Розділи:
Погляд фахівця
Алергійні захворювання та специфічна імунотерапія
сторінки: 67-69
Лікування алергійних захворювань (АЗ) ґрунтується на елімінації причинних алергенів, фармакотерапії та алерген-специфічній імунотерапії (ACIT). ACIT є особливим методом лікування АЗ, який давно застосовують у практичній алергології. Уперше його було використано для лікування пилкової алергії, нині – застосовують для лікування АЗ, зумовлених сенсибілізацією до пилкових, побутових, інсектних, грибкових алергенів. Комітет Міжнародного союзу імунологічних товариств та ВОЗ визнали значущість методу ACIT у лікуванні АЗ [27]. Синонімами ACIT є терміни: «алерговакцинація», «лікування алергенними вакцинами». Під час клінічно ефективних курсів ACIT вдається вплинути практично на всі патогенетичні ланки розвитку алергійного запалення і, відповідно, на клінічні прояви алергії [7]. Домінуючою теорією імунологічних механізмів ACIT упродовж тривалого часу залишалася теорія блокувальних IgG [6]. Нині розглядають й інші механізми ACIT, зокрема участь антиідіотипічних автоантитіл до IgE. Існує думка, що IgE, які утворюються в процесі імунотерапії, не просто належать до яких-небудь підкласів чи специфічні до алергенів, а мають антиідіотипічну спрямованість. Продемонстровано, що ці антитіла належать до класу G і можуть виявляти як анафілактогенну, так і блокувальну антиалергійну дію [17].
| У зв’язку із зазначеними механізмами ACIT, які передбачають збільшення рівня специфічних IgG-антитіл під час лікування, одним з критеріїв якості лікувальних форм препаратів є їх здатність стимулювати синтез специфічних блокувальних IgG [4].
|
Нині критерії ефективності ACIT пов’язують з показниками дії лікувальних алергенів на Т-клітини імунної системи, яким відводять основну роль у стимуляції синтезу IgE і алергійному запаленні при алергопатології [25]. За наявності ефективного лікування можна спостерігати:
• дію алергену на клітинну та медіаторну організацію алергійного запалення та зменшення його інтенсивності [30, 31];
• пригнічення проліферативної відповіді лімфоїдних клітин периферійної крові, спричиненої специфічним алергеном;
• пригнічення алерген-специфічної проліферації Т-клітин;
• спонтанну експресію мРНК ІNF-γ, зміну спектра цитокінових маркерів, які відображують внутрішньоклітинні процеси [8].
Відомо, що ін’єкції алергенів супроводжуються зміною імунних показників [32]. Під час першого курсу може підвищуватися рівень IgЕ, а надалі – відбуватися поступове його зниження. Але, незважаючи на підвищення концентрації IgE в перший рік лікування, пацієнти зазначають позитивний результат. Співвідношення IgE/IgG є критерієм, який може бути показником ефективності терапії.
| Якщо в пацієнтів зареєстровано пізню фазу реакції негайного типу на алерген, лікування ним буде ефективнішим, ніж у разі ранньої фази імунної відповіді [23].
|
Це, очевидно, пов’язано з наявністю клітинної інфільтрації під час пізньої фази реакції гіперчутливості негайного типу, в якій еозинофіли відіграють основну роль клітин-мішень алергійної реакції.
Згідно із сучасними уявленнями, продукція IgE та IgG визначається хелперними Т-лімфоцитами, що розпізнають антиген і здатні диференціюватися з Тh0 в Тh-клітини 1 та 2 типів [9, 12]. У цьому випадку Тh1-варіант супроводжується утворенням відповідних цитокінів (наприклад ІL-2, ІNF-γ). При ACIT відбувається підвищення вмісту клітин, які продукують IL-12, посилюють експресію HLA DR (антигенпрезентувальні клітини), поява рецепторів для IL-2, переключення Th2-відповіді на Th1-відповідь, що призводить до продукції ІgG-блокувальних антитіл чи формування Т-лімфоцитарної толерантності. Зниження активності Th2-лімфоцитів на тлі ACIT проявляється зменшенням продукції IL-4, що може бути причиною зниження рівня загального та специфічних IgE у сироватці крові хворих. Спостерігають також зниження синтезу прозапальних цитокінів, що пригнічує розвиток алергійного запалення в шоковому органі. Під час дослідження вмісту чинників міграції лейкоцитів у сироватці крові виявлено зниження рівня Е-селектину, ICAM-1, RANTES у дітей, хворих на бронхіальну астму, у разі позитивного результату лікування [21]. Поступове зниження вмісту факторів міграції лейкоцитів при ACIT може свідчити про пригнічення пізньої фази алергійної реакції. Зазначені позитивні зміни сприяють зменшенню хронічного алергійного запалення в бронхах та зворотному розвитку клінічних проявів захворювання. Переваги ACIT зумовлені дією на всі етапи алергійної відповіді [25, 30].
Ефективність ACIT визначає:
- якість лікувального алергену;
- чіткий відбір пацієнтів для специфічного лікування (залежить від можливості проведення повноцінної специфічної діагностики, що дає змогу виявити причинний алерген);
- підтвердження зв’язку клінічних проявів АЗ у хворого зі специфічною IgE-відповіддю на цей алерген.
Технології ACIT:
Нині є багато засобів введення алергенів:
- підшкірний;
- інгаляційний;
- інтраназальний;
- пероральний;
- сублінгвальний;
- аплікаційний;
- комбінований.
Методи проведення ACIT:
- цілорічний;
- передсезонний;
- сезонний.
Темпи введення алергенів:
- стандартний;
- прискорений;
- блискавичний;
- депо-алергенами.
Вибір способу, методу та темпу введення алергену залежить від його виду й індивідуальних особливостей пацієнта. ACIT може бути проведена одним чи кількома алергенами. Згідно з рекомендаціями, у лікувальну суміш антигенів потрібно включати всі антигени, що зумовлюють позитивні шкірні проби і належать до однієї групи. Якщо в етіології захворювання беруть участь алергени різних груп, то їх рекомендують вводити окремо: паралельно (в різні дні) чи послідовно (лікування алергенами однієї групи розпочинають після закінчення основного курсу застосування алергенів попередньої групи) [20].
Є різноманітні схеми проведення ACIT. Схему лікування повинен обирати лікар-алерголог індивідуально в кожному конкретному випадку. Темп збільшення дози алергенів може варіювати і значною мірою залежить від рівня попередньої сенсибілізації та переносимості лікувальних алергенів. Опираючись на власний досвід, можна стверджувати, що практично неможливо під час лікування дотримуватись схеми, розробленої в Інституті Л. Пастера. Залежно від рівня підвищеної чутливості до причинних алергенів підтримувальної дози досягають, як правило, через 3-6 міс лікування. У багатьох випадках вона становить 0,5 мл алергену в розведенні 1:10 чи 1:100.
Крім класичного методу введення алергенів вітчизняними та зарубіжними дослідниками розроблено й застосовуються на практиці прискорені схеми ACIT, при яких підшкірні ін’єкції проводять 2-3 рази на добу з інтервалом у 2 год упродовж 10 днів в умовах стаціонару, після чого 1 раз в 2-3 тиж вводять підтримувальні дози алергену. За клінічною ефективністю прискорені схеми ACIT не поступаються класичному методу, але спричинюють більшу кількість системних побічних реакцій [18].
Досі триває обговорення питання тривалості ACIT. Доведено, що максимальний ефект ACIT розвивається через 24 міс після досягнення підтримувальної дози, тому рекомендують проводити її протягом 3 років, хоча в окремих випадках тривалість ACIT може бути подовжено до 5 років [10, 12]. На думку Н.Г. Астаф’євої, ефективність ACIT прямо пропорційно залежить від кількості лікувальних курсів і загальної дози алергену [1]. Автор також вважає, що врахування мотиваційних чинників дає змогу оптимізувати процес лікування пацієнтів з атопією, сприяє взаєморозумінню між лікарем і пацієнтом, що впливає на тривалість лікування.
У більшості країн світу ACIT найчастіше проводять підшкірним методом, що передбачає часті повторні візити до лікаря-алерголога для отримання відповідних ін’єкцій, що в сучасних умовах можливо не для всіх пацієнтів. Крім того, сама по собі процедура ін’єкцій некомфортна для пацієнтів, тому останніми роками спостерігають підвищену цікавість до альтернативних, неін’єкційних методів проведення ACIT: сублінгвального, ендоназального, ендобронхіального, перорального. Саме імунізація через кишечник, дихальні шляхи є фізіологічним засобом формування специфічної стійкості до алергенів. Завдяки унікальній здатності імуноцитів до міграції та циркуляції всі складові імунітету функціонують як єдине ціле, що робить доцільним використання мукозальної ACIT для досягнення імунологічної толерантності [28].
Серед неінвазивних методів імунотерапії найбільшу увагу алергологів привертає пероральна ACIT за допомогою драже. Максимально тривалий контакт алергену зі слизовою оболонкою ротової порожнини є основним чинником, що визначає успіх методу. Існує думка, що дендритні клітини слизової оболонки ротової порожнини, подібні до клітин Лангерганса, відіграють важливу роль у цьому процесі. Під час пероральної ACIT ці клітини, що дозрівають і мігрують у регіональні лімфатичні вузли, захоплюють алерген. Найважливіша роль лімфовузлів полягає в їх властивості продукувати блокувальні антитіла й активувати Т-лімфоцити, які мають супресивну дію [25].
Крім того, досить високий рівень безпеки робить цей метод введення алергену найактуальнішим у педіатричній практиці, навіть у віковій групі до 5 років. Однією з переваг пероральної ACIT є підвищення прихильності до лікування, оскільки пацієнт має можливість лікуватись удома (без постійного контролю з боку лікаря), на відміну від підшкірної ACIT. Випадки переривання лікування пацієнтами, які реєстрували під час проведення пероральної ACIT, найчастіше були пов’язані з тим, що пацієнти не вважали за потрібне продовжувати лікування після зменшення вираженості симптомів захворювання. Тому ознайомлення хворих з режимами ACIT відіграє важливу роль в успіху лікування.
Безпечність ACIT
Під час проведення ACIT як підшкірним, так і неінвазивним методом можуть виникати як місцеві, так і системні реакції, причому їх клінічна картина, час виникнення та локалізація патологічного процесу в місці введення алергену чи в шоковому органі свідчить про причинний зв’язок антигенного подразнення організму хворого й ускладнення, що виникло. Одні автори наголошують, що мета специфічного лікування – не зумовлювати реакції і забезпечувати підвищену стійкість до алергену, інші автори заперечують негативний ефект алергійних побічних реакцій (за винятком загрозливих для життя станів) [16]. Тобто єдиної думки щодо цього питання немає, хоча більшість дослідників все-таки переконана: правильно підібрана ACIT не повинна зумовлювати у хворого алергійних реакцій, пояснюючи це тим, що навіть локальна реакція в місці введення алергену є джерелом неспецифічної стимуляції, а стресовий вплив супроводжується гіперсекрецією АКТГ і кортикостероїдів, які гальмують виділення й утворення «захисних» антитіл [27]. Не викликає сумніву факт, що розвиток тяжких системних реакцій найчастіше свідчить про те, що доза і частота введення алергену (тобто схема лікування) були підібрані неправильно, і, можливо, не були враховані протипоказання до проведення ACIT. Тому під час виникнення системних реакцій обов’язковим є перегляд програми ACIT для певного хворого, і питання продовження імунотерапії вирішують індивідуально в кожному конкретному випадку.
| Варто пам’ятати, що наявність і вираженість місцевих реакцій не визначають ризик розвитку системних ефектів. У низці досліджень, які включали велику кількість спостережень, доведено, що більшість випадків системних реакцій виникала за відсутності попередньої вираженої реакції [10, 25]. Але поява місцевих реакцій, які мають значні розміри (більше 20 мм у діаметрі) та тривало зберігаються, є приводом для перегляду індивідуального графіка проведення ACIT.
|
Найнебезпечнішим ускладненням ACIT є розвиток анафілактичного шоку. Більшість дослідників вважає, що ризик його виникнення найвірогідніший під час проведення основного курсу (період нарощування) ACIT у хворих з високим ступенем чутливості до специфічних алергенів. У поодиноких випадках залишається вірогідність розвитку таких реакцій і в період введення так званих підтримувальних доз лікувальних алергенів. Крім того, ризик виникнення системних побічних реакцій на введення лікувальних доз алергенів збільшується під час переривання лікування та проведення прискорених методів імунотерапії [2].
Велику увагу нині приділяють вивченню безпечності пероральної алерговакцинації – одного з перспективних напрямів ACIT АЗ.
Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про високу безпечність пероральної ACIT, у разі застосування якої протягом понад 20 років не було зареєстровано жодної тяжкої чи загрозливої для життя реакції. Понад те, під час проведення пероральної ACIT побічні ефекти спостерігають менше ніж у 10% пацієнтів з частотою менше однієї дози на тисячу (1:1 000) [32]. Найпоширенішими побічними ефектами є свербіж у ротовій порожнині, диспептичні прояви. Враховуючи, що травний тракт безпосередньо контактує з алергенами, подібні реакції є прогнозованими. Безпечність пероральної ACIT дає змогу використовувати значно більші дози алергенів, порівняно з підшкірною імунотерапією [33].
В Україні найбільш широкомасштабні дослідження з вивчення ефективності та безпечності пероральної ACIT за допомогою драже виробництва Вінницького ТОВ «Імунолог» були проведені під егідою професора Б.М. Пухлика. Дослідження охопило 11 областей України, лікування отримали 1 194 хворих з респіраторними проявами алергії (575 дітей і 619 дорослих). Згідно з отриманими результатами, під час застосування пероральної ACIT за допомогою драже в жодному випадку не було зареєстровано погіршення клінічного перебігу АЗ, побічні реакції зафіксовано лише в 0,75% випадків, що проявлялися загостренням хронічного гаймориту, болем у горлі та свербежем в ротовій порожнині [18]. На думку алергологів, які брали безпосередню участь у дослідженні, ці реакції були пов’язані з порушенням хворими режиму проведення ACIT, тому їх вдавалося легко усунути. Жодного випадку анафілактичних реакцій зафіксовано не було. Досвід застосування пероральної алерговакцини у хворих на цілорічний і сезонний алергійний риніт у промисловому регіоні також свідчить про її добру переносимість і переваги цього методу введення алергенів, які полягають у простоті використання, значно меншій кількості загальних побічних реакцій на введення алергенів, можливості застосування високих доз [19].
Нині вивчають два перспективних шляхи удосконалення ACIT: імунотерапію із застосуванням пептидів Т-клітинних епітопів і подальше удосконалення якості лікувальних алергенів. Проводять вивчення можливості застосування глютаральдегідмодифікованих екстрактів алергенів, сорбованих на тирозині. Є спроби створення полімеризованих алергенів за допомогою глютаральдегіду.
Таким чином, ACIT у разі дотримання протоколу проведення є перспективним, загальноприйнятим, ефективним і безпечним методом лікування. Але, незважаючи навіть на досить малу кількість небажаних реакцій, необхідно ретельно вивчати показання та протипоказання до її проведення в кожному конкретному випадку. Обов’язковим правилом застосування ACIT є те, що її має виконувати лише лікар-алерголог за наявності поінформованої згоди пацієнта.
Список літератури – в редакції
