Розділи:
Огляд
Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний: прошлое, настоящее, будущее
сторінки: 40-44
По данным эпидемиологических исследований, атопические (IgE-зависимые) заболевания, такие как атопическая форма бронхиальной астмы (БА), аллергический риноконъюнктивит, крапивница, поллиноз, инсектная аллергия, встречаются у 10-40% населения, причем количество больных во всем мире каждые десять лет удваивается [8, 12]. Современная стратегия ведения пациентов с аллергическими заболеваниями (АЗ) включает: элиминационные мероприятия для контроля окружающей среды больного, фармакотерапию, аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) и образование пациентов [1-5, 7, 8, 11, 12].
Элиминация причинно-значимых аллергенов из окружающей среды рассматривается как первая линия в контроле заболевания. Доказано, что элиминационные мероприятия уменьшают необходимость в дополнительном лечении, даже если нет ожидаемого эффекта от их проведения. Фармакотерапия позволяет контролировать клиническое состояние пациентов, но не излечить больного или изменить прогноз АЗ [7, 17]. АСИТ является единственным методом, способным повлиять на патофизиологические механизмы АЗ, предупредить формирование более тяжелых их форм на фоне уменьшения потребления антиаллергических фармакологических препаратов, продлить стойкую ремиссию, а также предотвратить развитие полисенсибилизации, изменить естественное течение заболевания, улучшить качество жизни пациента. В настоящее время АСИТ позиционируется как болезнь-модифицирующее лечение [14, 17, 21, 23].
АСИТ – это введение в организм пациента с IgE-зависимым заболеванием возрастающих доз аллергенов или их компонентов (аллергенной вакцины, экстракта аллергенов), к которым установлена повышенная чувствительность, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов заболевания. Всемирная организация аллергии рекомендует вместо терминов «специфическая гипосенсибилизация», «специфическая десенсибилизация», «аллерговакинация» использовать термин «аллерген-специфическая иммунотерапия» [23].
Чтобы приобрести знания, необходимые для проведения АСИТ, человечеству потребовалось почти 100 лет. В 1819 г. Босток, страдавший сезонным аллергическим ринитом (АР), описал его как сенную лихорадку, предполагая, что заболевание как-то связано с сеном. В 1869 г. Блекли, пытаясь выяснить причину обострений сенной лихорадки, поставил на себе первые кожные пробы, нанося пыльцу на участки кожи с поврежденным эпидермисом. Быстрое развитие воспаления доказало связь сенной лихорадки с пыльцой растений. Эту связь после Блекли многим исследователям пришлось открывать заново. В 1902-1905 гг. Праустниц и Дунбар, страдающие сенной лихорадкой, в сериях экспериментов на себе также пытались выяснить природу этого заболевания и разработать методы лечения. Они получили лошадиную антисыворотку против пыльцы, но потерпели неудачу из-за развития сывороточной болезни. Уже эти эксперименты выявили основные проблемы, связанные с АСИТ: возможность развития тяжелых побочных реакций и сложность дозирования аллергена, которые и были причиной неудач при большинстве попыток лечебного применения аллергенов. Разрешить эти проблемы удалось английским исследователям Леонарду Нуну и Джону Фримену, которым принадлежит первая публикация в журнале «Lancet», 1911 г., о лечебном применении специфической иммунотерапии у 20 больных с сенной лихорадкой. В 1921 г. Кауфилд впервые применил иммунотерапию аллергенами для лечения астмы [2, 4-6].
Начиная с 1986 г. интенсивно развивается метод сублингвальной АСИТ. В 1998 г. ВОЗ официально рекомендовала сублингвальную АСИТ как альтернативу подкожной и затем включила ее во многие рекомендательные документы (ARIA, GINA, PRACTALL и др.). В 2005-2008 гг. отечественными и зарубежными учеными исследуются механизмы неинъекционных методов АСИТ, в том числе у детей. Начиная с 2005-2006 гг. изучается безопасность АСИТ у детей младше 5 лет [6, 8, 10-12, 18-23].
|
Необходимыми условиями высокого уровня терапевтической эффективности АСИТ являются: правильный подбор пациентов с четко установленной IgE-зависимой природой заболевания и имеющих анамнестические указания на продолжительность заболевания не менее 2 лет; ограниченное число аллергенов, имеющих значение в клинической симптоматике заболевания у данного пациента (больные с моносенсибилизацией – идеальные кандидаты для АСИТ); использование стандартизированных лечебных форм аллергенов; приверженность пациента к АСИТ и настроенность на проведение повторных курсов лечения. Эффективность лечения обеспечивается также использованием стандартизированных очищенных аллергенов при достижении оптимальной поддерживающей дозы (5-20 мкг главного аллергена на инъекцию для таких аллергенов, как пыльца сорняков, трав, кошачья шерсть, яды перепончатокрылых) и при условии достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения [10]. |
Несмотря на то что АСИТ применяется в течение почти 100 лет, механизмы ее действия полностью не выяснены и продолжают уточняться.
В соответствии с современными представлениями, АСИТ имеет два различных, возможно, последовательных, механизма действия (см. рисунок): стимулирует генерацию Т-регуляторных клеток (Treg) и переключает иммунный ответ с Тh2 на Тh1. Введение аллергенов активирует секрецию ИЛ-10 дендритными клетками, которые способствуют индукции Тreg, секретирующих ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста (TGF-β), вызывающих cупрессию как Тh2, так и Тh1. Кроме того, ИЛ-10 Treg клеток индуцирует секрецию В-клетками аллерген-специфических IgG1, IgG4, IgA. Ряд исследователей подтвердили важную роль в механизмах АСИТ специфических IgG1, IgG4, IgA, которым отводится роль блокирующих антител. В процессе АСИТ возможно образование антиизотипических антител, т. е. анти-IgЕ-антител.
Переключение Th2-ответа на Th1-ответ приводит к переключению с IgE-иммунного ответа на IgG-ответ или формированию Т-клеточной толерантности. Степень соответствия АСИТ классическим моделям толерантности остается предметом изучения и дискуссий.
АСИТ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит раннюю и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергии. При АСИТ угнетаются эффекторные звенья аллергического процесса.
Ранние эффекты связаны с десенситизацией тучных клеток и базофилов и снижением их способности к выбросу медиаторов, затем уменьшается их содержание в тканях.
Промежуточный эффект АСИТ связан с иммунологическими механизмами Т-клеточной пролиферации, индукцией Тreg, секрецией ИЛ-10 и TGF-β, супрессией Тh2-клеток и их цитокинов, уменьшением количества Т-клеток в поздней фазе аллергической реакции.
Последними включаются механизмы, связанные с В-клетками (начальное увеличение и последующее уменьшение продукции аллерген-специфических IgE) и эффекторными клетками воспаления. Угнетение накопления клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, моноцитов), в свою очередь, приводит к уменьшению накопления в тканях медиаторов воспаления, высвобождаемых из этих клеток, уменьшению секреции хемотаксических посредников, инициирующих позднюю фазу аллергического воспаления и неспецифическую тканевую реактивность.
Возникающие при АСИТ изменения характера представительства цитокиновых маркеров, снижение тканевой (органной) чувствительности к экспозиции аллергена, неспецифической тканевой гиперреактивности, угнетение признаков аллергического воспаления сохраняются на протяжении длительного времени. Совокупность перечисленных механизмов определяет специфический компонент аллерговакцинации.
Однако наряду с иммунологическими механизмами действия АСИТ существуют и неиммунологические. Это прежде всего активация ферментных систем клеток и тканей, усиление их роли в деградации и утилизации аллергенов. В пользу неиммунологических механизмов АСИТ свидетельствует возможность десенсибилизации аспирином при аспириновой астме. По-видимому, успех десенсибилизации обусловлен биохимическими механизмами, уменьшающими биологические эффекты лейкотриенов, возникающие вследствие нарушения метаболизма арахидоновой кислоты [9, 10, 15-17, 21-23].
Таким образом, преимущества АСИТ обусловлены терапевтическим действием, которое распространяется на все звенья аллергического ответа; такой широкий спектр действия отсутствует у известных фармакологических препаратов.
Последние десятилетия ознаменовались не только существенными достижениями в понимании механизмов АСИТ, разработкой новых аллергенных вакцин, но и накоплением доказательной базы по эффективности и безопасности данного метода. В многочисленных рандомизированных многоцентровых исследованиях показана эффективность АСИТ при АР, конъюнктивите, атопической астме, инсектной аллергии. При этом положительный терапевтический эффект достигается в 80-90% случаев и более [6, 10, 11, 13, 14, 17-23].
Резюмируя результаты многочисленных рандомизированных исследований, касающихся АСИТ как у взрослых, так и у детей, ведущие международные аллергологические сообщества – Всемирная организация аллергии (WAO), рабочая группа Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI), Американской коллегии аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI), Объединенного совета аллергии, астмы и иммунологии – пересматривают и разрабатывают положения клинических рекомендаций с учетом доказательной медицины [10, 23].
Основные обобщающие положения, которые были пересмотрены:
1. Новые показания к АСИТ:
• АСИТ может быть эффективна у больных с атопическим дерматитом, у которых наблюдается сенсибилизация к аэроаллергенам (уровень В);
• АСИТ может быть рассмотрена у больных с инсектной аллергией на яд перепончатокрылых насекомых, у которых наблюдаются местные реакции на укусы больших размеров, что влияет на качество их жизни. АСИТ значительно уменьшает размеры и длительность местной реакции и особенно показана пациентам, профессиональная деятельность которых связана с повышенным риском укусов такими насекомыми, например пчеловодам (уровень В).
2. Измерение уровня сывороточной триптазы рекомендовано пациентам со средней и тяжелой анафилактической реакцией на укусы насекомых в анамнезе. Уровень сывороточной триптазы коррелирует с частотой и тяжестью системных реакций при проведении АСИТ у больных с инсектной аллергией (уровень В).
| Сывороточная триптаза – сериновая протеаза, высвобождаемая из тучных клеток, является лабораторным маркером острых аллергических реакций. Высвобождение триптазы происходит при дегрануляции тучных клеток независимо от типа аллергической реакции: IgE-опосредованной или прямой [22]. Поэтому уровень сывороточной триптазы повышается при активации мастоцитов, и это характерно как для анафилактических, так и для анафилактоидных реакций. Повышение уровня данного фермента имеет диагностическое значение и указывает на развитие анафилаксии.
|
3. Возрастные ограничения: при наличии показаний к АСИТ данный метод может быть проведен как у детей раннего возраста (до 5 лет), так и у пациентов пожилого возраста. Необходимо учитывать соотношение польза/риск в каждом конкретном случае (уровень D).
Эффективность и безопасность сублингвальной АСИТ у детей доказана при АР, в том числе у детей ≥3 лет; при сочетании БА с АР [23].
В работах зарубежных авторов продемонстрирована эффективность и безопасность применения АСИТ у детей с 2-летнего возраста [13, 19, 20]. В связи с отсутствием повышенного риска развития системных реакций при проведении АСИТ у детей начиная с 2 лет по сравнению с детьми старше 5 лет, высокой эффективностью лечения и наличием выраженного профилактического эффекта АСИТ как способа вторичной профилактики респираторной аллергии авторы рекомендуют использовать этот метод у детей начиная с более раннего возраста (2 лет).
Международный консенсус по детской астме (РRACTALL, 2008) рекомендует проведение АСИТ у детей с 3 лет [11].
4. Беременность:
• АСИТ может быть продолжена, если беременность наступила в поддерживающей фазе терапии (уровень С);
• АСИТ рекомендовано прекратить у беременной, если она получает терапию в фазе повышения дозы аллергенной вакцины (уровень D).
5. Возможность проведения АСИТ у пациентов с иммунодефицитными и аутоиммунными заболеваниями: АСИТ может быть рекомендована ВИЧ-позитивным пациентам (при пыльцевой и бытовой сенсибилизации), при отсутствии виремии, СПИД-ассоциированной патологии, оппортунистических инфекций и уровне CD4≥400 клеток (µ/L; уровень С). Необходимо оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента.
6. Локальные реакции:
• взаимосвязь с системными реакциями. Местные реакции при проведении АСИТ не ассоциированы с развитием системных реакций и часто индивидуальны. Встречаются у 26-82% пациентов, получающих АСИТ, и у 0,7-4% – при подкожном методе. Однако у больных с частыми местными реакциями больших размеров (>25 мм) в период проведения АСИТ отмечается высокий риск развития системных реакций (уровень С);
• влияние концентрации глицерина на развитие местных реакций. Высокое содержание глицерина в экстрактах аллергенов (>50%) не ассоциировано с развитием местных реакций, но может быть связано с появлением болезненности в месте инъекции в связи с его раздражающим действием (уровень С).
Степень тяжести |
||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
Наличие одного из симптомов поражения кожи: генерализованный зуд, крапивница, покраснение или ощущение жара или отек (но не гортани, языка или язычка мягкого неба) или верхних дыхательных путей: ринит или зуд задней стенки глотки или кашель (фарингеальный) или конъюнктивы: гиперемия, зуд или слезотечение или другие симптомы: тошнота, металлический привкус во рту или головная боль |
Наличие более чем одного симптома поражения: нижних дыхательных путей: симптомы астмы: кашель, визинг, затрудненное дыхание (снижение показателей PEF или FEV1 <40% , с положительным ответом на ингаляционные бронхолитики) или ПТ: спастическая абдоминальная боль, рвота или диарея или другие симптомы: спастическая боль внизу живота (органов малого таза) |
Со стороны нижних дыхательных путей: симптомы астмы: снижение показателей PEF или FEV1 <40%, резистентные к ингаляционным бронхолитикам или верхних дыхательных путей: отек гортани, языка, мягкого неба со стридором или без |
Со стороны нижних дыхательных путей: резкое затруднение дыхания с потерей сознания или без или кардиоваскулярные нарушения: гипотензия с потерей сознания или без |
Смерть |
7. Системные реакции:
• учитывая, что в большинстве случаев тяжелые системные реакции развиваются в течение первых 30 мин после инъекции аллергенной вакцины, рекомендация о наблюдении пациента в течение 30 мин остается без изменений. Однако необходимо учитывать, что в 27-50% случаев развиваются отсроченные системные реакции (более чем через 30 мин после введения аллергенной вакцины), как правило, не тяжелые (в виде крапивницы, визинга, стридора и снижения показателей пикфлоуметрии; уровень В);
• у 10-23% пациентов может развиваться бифазная анафилактическая реакция, характеризующаяся полным купированием симптомов начальной реакции и повторным развитием менее тяжелых симптомов анафилаксии в течение 2-24 ч (уровень С). Поэтому необходимо информировать пациента о возможной реакции в течение суток и необходимости в неотложной помощи.
Всемирная организация аллергии (WAO) разработала новую классификацию системных реакций по степени тяжести при проведении подкожной АСИТ (см. таблицу) [10]. В основе определения степени тяжести лежит наличие симптомов поражения одной и более систем организма и их тяжесть. Учитывая, что дети раннего возраста с анафилаксией предъявляют жалобы неадекватно их тяжести, необходимо наблюдать за поведением ребенка. Как правило, дети становятся вялыми или раздражительными, неуправляемыми.
8. Использование β-блокаторов:
• не рекомендовано использовать β-блокаторы, в том числе кардиоселективные, в период проведения подкожной АСИТ в связи с высоким риском развития тяжелой, резистентной к терапии анафилаксии (уровень С). β-блокаторы могут усиливать выброс медиаторов при IgE-зависимых и IgE-независимых анафилактических реакциях;
• в случае резистентной к лечению анафилаксии, ассоциированной с β-блокаторами, эффективно внутривенное введение глюкагона (уровень С).
9. Использование ингибиторов АПФ: рекомендовано прекратить прием данных препаратов у пациентов с инсектной аллергией на яд перепончатокрылых насекомых во время проведения АСИТ в связи с риском развития тяжелых системных реакций (уровень С).
10. Премедикация и АСИТ:
• премедикация уменьшает риск развития системных и местных реакций при проведении АСИТ (уровень А);
• премедикация с использованием антигистаминных препаратов ΙΙ поколения уменьшает частоту развития местных и системных реакций при проведении АСИТ ускоренным (cluster) и «шок»(rush)-методами;
• использование монтелукаста для премедикации эффективно при rush-методе АСИТ (уровень А);
• комбинированное применение кетотифена, метилпреднизолона и теофиллина или антагонистов Н1-, Н2-гистаминных рецепторов со стероидами уменьшает риск развития системных реакций при проведении АСИТ в «шок»-схемах;
• использование омализумаба перед проведением АСИТ повышает безопасность и переносимость АСИТ при ускоренной и «шок»-схемах у больных со средней степенью тяжести БА и АР. Комбинированное использование омализумаба и АСИТ эффективнее улучшает симптомы БА по сравнению с АСИТ (уровень А).
11. До настоящего времени существует мало данных об эффективности проведения АСИТ при аллергии на тараканов, а также мультиаллергенной АСИТ (уровень В).
12. Приготовление экстрактов аллергенов. Медицинскому персоналу рекомендовано при приготовлении экстрактов аллергенов использовать индивидуальные средства защиты: шапочку, маску, перчатки.
13. Неинъекционные пути проведения АСИТ:
• доказана эффективность (уменьшение симптомов, объема медикаментозного лечения) при проведении сублингвальной (уровень А) и интраназальной (уровень С) АСИТ с аллергенами домашней пыли и пыльцы у пациентов с АР и БА;
• в настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности: эпикутанной (с пыльцевыми аллергенами); оральной и сублингвальной АСИТ при пищевой аллергии; внутрилимфатической (трехкратное введение в паховые лимфатические узлы) – при поллинозе.
14. Экстракты аллергенов с высокой протеолитической активностью, такие как аллергены тараканов и грибов, не следует комбинировать с другими аллергенами при приготовлении аллергенной вакцины в связи с потерей активности ее компонентов (уровень В).
15. Новые формулы. С целью повышения клинической эффективности АСИТ и уменьшения риска развития побочных реакций современные исследования направлены, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой – на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов [10, 16, 17, 21]. Для достижения этой цели используются как изменение способов введения и доставки лечебных аллергенов (неинъекционные методы АСИТ), так и разнообразные методы их модификации. Модификация аллергенов дает возможность сократить длительность курса иммунотерапии.
С целью усиления иммуногенных свойств лечебных вакцин при терапии АЗ применяют аллергены пролонгированного действия с использованием природных и синтетических носителей, депонированные на L-тирозине, гидроокиси алюминия; аллергоиды (аллергены, модифицированные полимеризацией формальдегидом, глутаровым альдегидом и др.). При этом основной задачей модификации молекулы вакцины является снижение ее способности связываться со специфическими IgE (снижение аллергенности) при сохранении или даже повышении эффективного связывания с эпитопами Т-клеток, что определяет иммуногенность молекулы.
В последние годы для проведения специфической аллерговакцинации используют конъюгаты очищенных аллергенов с синтетическими высокомолекулярными носителями (например полиоксидонием – Р.В. Петров и соавт.), сукцинилированные (обработанные янтарной кислотой) и потенцированные ферментами (В-глюкоуронидазой) препараты; изучаются возможности применения аллерген–IgG-содержащих комплексов, IgE-связывающих аллергенных гаптенов, Fab-фрагментов моноклональных анти-IgE-антител, фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Т-клеточные эпитопы (использование десенсибилизации, потенцированной ферментом – enzyme-potentiated desensitization (EPD); вакцинация ДНК, кодирующей аллерген. Наиболее изучаемыми формулами аллергенных вакцин являются: комбинация аллергенов с анти-IL-4, аллерген–агонист TLR4 (Toll-like receptor), аллерген–CpG (TLR9) олигонуклеотиды, аллерген–вирусная частица, аллерген–IgG, рекомбинантные пептиды, рекомбинантные аллергены–пептиды [16, 21].
Хотя большая часть описанных выше биотехнологических подходов к созданию аллергенов для АСИТ носит экспериментальный характер, часть разработок уже завершилась созданием применяемых в клинике препаратов.
Таким образом, приведенный перечень научных направлений, разрабатываемых в настоящее время, свидетельствует о том огромном интересе, который проявляют исследователи всего мира к проблеме аллерген-специфического лечения АЗ. Разработка новых и высокотехнологических научных направлений обеспечит повышение эффективности АСИТ, еще более расширит ее использование в клинической практике.
Список литературы находится в редакции
