Выбор режима лечения, в первую очередь базисной терапии, зависит от оценки прогноза. Плохие прогностические факторы – начало болезни в молодом возрасте, высокие титры ревматоидного фактора (РФ), повышение СОЭ, припухлость более 20 суставов [25], внесуставные проявления РА [7] и, как обсуждалось в предыдущем номере журнала, наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП-АТ). Алгоритм диагностики РА представлен на рисунке 2.

Нестероидные противовоспалительные препараты
НПВП оказывают быстрое симптоматическое действие в отношении боли, скованности и воспаления благодаря блокаде циклооксигеназы и выработки провоспалительных простагландинов. Однако они не оказывают воздействия на продукцию и большинство биологических эффектов цитокинов, поэтому не влияют на деструктивный процесс в суставах и течение заболевания в целом. В отличие от НПВП, препараты базисной терапии действуют в нескольких направлениях, и итоговый результат – ингибиция провоспалительных цитокинов, торможение цитокинзависимого клеточно-опосредованного воспаления. Как следствие, снижается активность заболевания, приостанавливается структурное повреждение суставов и развитие функциональных расстройств. При этом токсичность НПВП сопоставима с токсичностью БП. Так, рассчитанный на основании учета клинических симптомов, лабораторных отклонений и числа госпитализаций индекс токсичности для 6 распространенных БП колебался в пределах от 1,38 (для гидроксихлорохина) до 5,25 (для ауранофина), в то время как для неселективных НПВП он составлял около 3,9 [13]. Анализ базы данных Aetna-US Healthcare, представленный на конгрессе EULAR в 2002 г. [12], дал такие результаты: общее количество побочных эффектов на 100 пациенто-лет для НПВП – 38,2; для метотрексата – 16,2; для лефлуномида – 10,1; для других БП – 16,9; для различных комбинаций БП – от 4,6 до 7,0; аналогичная закономерность наблюдалась для печеночных побочных эффектов. По нашим данным (Киевский городской ревматологический центр), на каждые 100 назначений НПВП приходится 31,8 случая развития побочных эффектов, для метотрексата эта величина составляет 48,0; для лефлуномида – 38,0; для хлорохина/гидроксихлорохина – 43,3; для сульфасалазина – 44,3. Если смертность от всех причин на фоне лечения БП колеблется в пределах 1% (метотрексат – 1,1%, лефлуномид – 0,4%, другие БП – 1,8%) [12], то смертность только вследствие желудочно-кишечных осложнений НПВП – не менее 0,2% [33], что в США сопоставимо с цифрами смертности от СПИДа, лейкоза. В структуре побочных эффектов НПВП доминируют желудочно-кишечные расстройства, однако в последние годы получены данные о способности этих препаратов при длительном приеме индуцировать и серьезные сердечно-сосудистые осложнения – инфаркт миокарда, внезапную смерть. Следовательно, сопоставление способности влиять на прогрессирование заболевания и профиля токсичности НПВП и БП однозначно свидетельствует о том, какая группа лекарственных средств должна занимать основное место в лечении РА. Кроме того, весьма коварной в плане затушевывания симптоматики, создания иллюзии полного подавления воспаления является удивительно высокая эффективность НПВП в дебюте РА, что зачастую препятствует адекватной оценке ситуации и раннему установлению диагноза. Поэтому несомненный клинический эффект от НПВП должен настораживать врача, и для объективной оценки суставного синдрома на время установления диагноза эти препараты лучше отменить. На всех этапах заболевания лучшая тактика применения НПВП – это максимально возможное ограничение их приема, использование только в режиме «по требованию». Оптимизация лечения РА должна заключаться в снижении активности воспаления с помощью БП с последующим значительным снижением дозировок и регулярности приема НПВП.

Глюкокортикоиды
Промежуточную позицию между НПВП и БП в смысле соотношения симптоматического и патогенетического действия занимают ГК. Эти препараты ингибируют и цитокины, и индуцибельную (провоспалительную) форму циклооксигеназы. В результате они оказывают быстрое и выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие, способствуют сохранению функциональной активности, а также замедляют структурное повреждение суставов. Ингибирующее действие ГК на цитокины приводит к подавлению выработки острофазовых реактантов, повышению уровня гемоглобина, нормализации температуры, уменьшению общей слабости, повышению аппетита. Как показывают результаты рандомизированных контролируемых исследований, наибольший симптоматический эффект отмечается в первые полгода, затем, если ГК использовали совместно с БП, он убывает. Хотя и в дальнейшем подтверждением продолжающегося лечебного действия ГК является меньшая потребность больных в НПВП, внутрисуставных инъекциях и других видах лечения [8, 32]. Имеются бесспорные доказательства того, что ГК в низких дозах замедляют рентгенологическое прогрессирование на ранних стадиях РА [9, 10, 14, 15, 32], причем различие, которое было достигнуто с группами сравнения, сохраняется в течение нескольких лет даже после прекращения приема ГК. То есть ГК, назначенные в ранние сроки, проявляют себя или как специфический модификатор болезни, или как действующий в общем агент, вызывающий быструю начальную супрессию активности РА. Достоверные различия в скорости развития рентгенологических изменений по сравнению с больными, не принимающими ГК, начинают выявляться уже через 6 месяцев [14, 32]. Тем не менее, несмотря на сочетание немедленного симптоматического и отсроченного модифицирующего течение болезни действия, ГК нельзя отнести к средствам базисной терапии из-за высокой частоты и тяжести побочных эффектов, большинство из которых зависимы от текущей или кумулятивной дозы (например, остеопороз). Впрочем, в последних обзорах клинических исследований предлагается критически пересмотреть мнение о безопасности длительного лечения РА низкими дозами ГК и признать, что наблюдающиеся при этом побочные эффекты являются скромными и часто статистически не отличаются от эффектов плацебо [11]. Расстановку акцентов в обсуждаемой проблеме оригинально сформулировали авторы одной из публикаций [21]: «Низкие дозы глюкокортикоидов, подобно стакану вина, могут быть полезны многим больным, в то время как высокие дозы, подобно бутылке вина, являются пагубными для всех».
Согласно принятой в настоящее время стратегии лечения РА [2, 7, 18, 20], ГК используют, главным образом, как мост-терапию, назначая их при значительной активности заболевания на несколько месяцев до наступления эффекта БП с последующим постепенным снижением дозы вплоть до отмены. В этот период их можно применять внутрисуставно, внутримышечно или внутрь, в последнем случае – в зависимости от исходной активности заболевания – в дозах 2,5-15 мг/д в пересчете на преднизолон. Относительно безопасной в плане развития побочных эффектов считается суточная доза преднизолона ≤ 7,5 мг – традиционно принятый «физиологический порог». При высокой активности воспаления иногда приходится разделять суточную дозу на 2 приема по причине относительно небольшой продолжительности симптоматического действия. Однако такой режим следует использовать только короткое время, чтобы избежать быстрого формирования зависимости больного от препарата, соответственно – пролонгирования терапии и повышения риска развития побочных эффектов. Для больных с ревматоидным васкулитом может потребоваться начальная доза преднизолона порядка 40-60 мг/д. В таких случаях, учитывая дозозависимое соотношение геномных и негеномных эффектов ГК и целесообразность максимально сократить сроки получения пациентами средних доз [3], следует рассмотреть возможность проведения пульс-терапии с более быстрым переходом на низкие дозы преднизолона. ГК не должны применяться как единственный компонент лечения РА, хотя для небольшой части больных (обычно это люди пожилого возраста) с неэффективностью или непереносимостью всех БП это может стать неизбежным.

Базисная терапия
В настоящее время имеются надежные доказательства того, что раннее назначение БП при РА позволяет взять под контроль активность воспалительного процесса и замедлить структурное повреждение суставных тканей (костей, хряща, сухожильно-связочного аппарата) [19]. Такое лечение, если оно правильно подобрано, может иметь благоприятное влияние на эволюцию заболевания и прогноз, в том числе продолжительность жизни [6, 16]. Повреждение суставов при РА развивается относительно быстро после начала заболевания. Выявляемые рентгенологически костные эрозии обнаруживают примерно у 75% больных уже в первые 2 года болезни, на момент установления диагноза эрозии имеют до 30% пациентов. В проспективных исследованиях доказано, что скорость рентгенологического прогрессирования РА является наиболее высокой в течение первых лет болезни [20, 22, 31]. При этом костные и мягкотканные повреждения, как правило, необратимы. Имеющиеся несколько хорошо документированных (методом МРТ) сообщений о заживлении отдельных костных эрозий под влиянием лечения анти-ФНО-препаратами, лефлуномидом в целом не меняют указанную закономерность. Прогноз относительно скорости развития необратимых изменений в суставах может быть представлен упрощенной формулой: активность воспаления х время = повреждение. При этом длительность заболевания – самый независимый и мощный фактор прогноза. Исходя из этих данных и патогенетических особенностей эволюции воспаления на ранних стадиях артрита [4, 27], наиболее важным, принципиальным требованием к лечению РА является начало базисной терапии как можно раньше, сразу после установления диагноза – желательно не позднее 3 месяцев от начала заболевания. Без преувеличения можно сказать, что цели лечения будут выполнены настолько полно, насколько рано стартовала адекватная базисная терапия.
Ключевой момент, от которого в значительной степени зависит успех всего дальнейшего лечения, – это выбор первого БП. Научно обоснованных рекомендаций по принятию этого решения при раннем РА не существует. Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов [7], во внимание принимается, главным образом, активность заболевания: если она низкая или умеренная, лечение можно начинать с гидроксихлорохина или сульфасалазина, высокая – предпочтение отдается метотрексату или комбинации БП. В целом, предлагается выбрать стартовый БП, исходя из его относительной эффективности, удобства приема, требований программ мониторинга токсичности, стоимости препарата и мониторинга, времени до наступления клинического эффекта, частоты и серьезности побочных реакций. Данные доказательной медицины о способности всех зарегистрированных БП влиять на симптомы воспаления и рентгенологическое прогрессирование при различной длительности заболевания приведены в таблице 1.
Один из важнейших критериев принятия решения о выборе стартового БП – наименьший латентный период до развития клинического эффекта. Группу наиболее быстро действующих агентов составляют лефлуномид, метотрексат, сульфасалазин и антицитокиновые препараты (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, анакинра). Они же, наряду с гидроксихлорохином, являются и наименее токсичными. Лидирующие позиции этих БП отражает статистика их применения. Так, по состоянию на 2002 г. [30], в США наиболее часто назначаемым при РА базисным препаратом являлся метотрексат – 85% больных, далее следуют лефлуномид – 21%, гидроксихлорохин – 17%, этанерцепт – 9%, инфликсимаб и сульфасалазин – по 4%, комбинация лефлуномида с метотрексатом – 9%, не получали базисных препаратов около 9% пациентов. В Киевском городском ревматологическом центре, по данным анализа на 2005 г., метотрексат назначали 46% больным РА, хлорохин или гидроксихлорохин – 19%, сульфасалазин – 15%, лефлуномид – 9%, препараты золота – 3%, D-пенициламин, азатиоприн и инфликсимаб – по 1%, циклоспорин – менее 1%, комбинации БП – 13%, по разным причинам никогда не получали базисной терапии 8% больных.
Экспертная группа Французской ассоциации ревматологов рекомендует при выборе первого БП руководствоваться тремя базовыми критериями: величиной европейского индекса активности болезни (DAS 28), серологическим статусом и наличием структурных повреждений суставов, оцениваемых методами рентгенографии или МРТ (рис. 3) [17]. Как видно из приведенной схемы, в большинстве случаев препаратами первого ряда являются метотрексат или лефлуномид, что отражает мнение специалистов и данные клинических исследований прежде всего о высокой эффективности этих средств, что сочетается с удобством их приема и приемлемой ценой. Сульфасалазин назначают только при отсутствии структурных повреждений суставов в случаях низкой или умеренной активности заболевания. Гидроксихлорохин может применяться при легком течении РА, когда активность заболевания низкая, нет структурных повреждений и не выявляются РФ или анти-ЦЦП-АТ. Следует отметить, что в таких случаях редко можно быть уверенным в диагнозе РА. На противоположном конце спектра, при тяжелой клинической картине – сочетание высокой активности, наличия структурных изменений и РФ в крови – находятся биологические агенты (анти-ФНО-препараты типа этанерцепта или инфликсимаба), назначаемые после метотрексата.
Дальнейший план ведения больных представлен на рисунке 1. Следует помнить, что вывод о неэффективности сульфасалазина можно сделать лишь через 3-4 месяца приема препарата в дозе 2-3 г в сутки, полноценными терапевтическими дозами метотрексата считаются 15-25 мг в неделю. У ряда пациентов отсутствие адекватного ответа на метотрексат обусловлено нарушением его всасывания в кишечнике, в связи с чем оправдан переход на парентеральный путь введения препарата. Такой подход может быть полезным и для преодоления желудочно-кишечных побочных эффектов. Применение всех БП требует проведения соответствующего мониторинга токсичности [1, 2].
Безусловно, БП часто позволяют очень эффективно управлять течением заболевания и замедлять развитие структурных, следовательно, и функциональных нарушений, однако они не излечивают РА. Как и в случае с НПВП и ГК, побочные эффекты и недостаточная долгосрочная эффективность нередко ограничивают использование БП. Поэтому на практике значительная часть больных с многолетним РА, особенно люди пожилого возраста, не получают базисной терапии. С учетом этой ситуации и как результат лучшего понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе инициации и развертывания РА, продолжается поиск и развитие новых подходов к терапии заболевания. Среди них наиболее патогенетически нацеленными являются методы лечения, предусматривающие применение антител, растворимых рецепторов и антагонистов рецепторов, направленных против ФНО-α и ИЛ-1 [29]. Хотя эти средства, особенно блокаторы ФНО-α, высокоэффективны, и в комбинации с метотрексатом составляют группу наиболее эффективных из доступных в настоящее время лечебных агентов [28], однако они имеют свои ограничения [23, 29], и поэтому поиск других терапевтических стратегий не прекращается. Cреди новых мишеней для лечебных воздействий – ИЛ-6 и другие цитокины, а также ассоциированные с клеткой структуры, включая молекулы, экспрессированные на T-и B-клетках [24, 29]. Некоторые из этих мишеней расположены в патогенетической цепи ниже ФНО-α, другие – выше, в т. ч. разрабатываются возможности влияния на события, ведущие к гиперпродукции ФНО-α. В этом контексте одно из наиболее перспективных направлений – инактивация или изменение функции Т-клеток, например путем ингибиции CD-28-опосредованных стимулирующих сигналов [24]. Действительно, в условиях, когда этиологический фактор развития РА остается неизвестным, активация Т-клеток представляет собой самый ранний этап патогенеза, на который может быть направлено терапевтическое воздействие.
В заключение следует отметить, что имеющийся в настоящее время арсенал медикаментозных и немедикаментозных методов лечения достаточно широк и для большинства больных вполне достаточен, чтобы добиться приемлемого уровня контроля над течением РА. Главное – своевременно и в полном объеме воспользоваться этим арсеналом. Ключ к успеху складывается из нескольких последовательных шагов.

Литература
1. Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Шолохова Л.Б., Борткевич О.П. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение. – К.: Морион, 2001. – 272 с.
2. Свінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г., Хомченкова Н.І. Ревматичні хвороби та синдроми. – К.: Книга плюс, 2006. – 680 с.
3. Яременко О.Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение // Укр. ревматол. журн. – 2002. – № 3. – С. 20-26.
4. Яременко О.Б. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение // Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 38-45.
5. Ahmed K., Emery P. A case for early aggressive therapy. In: Bird H.A., Snaith M.L. (Еds.) Challenges in Rheumatoid Arthritis. Blackwell Science, Oxford, England, 1999. – Р. 106-115.
6. Albers J.M., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2001. – Vol. 60. – P. 453-458.
7. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328-346.
8. Bijlsma J.W., Boers M., Saag K.G., Furst D.E. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA // Ann Rheum Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 1033-1037.
9. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 309-318.
10. Choy E.H., Kingsley G.H., Khoshaba B. et al. A two year randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid arthritis who have shown an incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1288-1293.
11. Da Silva J.A.P., Jacobs J.W.G., Kirwan J.R. et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol. 65. – P. 285-293.
12. Emery P., Cannon G., Holden W. et al. Results from a cohort of over 40 000 rheumatoid arthritis patients: adverse event profiles of leflunomide, methotrexate and other disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis. – 2002. – Vol. 61. – Suppl. 1. – P. 42.
13. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis // Rheumatology. – 2000. – Vol. 39. – Suppl. 1. – P. 30-35.
14. Kirwan J.R. Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocoricoids on joint destruction in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 142-146.
15. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: Long-term structural benefits of a brief intervention // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 347-356.
16. Lard L.R., Boers M., Verhoeven A. et al. Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint damage // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 899-905.
17. Le Loet X., Berthelot J.M., Cantagrel A et al. Clinical practice decision tree for the choice of the first disease modifying antirheumatic drug for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol. 65. – P. 45-50.
18. Matteson E.L. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis // Mayo Clin Proc. – 2000. – Vol. 75. – P. 69-74.
19. Mottonen T., Hannonen P., Korpela M. et al. Delay of institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 894-898.
20. O'Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N Engl J Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 2591-2602.
21. Pincus T., Sokka T., Stein C.M. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? // Ann Intern Med. – 2002. – Vol. 136. – P. 76-78.
22. Plant M.J., Jones P.W., Saklatvala J. et al. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study // J Rheumatol. – 1998. – Vol. 25. – P. 417-426. 
23. Redlich K., Schett G., Steiner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. – 2003. – Vol. 48. – P. 3308-3319.
24. Scheinecker C., Smolen J.S. Essentials pathogenesis of rheumatoid arthritis – the role of T-cells. CMG Ltd., London, 2005. – 24 p.
25. Scott D.L. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). – 2000. – Vol. 39, Suppl. 1. – P. 24-29.
26. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M., Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines // Brit Med J. – 1999. – Vol. 318. – P. 593-596.
27. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann Intern Med. – 2002. – Vol. 136. – P. 908-922.
28. Smolen J.S., Han C., Bala M. et al. ATTRACT Study Group. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52. – P. 1020-1030.
29. Smolen J.S., Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // Nat Rev Drug Discov. – 2003. – Vol. 2. – P. 473-488.
30. Sokka T., Pincus T. Disease modifying anti-rheumatic drugs taken in 2001 by 305 U.S. patients with rheumatoid arthritis of less than 3.5 years duration // Ann Rheum Dis. – 2002. – Vol. 61. – Suppl. 1. – P. 172.
31. Van der Heijde D.M.F.M. Radiographic imaging: the «gold standart1 for assessment of disease progression in rheumatoid arthritis // Rheumatology. – 2000. – Vol. 39. – Suppl. 1. – P. 9-16.
32. Van Everdingen A.A., Jacobs J.W.G., Siewertsz van Reesema D.R., Bijlsma J.W.J. Low dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis; clinical efficacy, disease modifying properties and side effects: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial // Ann Intern Med. – 2002. – Vol. 136. – P. 1-12. 
33. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1888-1899.