Современный алгоритм диагностики ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) относится к заболеваниям, рано приводящим к утрате трудоспособности и снижающим продолжительность жизни [11]. Перспективы улучшения прогноза при РА напрямую связаны с началом адекватной базисной терапии на раннем, додеструктивном этапе заболевания, минимальная продолжительность которого составляет около 3 месяцев [2]. Если еще несколько лет назад этот тезис базировался в большей степени на теоретических представлениях о патогенетических особенностях ревматоидного синовита на разных стадиях его развития и небольшом количестве клинического доказательного материала, то в настоящее время в крупномасштабных клинических исследованиях получены бесспорные доказательства преимуществ такой терапевтической стратегии [8, 15, 32]. Новая лечебная парадигма предусматривает постановку диагноза РА на самых начальных этапах заболевания, между тем решение этой задачи представляет значительные трудности во всех странах мира, независимо от организации и уровня развития системы здравоохранения. 
До настоящего времени для диагностики РА повсеместно применяют предложенные в 1987 году Американской коллегией ревматологов (ACR) классификационные критерии этого заболевания (табл. 1).
Данные диагностические критерии ориентированы на больных с активным РА. В связи с трудностями их применения в неактивной фазе заболевания Американская ревматологическая ассоциация [3] внесла некоторые дополнения: такие признаки, как утренняя скованность, артрит не менее трех суставных зон, артрит суставов кисти, симметричный артрит, ревматоидные узелки и положительный РФ учитывать не только в настоящее время, но и в анамнезе; характерный симметричный полиартрит суставов кисти устанавливают и в случае деформации указанных суставов, а не только по признакам их воспаления на текущий момент. 
Важно отметить, что эти критерии были разработаны как критерии классификации для больных с установившимся заболеванием. В развернутой стадии болезни они действительно имеют высокую чувствительность и специфичность (около 90%), однако при раннем РА эффективность диагностики гораздо ниже. Поскольку подкожные ревматоидные узелки выявляют сравнительно редко, рентгенологические изменения на ранних стадиях неспецифичны (обычно – лишь остеопороз) или могут отсутствовать, а приблизительно четверть больных (в первые месяцы – до 60-80%) отрицательны по РФ, основное значение в постановке диагноза имеет симметричный артрит с вовлечением кисти и запястья, сопровождающийся продолжительной утренней скованностью. 
По данным зарубежных исследователей [9], одной из главных причин отсроченной постановки диагноза является позднее направление больного к ревматологу, задержка его на уровне первичного звена медицинской помощи. Для уменьшения потери времени на этапе первичного контакта с врачом общей практики и своевременного направления пациента к специалисту-ревматологу предложен алгоритм «клинического подозрения на РА» [9]. Он включает три простых критерия: 1) наличие не менее трех припухших суставов; 2) вовлечение пястно- или плюснефаланговых суставов, что выявляется тестом поперечного сжатия кисти или стопы; 3) наличие утренней скованности продолжительностью не менее 30 минут. Достаточно хотя бы одного из этих критериев, чтобы направить больного к врачу-ревматологу, который должен провести детальный анализ характера и длительности суставного синдрома выявить все другие относящиеся к заболеванию симптомы (например, внесуставные проявления), провести необходимые лабораторно-инструментальные исследования и снять или подтвердить диагноз РА. 
На ранних стадиях наиболее важными для диагноза данными, которые могут быть получены при опросе больного, являются жалобы на боль, отечность и скованность преимущественно в мелких суставах кистей, симметричность поражения; затруднения при сжатии кисти в кулак и боль у основания пальцев стоп при ходьбе, особенно с утра; улучшение состояния при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); быстрая утомляемость, общее недомогание, потеря в весе, повышение температуры. В процессе осмотра важно выявить объективные признаки синовита (припухлость, местное повышение температуры, выпот), болезненность при поперечном сжатии кисти и стопы, подтвердить симметричность поражения, осмотреть места излюбленной локализации ревматоидных узелков (проксимальная треть разгибательной поверхности предплечья, запястье, пальцы рук, ахиллово сухожилие, затылок, мелкие суставы стоп, коленные суставы). Необходимо помнить, что НПВП, а тем более глюкокортикоиды могут маскировать диагностически важные клинические признаки РА, поэтому от их назначения до установления точного диагноза лучше воздерживаться. Крайне нежелательно проведение внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов, поскольку эта манипуляция на несколько недель, а иногда и месяцев затушевывает клиническую симптоматику и поэтому является одной из наиболее частых причин запоздалой постановки правильного диагноза.
Оценка лабораторных показателей воспаления – СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), белковые фракции – имеет второстепенное значение в диагностическом процессе, и отсутствие их изменений не должно препятствовать постановке диагноза. В первые 2-3 месяца величины этих параметров не менее чем у 50% больных не выходят за пределы нормальных значений. Кроме того, изменения острофазовых показателей совершенно неспецифичны для РА.
Гораздо большее значение имеет обнаружение в крови РФ в диагностических титрах. Известно также, что больные, позитивные по РФ, имеют худший прогноз течения заболевания [20, 38]. Однако у РФ-фенотипа существует два ограничения. Во-первых, специфичность этого теста для РА достаточно низка: РФ обнаруживают примерно у 5% здоровых людей, у 5-25% лиц пожилого возраста, а также у значительного числа больных с хроническими заболеваниями [3]. Так, классический IgM-РФ выявляют у 30-35% больных с системной красной волчанкой и системной склеродермией, у 20% пациентов с дерматомиозитом, узелковым полиартериитом и болезнью Бехтерева, у 10-15% больных с псориатическим артритом, болезнью Рейтера, сифилисом, туберкулезом, саркоидозом, хроническим активным гепатитом. При наличии суставного синдрома IgM-РФ-позитивными оказываются 25-50% больных с инфекционным эндокардитом, 45-70% – с первичным билиарным циррозом печени, 20-75% – с гепатитом В или С, 15-65% – с другими вирусными инфекциями, 5-25% – 
с опухолями. Во-вторых, РФ-фенотип не является стабильным, частота его выявления существенно зависит от длительности заболевания: в первые 6 месяцев лишь у 15-43% больных РА, в последующем часть РФ-негативных пациентов становятся РФ-позитивными. Под влиянием лечения возможна и обратная трансформация.
Указанных ограничений лишен недавно внедренный в клиническую практику новый иммунологический тест – определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП-АТ), что значительно повысило эффективность лабораторной диагностики РА на ранних стадиях.
Цитруллинирование – это процесс, в котором формируются цитруллинсодержащие белки. Хотя цитруллин – обычный метаболит, представленный повсеместно в организме, он является нестандартной аминокислотой, так как не может быть инкорпорирован в белок в процессе его синтеза. Цитруллинсодержащие белки образуются только в ходе посттрансляционной модификации аргининовых остатков. Реакция цитруллинирования привлекла повышенное внимание ревматологов, поскольку у больных с РА было выявлено несколько аутоантител, направленных против белков, содержащих цитруллин. Первым таким аутоантителом был антиперинуклеарный фактор, описанный R.L. Nienhuis и E. Mandema в 1964 году [25]. Этот антиген представлен в кератогиалиновых гранулах, окружающих ядро клеток слизистой оболочки полости рта человека. 
В 1979 году B.Young и соавт. обнаружили в сыворотке больных РА антикератиновые антитела, определявшиеся методом непрямой иммунофлюоресценции в поперечном срезе пищевода крысы [43]. Позднее G.A. Schellekens и соавт. [29], а также E. Girbal-Neuhauser и соавт. [13], используя метод иммуноблоттинга на клетках человеческого эпидермиса, независимо друг от друга установили, что и антиперинуклеарный фактор, и антикератиновые антитела специфически связывают филаггрин, в котором главной антигенной детерминантой для этих антител является цитруллин. Основываясь на этих данных, был разработан доступный для клинической практики метод иммуноферментного определения антител к цитруллинсодержащим белкам – производным филаггрина, в котором в качестве антигенной субстанции используется синтетический циклический цитруллинированный пептид [30].
Установлено, что анти-ЦЦП-АТ более специфичны для РА и, по меньшей мере, также чувствительны, как традиционный РФ: чувствительность анти-ЦЦП-АТ при диагностике РА составляет 70-80%, специфичность – 98-99% [35, 44]. Чувствительность теста для больных с ранним РА колеблется между 40 и 70% [14, 16, 19, 30, 36, 37]. Согласно результатам одного из последних исследований [12], специфичность анти-ЦЦП-АТ при диагностике РА на ранних стадиях составляет 86%, комбинации анти-ЦЦП-АТ + СОЭ – 95%, анти-ЦЦП-АТ + РФ – 91%, анти-ЦЦП-АТ + СРБ – 97%, анти-ЦЦП-АТ + полиартикулярная боль – 95%, анти-ЦЦП-АТ + утренняя скованность – 99%. При этом на момент обследования только 27% больных соответствовали диагностическим критериям ACR. Выявлено, что наличие этих антител предвещает развитие РА у здоровых на момент обследования людей [24, 27] и прогрессию недифференцированного артрита в РА [34]. 
Считается, что в основе высокой специфичности анти-ЦЦП-АТ для РА лежит функциональная связь между характерным для этого заболевания HLA гаплотипом (в частности, HLA-DR4) и выработкой антител к цитруллинированным белкам. Комбинация генетического статуса и позитивности по антителам к цитруллинированным белкам у конкретного человека рассматривается как фактор высокого риска развития РА [40]. Накопившиеся данные послужили основанием для предположений, что антитела к цитруллинированным белкам могут играть роль в этиологии и/или патогенезе РА [33]. Возможные аргументы в пользу патогенетической роли этих антител включают ассоциацию цитруллинирования с апоптозом, появление анти-ЦЦП-АТ перед развитием клинических симптомов, высокую специфичность их для РА и вероятный генетический риск-фактор, который приводит к повышенному цитруллинированию, ассоциирующемуся с РА [34].
Однако, несмотря на то, что выработка антител к цитруллинированному филаггрину предшествует началу болезни, пока нет достаточных оснований приписывать им собственную патогенетическую роль [42]. Дело в том, что в суставе филаггрина нет, а это означает, что аутоантитела, реагирующие с этим белком, вероятнее всего, только отражают перекрестную иммунологическую реакцию [42]. Возможные кандидаты на истинные иммуногены – цитруллинированные α- и β-цепи фибрина в синовиальной ткани [21], Sa антиген, идентифицированный как цитруллинированный белок виментин [39], и цитруллинированные пептиды, входящие в состав коллагенов І и ІІ типа [18].
В крупномасштабных клинических исследованиях [17, 28] установлено, что анти-ЦЦП-статус остается стабильным, по меньшей мере, в течение первых 3-5 лет РА. Наличие анти-ЦЦП-АТ на момент установления диагноза 
предвещает более агрессивное течение заболевания и более выраженное рентгенологическое прогрессирование, несмотря на проводимую терапию. Последующие колебания уровня этих АТ не отражают изменения активности заболевания. Ни НПВП, ни глюкокортикоиды, ни большинство базисных препаратов не влияют на уровень анти-ЦЦП-АТ. При лечении сульфасалазином в течение первого года наблюдается дозозависимое снижение уровня антител, не коррелирующее с клинической эффективностью терапии. Авторы делают вывод, что позитивные по анти-ЦЦП-АТ больные РА представляют собой отдельную клиническую и патофизиологическую группу. Вместе с тем, в нескольких исследованиях [1, 5, 6] выявлено, что лечение инфликсимабом и этенерцептом – препаратами, блокирующими биологические эффекты фактора некроза опухоли, – приводит к снижению уровня анти-ЦЦП-АТ, что сочетается со снижением активности РА. По данным некоторых других авторов [7], подобное действие инфликсимаба не подтверждено.
На последней конференции, посвященной обсуждению роли цитруллинированных белков в ревматологии (Нидерланды, март 2005 г.), подчеркивалось, что анти-ЦЦП-АТ являются чрезвычайно специфичными для РА (~98%) и представлены на очень ранних стадиях заболевания [40]. Исходя из представлений, что раннее медикаментозное вмешательство является критически важным в предупреждении необратимого повреждения суставов, своевременное установление точного диагноза чрезвычайно важно. В этом контексте анти-ЦЦП-АТ могут быть очень полезными в ранней диагностике РА, когда манифестируют только несколько клинических симптомов. Определение этих антител можно использовать в клинической практике и для планирования терапевтической стратегии, так как пациентам, позитивным по анти-ЦЦП-АТ, свойственно более агрессивное течение болезни с быстрым прогрессированием эрозивных изменений в суставах. Однако для контроля эффективности лечения данный тест не пригоден, так как на фоне применения большинства базисных и симптоматических препаратов не происходит достоверного снижения уровня антител. По мнению экспертов ACR и EULAR [40], назрела необходимость добавить этот показатель или заменить им РФ в существующих классификационных критериях РА. Сдерживающим фактором является лишь то, что в ближайшем будущем предполагается всесторонняя ревизия критериев ACR 1987 года, которая будет включать и другие дополнения, касающиеся, например, генетических факторов и методов визуализации суставов.
Таким образом, анти-ЦЦП-АТ и РФ являются наиболее важными лабораторными параметрами в диагностике РА на ранних стадиях. При решении вопроса о целесообразности одновременного или последовательного назначения больному этих тестов необходимо учитывать следующие соображения. До 90% больных, позитивных по анти-ЦЦП-АТ, являются также позитивными по РФ [10, 17, 34], и одновременное присутствие обеих разновидностей антител не более специфично для РА, чем каждый из этих показателей в отдельности [16, 23]. Как уже упоминалось, РФ – достаточно чувствительный, но относительно неспецифичный маркер РА, поэтому на ранних стадиях заболевания диагностическое значение имеют только высокие титры РФ [16, 22, 23, 31]. Например, если согласно методике РФ определяется как позитивный при значениях >20 Ед/мл, то высокими титрами считаются величины ≥50 Ед/мл [22, 23, 31]. Кроме того, анти-ЦЦП-АТ и высокие титры РФ имеют примерно одинаковое прогностическое значение в плане агрессивного, с быстрым рентгенологическим прогрессированием течения заболевания.
Из вышеизложенного вытекает, что дополнительное определение анти-ЦЦП-АТ у больных с высокими титрами РФ с учетом экономических соображений нецелесообразно, поскольку не позволяет получить новой диагностической и прогностической информации. В то же время при низких титрах РФ или у РФ-негативных пациентов такое исследование исключительно полезно. Этот подход отражен в предлагаемом алгоритме диагностики РА на ранних стадиях (рис.).
Рентгенография суставов – наиболее доступный, но имеющий на ранних стадиях заболевания низкую диагностическую ценность метод исследования. На развитие околосуставного остеопороза (неспецифический признак) требуется, как минимум, несколько недель, а костные эрозии – классический и наиболее важный симптом РА – являются поздним признаком и могут обнаруживаться лишь спустя много месяцев. У некоторых больных они рентгенологически не выявляются вплоть до стадии анкилозирования сустава. В первые недели-месяцы заболевания можно выявить припухлость мягких тканей и некоторое расширение суставных щелей вследствие выпота, начальные признаки околосуставного остеопороза. Объектом рентгенологического исследования должны быть кисти и стопы, независимо от клинической выраженности их заинтересованности. Первые эрозии чаще выявляют в плюснефаланговых суставах, хотя клинически поражение стоп обычно несколько запаздывает по сравнению с поражением кистей. Рентгенографию кистей и стоп проводят обычно в передне-задней проекции, однако на этапе постановки диагноза целесообразно использовать и дополнительные проекции – косую в положении пронации для кисти и боковую для стоп. В косой проекции кисти визуализируются лучевые поверхности оснований проксимальных фаланг и сустав гороховидной кости, где зачастую локализуются самые первые эрозии. Наиболее частая локализация эрозий – латеральная поверхность головки V плюсневой кости, затем – медиальные поверхности головок II-IV плюсневых костей, в кистях – шиловидный отросток локтевой кости, сустав гороховидной кости, II-V проксимальные межфаланговые и пястно-фаланговые суставы. Первоначально эрозии образуются на боковых, не покрытых хрящом поверхностях костей, – так называемые краевые эрозии. Затем, по мере разрушения хряща, узурация распространяется медиальнее – возникают субхондральные эрозии. 
У больных с полиартритом проводить рентгенографию крупных суставов с целью диагностики РА нецелесообразно, так как в них эрозии могут не обнаруживаться на протяжении всего заболевания. Исключение составляют тазобедренные суставы, малейшие клинические признаки вовлечения которых (боль в паховой и ягодичной областях, а также в проксимальном отделе конечности по ходу бедренной кости; ограничение и болезненность ротационных движений конечностью, согнутой на 90° в тазобедренном и коленном суставах) являются основанием для безотлагательного всестороннего инструментального обследования. Это связано с тем, что при ревматоидном коксартрите боль обычно не появляется до тех пор, пока большая часть несущего нагрузки хряща не будет разрушена. Напротив, при асептическом некрозе головки бедренной кости боль и ограничение движений в суставе опережают выраженные нарушения анатомических взаимоотношений между головкой бедра и вертлужной впадиной. Рентгенологически при ревматоидном поражении тазобедренных суставов 
определяется более или менее равномерное сужение суставной щели вокруг головки бедренной кости со смещением ее вглубь вертлужной впадины. Эрозии могут быть видны на границе между головкой бедренной кости и шейкой бедра. Позднее происходит протрузия вертлужной впадины в полость малого таза. Этот процесс обычно двухсторонний.
Биопсия синовиальной оболочки и исследование синовиальной жидкости практически утратили свое значение в диагностике РА, поскольку обнаруживаемые изменения малоспецифичны. Исключение, пожалуй, составляет выявление в синовиальной жидкости РФ, если он не обнаруживается в крови. Методика сцинтиграфии позволяет лишь доказать воспалительную природу патологического процесса, поскольку изотоп накапливается в местах с усиленным кровотоком. Для диагностики РА определенное значение имеет симметричность накопления изотопа. Компьютерную томографию можно использовать в основном для выявления поражений позвоночника и ревматоидного пульмонита. 
На ранних стадиях РА наиболее чувствительным методом для выявления диагностически значимых изменений в суставах является магнитно-резонансная томография (МРТ). Этот метод позволяет обнаружить изменения в мягких тканях, включая паннус, синовит, истончение хряща, тендовагиниты, а также очаговый отек кости (как предвестник эрозий) или эрозии, в том числе в трудно визуализируемых при рентгенографии суставах (например, в суставах запястья) [4]. До последнего времени одной из главных проблем было отсутствие стандартизации методики проведения этого исследования и оценки его результатов. Однако в 2005 году сделан важный шаг на пути унификации МРТ-исследования суставов кистей при РА – рабочая группа EULAR OMERACT RAMRIS (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials RA MRI scoring system) издала соответствующие рекомендации и атлас [26]. МРТ 
является методом выбора при оценке ревматоидного поражения шейного отдела позвоночника и диагностике асептического некроза головки бедренной кости, хотя эти патологические процессы встречаются в дебюте РА очень редко.
Более доступным для клинической практики является метод допплеровского ультразвукового исследования суставов, который, как и МРТ, обладает большей, по сравнению с рентгенографией, чувствительностью в выявлении характерных для РА изменений в суставах [41]. Данные о диагностических возможностях этого метода суммированы в таблице 2. В первые месяцы заболевания, помимо визуализации синовита и тендовагинита, большое значение для постановки диагноза имеет обнаружение паннуса, который выглядит как гроздевидное утолщение синовиальной оболочки до 4-6 мм с усиленной васкуляризацией. На поздних стадиях толщина паннуса может достигать 10-12 мм, при этом 
выраженность его васкуляризации значительно варьирует. Этот метод имеет преимущества при исследовании плечевых и тазобедренных суставов, хуже доступных для физикального обследования.
Таким образом, предложенный алгоритм диагностики РА дополняет общепринятые диагностические критерии 1987 года и ориентирован на потребности современной ревматологической практики – как можно более раннее выявление больных и проведение дифференциальной диагностики с неревматоидными артропатиями с целью своевременного назначения адекватной базисной терапии. Он предусматривает максимально быстрое направление пациента с «клиническим подозрением на РА» к специалисту-ревматологу, тщательный клинико-анамнестический анализ суставного синдрома и поэтапное проведение специального лабораторного и инструментального обследования. Клинически наиболее важными биологическими маркерами РА являются анти-ЦЦП-АТ и РФ в высоком титре, причем анти-ЦЦП-АТ особенно полезны в дифференциальной диагностике раннего РФ-негативного артрита. При отсутствии должных лабораторных подтверждений диагноза решающее значение будут иметь результаты ультразвукового и/или МРТ-исследования суставов.

Литература
1. Alessandri C., Bombardieri M., Papa N. et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFa therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement // Ann Rheum Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1218-1221.
2. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328-346.
3. Arnett F.C., Edworthy S., Bloch D.A. et al. The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr Rheum. – 1988. – Vol. 31. – P. 315-324.
4. Backhaus M., Kamradt T., Sandrock D. et al. Arthritis of the finger joints: a comprehensive approach comparing conventional radiography, scintigraphy, ultrasound, and contrast-enhanced magnetic resonance imaging // Arthritis Rheum. – 1999. – Vol. 42. – P. 1232-1245.
5. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoanhbody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment // Arthritis Res Ther. – 2004. – Vol. 6. – P. R264-R272. 
6. Chen H.A., Lin K.C., Chen C.H. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatois factor in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2006. – 
Vol. 65. – P. 35-39.
7. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor, but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 299-302.
8. De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., van Zeben D. et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BEST trial // Ann Rheum Dis. – 2004. – Vol. 63 (suppl. 1). – P. 58.
9. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann Rheum Dis. – 2002. – Vol. 61. – P. 290-297.
10. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. BARFOT Study Group. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides 
(anti-CCP) // Ann Rheum Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1090-1095. 
11. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum Dis Clin North Am. – 2001. – Vol. 27. – P. 269-281.
12. Gao I.K., Haas-Wohrle A., Mueller K.G. et al. Determination of anti-CCP antibodies in patient with suspected rheumatoid arthritis: does it help to predict the diagnosis before referral to a rheumatologist? Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1516-1517.
13. Girbal-Neuhauser E., Durieux J.J., Arnaud M. et al. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritis associated antifilaggrin autoantibodies are post-translationally generated on various sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues // J. Immunol. – 1999. – 
Vol. 162. – P. 585-594.
14. Goldbach-Mansky R., Lee J., McCoy A. et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset // Arthritis Res. – 2000. – Vol. 2. – P. 236-243.
15. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomized controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – 
P. 263-269. 
16. Jansen A.L., van der Horst-Bruinsma I., van Schaardenburg D. et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in patients with early arthritis // J Rheumatol. – 2002. – Vol. 29. – 
P. 2074-2076. 
17. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) // Ann Rheum Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1085-1089.
18. Koivula M.-K., Aman S., Karjalainen A. et al. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1443-1450.
19. Kroot E.J., de Jong B.A., van Leeuwen M.A. et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 1831-1835. 
20. Masi A.T., Maldonado-Cocco J.A., Kaplan S.B. et al. Prospective study of the early course of rheumatoid arthritis in young adults: comparison of patients with and without rheumatoid factor positivity at entry and identification of variables correlating with outcome // Semin Arthritis Rheum. – 1976. – Vol. 4. – P. 299-326. 
21. Masson-Bessiere C., Sebbag M., Girbal-Neuhauser E. et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the a- and b-chains of fibrin // J Immunol. – 2001. – Vol. 166. – P. 4177-4184.
22. Nell V.P.K., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1731-1736.
23. Nielen M.M., van der Horst A.R., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – 1199-1204. 
24. Nielen M.M.J., van Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – P. 380-386.
25. Nienhuis R.L., Mandema E.A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor // Ann. Rheum. Dis. – 1964. – Vol. 23. – P. 302-305.
26. Ostergaard M., Edmonds J., McQueen F. et al. An introduction to the EULAR-OMERACT rheumatoid arthritis MRI reference image atlas // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64 (suppl. I). – Р. 113-117.
27. Rantapaa-Dahlqvist S., de Jong B.A., Berglin E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2003. – Vol. 48. – P. 2741-2749. 
28. Ronnelid J., Wick M.C., Lampa J. et al. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64, N. 12. – P. 1744-1749.
29. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognised by rheumatoid arthritis specific autoantibodies // J Clin Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 273-281.
30. Schellekens G.A., Visser H., de Jong B.A. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 155-163.
31. Sinclair D., Hull R.G. Why do general practitioners request rheumatoid factor? A study of symptoms, requesting patterns and patient outcome // Ann Clin Biochem. – 2003. – Vol. 40 (Pt. 2). – 
P. 131-137.
32. Smolen J.S., Sokka T., Pincus T., Breedveld F.C. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthr itis: aggressive therapy, methotrexate and quantitative measures // Clin Exp Rheumatol. – 2003. – Vol. 21 (suppl. 31). – P. 209-210. 
33. Van Boekel M.A., Vossenaar E.R., van den Hoogen F., van Venrooij W.J. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value // Arthritis Res. – 2002. – Vol. 4. – P. 87-93.
34. Van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – 
P. 709-715.
35. Van Venrooij W.J., Hazes J.M., Visser H. Anticitrullinated protein/peptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of early rheumatoid arthritis // Neth J Med. – 2002. – Vol. 60. – P. 383-388.
36. Vencovsky J., Machacek S., Sedova L. et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 427-430.
37. Visser H., le Cessie S., Vos K. et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 357-365.
38. Voskuyl A.E., Zwinderman A.H., Westedt M.L. et al. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study // Ann Rheum Dis. – 1996. – Vol. 55. – P. 190-192.
39. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-SA antibodies target citrullinated vimentin // Arthritis Res Ther. – 2004. – Vol. 6. – P. Rl 42-R150.
40. Vossenaar E.R., Robinson W.H. Citrullination and autoimmune disease: 8th Bertine koperberg meeting // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1513-1515.
41. Wakefield R.J., Gibbon W.W., Conaghan P.G. et al. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatois arthritis: a comparison with conventional radiography // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 2762-2766.
42. Yamada R., Suzuki A., Chang X., Yamamoto K. Citrullinated proteins in rheumatoid arthritis // Front Biosci. – 2005. – Vol. 10. – P. 54-64.
43. Young B., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis // BMJ. – 1979. – 11: P. 97-99.
44. Zendman A.J., Vossenaar E.R., van Venrooij W.J. Autoantibodies to citrullinated (poly)peptides: a key diagnostic and prognostic marker for rheumatoid arthritis // Autoimmunity. – 2004. – Vol. 37. – P. 295-299.