Хронічне обструктивне захворювання легенів: сучасні погляди на діагностику та диференційовану фармакотерапію згідно з GOLD

Хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ) – проблема, актуальність якої в усьому світі стрімко зростає [5, 11, 13, 28]. За прогнозами фахівців, до 2020 р. ХОЗЛ посяде 3-тє місце в структурі причин смертності, і на сьогодні це єдине захворювання, показник смертності від якого продовжує зростати [12]. На ХОЗЛ страждає від 8 до 40% дорослого населення віком 40 років і старше.

Лише у половини хворих на ХОЗЛ діагноз достовірно обґрунтований. Поширеність ХОЗЛ у Чернівецькій області серед осіб, старших 60 років, становить 40,8% усіх бронхолегеневих захворювань [7, 9]. Середня тривалість життя пацієнта з ХОЗЛ після встановлення ІІ групи інвалідності – 5,5 року. Згідно з даними по Україні, показник виявлення ХОЗЛ за 2010 р. становив 1,23, по області – 1,78 (контрольний показник – 2,5–3,0) [11].

Згідно з останніми рекомендаціями (Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD, 2011), ХОЗЛ трактується як захворювання, якому зазвичай можна запобігти і яке можна лікувати, яке характеризується персистувальним обмеженням швидкості повітряного потоку, що прогресує, і асоціюється з посиленням хронічної запальної відповіді дихальних шляхів (ДШ) і легенів на вплив патогенних частинок або газів [12]. Загострення і коморбідні стани значно поглиблюють тяжкість захворювання [15, 28].

Незаперечним на сьогодні є факт багатокомпонентності патогенезу ХОЗЛ. Розвиток і прогресування цього захворювання характеризується не повністю зворотним обмеженням прохідності ДШ, супроводжується запаленням, мукоциліарною дисфункцією, структурними змінами з обмеженням повітряного потоку, а також системним компонентом [2, 9].

ХОЗЛ – наслідок взаємодії організму з навколишнім середовищем, не останню роль у патогенезі відіграє генетична схильність та вік [18]. Згідно з результатами деяких досліджень [3], існує взаємозв’язок між генами (ген, що кодує матриксну металопротеїназу 12) і навколишнім середовищем, що може призвести до розвитку ХОЗЛ, оскільки такий генетичний чинник, як вроджений дефіцит α-антитрипсину, спостерігається рідко.

Чинником ризику розвитку ХОЗЛ, за даними деяких дослідників [18, 22], є низька маса тіла при народженні. За результатами масштабного епідеміологічного дослідження TESAOD, чинником ризику розвитку ХОЗЛ є і бронхіальна астма (БА) [11]. Так, у хворих на БА ризик розвитку ХОЗЛ у 12 разів вищий, ніж у осіб без неї. Також чинником ризику виникнення ХОЗЛ на сьогодні є туберкульоз, а ВІЛ-інфекція може прискорити розвиток емфіземи у курців [4].

Згідно з результатами низки досліджень [1, 9], запальний процес при ХОЗЛ уражає всі структури стінки бронха: епітеліальний покрив, базальну мембрану, бронхоасоційовані лімфоїдні вузлики, ендотелій судин, гладенькі міоцити бронхів. Під час електронно-мікроскопічного дослідження власної пластинки слизової оболонки бронхів при прогресуванні захворювання в осіб літнього віку, хворих на ХОЗЛ, виявлено значні ультраструктурні зміни підслизової оболонки бронхів (рис. 1, 2).

Одночасно з ураженням легенів ХОЗЛ зумовлює розвиток значних позалегеневих системних проявів, супутніх захворювань, які можуть обтяжувати перебіг основної хвороби [11].

Для первинного скринінгу ХОЗЛ, згідно з останніми рекомендаціями [19, 28], слід використовувати п’ять питань:
• Вам більше 40 років?
• Ви курите?
• Вас турбує кашель зранку?
• Ви відкашлюєте мокротиння?
• Вас турбує задишка?

Якщо отримано три і більше позитивних відповіді, то в пацієнта високий ризик виникнення ХОЗЛ. Такого хворого слід обов’язково направити на спірометрію.

Згідно з останніми рекомендаціями (GOLD, 2011), обов’язковим набором досліджень для діагностики ХОЗЛ є:
• спірометрія;
• бронходилатаційний тест;
• рентгенографія органів грудної клітки (ОГК).

У цілому діагностика ХОЗЛ ґрунтується на таких даних, як:
• клінічна симптоматика;
• тривале куріння в анамнезі;
• наявність контакту з промисловими шкідливостями або забрудненим повітрям;
• сімейний анамнез;
• часті респіраторні захворювання, особливо в холодну пору року;
• зменшення маси тіла;
• свистячий видих і подовження видиху (до 5 с).

Клінічні симптоми, які дають змогу запідозрити ХОЗЛ, наведено в табл. 1.

Характерними ознаками ХОЗЛ є наступні:
• початок захворювання у віці після 40–45 років;
• тривале куріння в анамнезі (10–20 пачко-років);
• поступовий розвиток задишки, впродовж років;
• кашель з мокротинням або без нього;
• скутість грудної клітки;
• знижена толерантність до фізичного навантаження.

Фізикальні ознаки у пацієнтів із ХОЗЛ неспецифічні. За результатами об’єктивного дослідження ХОЗЛ супроводжується: подовженим видихом (більше 5 с), гіперздуттям легенів, ослабленням дихальних шумів, свистячим диханням у разі тяжкого перебігу захворювання, коробковим перкуторним звуком, центральним ціанозом (при значній гіпоксемії), участю в акті дихання додаткових м’язів, диханням через зімкнуті губи (свідчить про виражене обмеження прохідності повітряного потоку). Периферійні набряки, пульсацію яремних вен, збільшення печінки (симптом Плеша) і ознаки легеневої гіпертензії спостерігають у випадку розвитку легеневого серця (cor pulmonale).

Спірометрія – «золотий стандарт» діагностики й оцінки прогресування ХОЗЛ – необхідна для диференційної діагностики, визначення ступеня тяжкості захворювання, оцінки відповіді на терапію, раціонального ведення загострення, моніторингу перебігу та тривалого прогнозу захворювання.

Лабораторна й інструментальна діагностика ХОЗЛ також включає:
• досліження SaO₂ — у стані спокою (в разі помірного та тяжкого перебігу захворювання), під час фізичного навантаження, вночі (за підозри на синдром сонного апное);
• визначення вмісту газів артеріальної крові (при помірному або тяжкому перебігу ХОЗЛ (ОФВ₁ <50% або SaO₂ <92%);
• дослідження мокротиння;
• клінічне дослідження крові;
• заповнення опитувальників щодо якості життя;
• визначення вмісту гемоглобіну (при помірному або тяжкому перебігу ХОЗЛ, гіпоксемії);
• визначення концентрації α₁-антитрипсину (при помірному або тяжкому перебігу ХОЗЛ, що дебютувало в дитинстві);
• ЕКГ (при помірному або тяжкому перебігу ХОЗЛ);
• за показаннями проводять полісомнографію, імпульсну осцилометрію (ІОС), бодіплетизмографію.

Під час діагностики ХОЗЛ застосовують такі променеві методи дослідження [22]:
• рентгенографію ОГК (особливо у разі тяжкого перебігу захворювання);
• комп’ютерну томографію (КТ; за підозри на наявність бул);
• магнітно-резонансну комп’ютерну томографію (МРКТ);
• перфузійну сцинтиграфію;
• однофотонну емісійну комп’ютерну томографію (ОФЕКТ). ОФЕКТ дає змогу проводити будь-які площинні та об’ємні реконструкції, які можна зіставити з такими при МРКТ. Це сприяє отриманню сумісних образів, детальному зіставленню морфологічних змін легеневої тканини та її мікроциркуляції;
• сумісні КТ-дослідження.

Ці методи дають змогу суттєво вплинути на тактику лікування і особливо – на планування хірургічних втручань.

Найчастіше при верифікації діагнозу ХОЗЛ проводять диференційну діагностику з БА, що ґрунтується на характеристиці запального процесу (табл. 2).

Згідно з аналізом літературних джерел і власних досліджень, за причиною звернення до лікаря перші симптоми ХОЗЛ розподіляються так:
• утруднене дихання – 70%;
• кашель – 21%;
• хрипи – 3%;
• мокротиння – 3%;
• інші – 3%.

Симптоми ХОЗЛ, що турбують найбільше, розподіляються так:
• утруднене дихання – 88%;
• кашель – 7%;
• хрипи – 1%;
• мокротиння – 3%;
• інші – 1%.

У цілому формулювання діагнозу ХОЗЛ ґрунтується на оцінці:
• симптомів (прогресуюча задишка, кашель, продукція мокротиння);
• ступеня обструкції (спірометрія);
• ризику розвитку загострення;
• наявності та тяжкості супутніх захворювань.

Оцінку симптомів частіше проводять за тестом ХОЗЛ (САТ-COPD Assessment Test): шкала з 8 пунктів і бальною оцінкою стану здоров’я при ХОЗЛ (http://catestonline.org) [1, 12]. Модифікований опитувальник mMRC (для оцінки ступеня тяжкості задишки), тест із 6-хвилинною ходьбою, шкалу Борга використовують для визначення стану здоров’я та ризику смерті в майбутньому.

Згідно з останніми рекомендаціями (GOLD, 2011), спірометрична класифікація тяжкості ХОЗЛ ґрунтується на постбронходилатаційному ОФВ₁ і дає змогу виділити чотири ступеня (а не стадії, як раніше) порушення функції зовнішнього дихання (ФЗД). Так, у пацієнтів з ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,70:
• GOLD 1 (легка бронхообструкція): ОФВ₁ >80% від належних величин;
• GOLD 2 (середнього ступеня тяжкості): 50% <ОФВ₁<80% від належних величин;
• GOLD 3 (тяжка): 30%<ОФВ₁<50% від належних величин;
• GOLD 4 (дуже тяжка): ОФВ₁ ≤30% від належних величин.

В останніх рекомендаціях [12] наголошено на необхідності проведення комплексної оцінки стану пацієнта із ХОЗЛ з виділенням групи, яких на сьогодні є чотири – А, В, С, D. В основу такого поділу лягли наявність і вираженість симптомів, ризики, що пов’язані зі ступенем бронхообструкції (виражена брoнхообструкція – ОФВ₁ <50% від належних величин – асоціюється з високим ризиком несприятливого перебігу в майбутньому), і кількість загострeнь в анамнезі (два і більше загострення ХОЗЛ за останні 12 міс також асоціюються з високим ризиком несприятливих подій) [9, 12].

Група А – низький ризик несприятливих подій у майбутньому, невелика кількість симптомів. Сюди зараховують пацієнтів зі ступенем порушення ФЗД GOLD 1 і 2 (ОФВ₁ >50% від належних величин і/або ≤1 загострення на рік, оцінкою симптомів 0–1 бал за шкалою mMRC або <10 балів згідно з опитувальником САТ).

Група В – низький ризик несприятливих подій у майбутньому, велика кількість симптомів. До неї належать пацієнти зі ступенем порушення ФЗД GOLD 1 і 2 (ОФВ₁ >50% від належних величин і/або 0–1 загострення на рік, оцінкою симптомів ≥2 балів за шкалою mMRC або ≥10 балів згідно з опитувальником САТ).

Група С – високий ризик несприятливих подій у майбутньому, невелика кількість симптомів. До неї зараховують пацієнтів зі ступенем порушення ФЗД GOLD 3 і 4 (ОФВ1 <50% від належних величин і/або ≥2 загострень на рік, оцінкою симптомів 0–1 бал за шкалою mMRC або <10 балів згідно з опитувальником САТ).

Група D – високий ризик несприятливих подій у майбутньому, велика кількість симптомів. Сюди належать пацієнти зі ступенем порушення ФЗД GOLD 3 і 4 (ОФВ₁ <50% від належних величин і/або ≥2 загострень на рік, оцінкою симптомів ≥2 балів за шкалою mMRC або ≥10 балів згідно з опитувальником САТ).

Курація пацієнтів зі стабільним перебігом ХОЗЛ залежить від того, до якої групи належить пацієнт, тобто вираженості симптомів і ризиків. У комплексну оцінку слід включати наявність супутніх захворювань і системних проявів ХОЗЛ. Під час оцінки ризику слід вибирати найвищу групу, згідно зі ступенем GOLD або анамнезом загострень (рис. 3, табл. 3).

Для оцінки ризику розвитку загострення при ХОЗЛ слід враховувати дані анамнезу і показники спірометрії: ≥2 загострень на рік або ОФВ₁ <50% від належних величин є індикаторами високого ризику розвитку загострення.

Для проведення раціональної терапії у пацієнтів із ХОЗЛ та оцінки ризику розвитку загострення варто виділяти фенотипи ХОЗЛ. Такий поділ дає змогу чітко дотримуватися протоколу базисної терапії та більш прицільно розробляти лікування супутньої патології, яка, згідно із сучасними уявленнями про ХОЗЛ, найчастіше є системним проявом основного захворювання [3]. За пропозицією P.R. Burgel et al., гіпотетично можна виділити 4 фенотипи ХОЗЛ:
• I фенотип – це пацієнти середнього віку з тяжким прогресуючим перебігом захворювання III–IV ступеня, у середньому спостерігають 4 загострення на рік.
• II фенотип – хворі літнього віку із ХОЗЛ II ступеня з нетяжкими супутніми серцево-судинними захворюваннями, найнижча схильність до загострень.
• III фенотип – особи середнього віку із ХОЗЛ II–III ступеня з помірно вираженими супутніми захворюваннями.
• IV фенотип – пацієнти літнього віку із ХОЗЛ II–III ступеня з тяжким перебігом захворювань серця, ознаками серцевої недостатності.

У представників III і IV фенотипів загострення розвиваються 1–2 рази на рік. Потрібно більш наполегливо пропонувати протирецидивні заходи представникам І фенотипу.

Терапевтичні можливості при ХОЗЛ [1, 6, 10, 14, 20, 29] згідно з Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD включають такі основні моменти:
• відмову від куріння;
• фізичну активність;
• правильно підібрану фармакологічну терапію, що може полегшити симптоми ХОЗЛ, зменшити тяжкість і частоту загострень, підвищити переносимість фізичних навантажень;
• жоден з наявних препаратів для лікування ХОЗЛ не виявив остаточного, тривалого впливу на сповільнення зниження функції легенів;
• вакцинації від грипу і пневмококової інфекції мають рекомендувальний характер.

Основні принципи терапії ХОЗЛ:
• поступове нарощування інтенсивності лікування залежно від ступеня тяжкості захворювання;
• регулярність, постійність базисної терапії відповідно до ступеня тяжкості захворювання;
• варіабельність індивідуальної відповіді на лікування потребує уважного і регулярного моніторингу клінічно-функціональних ознак захворювання.

Препарати для лікування ХОЗЛ наведено в табл. 4.

Бронхолітичні препарати є основою терапії ХОЗЛ [25].

Бронходилататори (БД) – це лікарські засоби, що спричинюють розслаблення (релаксацію) непосмугованих м’язів бронхів і розширюють їх просвіт. БД є основними препаратами симптоматичної терапії ХОЗЛ, які застосовують як для купірування нападів, так і регулярного, базисного лікування з метою запобігання виникненню симптомів і зменшення їх вираженості [30]. Інгаляційні БД (ІБД) тривалої дії – зручніші й ефективніші препарати. Вони зменшують частоту загострень і пов’язаної з ними госпіталізації, вираженість симптомів, а також підвищують якість життя [21]. Комбінування БД різних фармакологічних класів може посилити ефективність лікування і знизити ризик розвитку побічних ефектів порівняно зі збільшенням дози одного препарату [10, 20].

Основна БД-терапія включає застосування β₂-АГ, АХП, теофілінів або комбінацію цих препаратів. Вибір терапії залежить від доступності препаратів, індивідуальної відповіді кожного пацієнта на лікування (зменшення симптомів, переносимість). Характеристику основних β₂-АГ наведено у табл. 5.

АХП є основою лікування ХОЗЛ, оскільки вони:
• ослаблюють або припиняють взаємодію ацетилхоліну з М-холінорецепторами на рівні постсинаптичної мембрани;
• гальмують реакції, зумовлені активацією постгангліонарних парасимпатичних нервів;
• сприяють бронходилатації (пригнічують рефлекторну бронхоконстрикцію);
• мають бронхорозширювальну дію при бронхоспазмі, який спричинений ацетилхоліном;
• сприяють зменшенню гіперреактивності бронхів;
• зменшують секрецію бронхіальних залоз, виділення мокротиння;
• можуть покращувати прохідність периферійних відділів бронхолегеневої системи.

Іпратропію бромід, окситропію бромід і тровентол належать до неселективних АХП і взаємодіють з трьома типами М-рецепторів. При цьому, якщо блокада М₁- і М₃-холінорецепторів призводить до бронходилатації, то блокада М₂-холінорецепторів супроводжується посиленням вивільнення ацетилхоліну у синаптичну щілину (бронхоконстрикція) і може зменшити сприятливу за наслідком блокаду постсинаптичних М₁-холінорецепторів.

Тіотропію бромід (лікарський засіб нового покоління – спірива) демонструє афінність (спорідненість) до різних підтипів холінорецепторів (М₁ та М₃), яку можна зіставити з афінністю іпратропію, однак дисоціація препарату з М₃-холінорецепторами суттєво сповільнена, що зумовлює тривалу блокаду холінергічної бронхоконстрикції. Навпаки, дисоціація тіотропію броміду з М₂-холінорецепторами значно швидша, що дає змогу говорити про так звану кінетичну селективність препарату [30]. Отже, тіотропію бромід діє переважно на М₃-холінорецептори, не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, не спричинює системні побічні ефекти. Рекомендована доза – 1 капсула на добу, вміст якої вдихають за допомогою інгаляційного пристрою ХендіХейлер. Одна інгаляційна капсула містить 18 мкг тіотропію, що відповідає 22,5 мкг тіотропію броміду моногідрату. Інгаляцію слід здійснювати в один і той самий час доби.

Беродуал – комбінація фенотеролу та іпратропію броміду у формі дозованого інгалятора для інгаляцій на 300 доз. Одна доза містить 0,05 мг фенотеролу гідроброміду та 0,02 мг іпратропію броміду. Розчин для інгаляцій у флаконах по 20 мл. Одна доза розчину для інгаляцій (1 мл – 20 крапель) містить фенотеролу гідроброміду 0,5 мг, іпратропію броміду – 0,25 мг; рекомендовану дозу препарату розводять в ізотонічному розчині натрію хлориду до загального об’єму 3–4 мл та інгалюють через небулайзер протягом 6–7 хв, поки розчин не буде використаний повністю. Беродуал за ефективністю і швидкістю настання ефекту не поступається беротеку, а кількість небажаних побічних ефектів при його застосуванні спостерігається значно рідше (що пов’язано зі зменшенням дози фенотеролу в 4 рази). Початок дії препарату спостерігають через 30 с [16].

Небулайзерну терапію рекомендують хворим на ХОЗЛ, які не можуть правильно застосовувати інші дозовані пристрої [31]. Доза сальбутамолу (який вважають еталоном серед симпатоміметичних засобів) в інгаляції через небулайзер коливається від 2,5 до 5,0 мг (1–2 ампули), у дозованому інгаляторі зі спейсером одноразова адекватна доза становить 400–1000 мкг. Небулайзери – це пристрої, які дають змогу перетворювати рідину на аерозоль. Вони особливо показані тяжким хворим, у яких знижені функціональні резерви дихання.

Переваги інгаляційної терапії через небулайзер:
• не потрібно координувати вдих з інгаляцією препарату;
• інгаляція легко доступна дітям, особам літнього віку, знесиленим хворим, бо не потребує форсованого дихального маневру;
• можна ввести високу дозу препарату, недосяжну для дозованих інгаляторів. Режим високих доз забезпечує виражений позитивний ефект з мінімумом побічних реакцій, оскільки в період загострення ХОЗЛ прискорюється метаболізм препарату, зменшується період напівжиття та зростає його кліренс. Інгаляції можна призначати кожні 30–60 хв до досягнення клінічного ефекту;
• можна включитися до контуру подачі кисню та контуру штучної вентиляції легенів.

Препарати групи метилксантинів є менш ефективними у хворих на ХОЗЛ, гірше переносяться, ніж ІБД (у тому числі тривалої дії), тому не рекомендовані у тих випадках, коли доступні інші препарати. Додавання теофіліну до сальметеролу сприяє вираженішому збільшенню ОФВ₁ і зменшенню задишки, ніж у разі застосування сальметеролу в якості монотерапії [16]. Низькі дози теофіліну знижують частоту загострень, але не впливають на функцію легенів (постбронходилатаційні показники). Доксофілін (Аерофілін) – ефективний препарат нового покоління з групи метилксантинів, призначається по 400 мг 2–3 рази на добу, діє виключно на непосмуговані м’язи бронхів і легеневих судин, що призводить до бронходилатації [17]. Препарат не блокує аденозинові рецептори (не впливає на центральну нервову, серцево-судинну, травну системи). Рекомендований у комплексній терапії ХОЗЛ.

ІГКС призначають пацієнтам із ХОЗЛ починаючи з 3 ступеня. Регулярне лікування ІГКС зменшує вираженість симптомів, покращує функцію легенів і якість життя, а також знижує частоту загострень у хворих на ХОЗЛ при ОФВ₁ <60% від належних величин [8, 24]. Терапія ІГКС асоціюється з високим ризиком розвитку пневмоній. Припинення терапії ІГКС у деяких пацієнтів може призвести до розвитку загострень.

При використанні ІГКС необхідно дотримуватися таких правил:
• починати лікування потрібно з максимальної дози (залежно від тяжкості перебігу БОС) з наступним поступовим її зниженням до мінімально необхідної;
• стійкий ефект досягається не менш ніж за 3 міс, після чого доза ІГКС може бути знижена на 25%.

У рекомендації GOLD з 2010 р. включено селективний інгібітор ФДЕ-4 рофлуміласт (даксас) – потужний протизапальний препарат, дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних із ХОЗЛ.

Згідно з GOLD 2011, рофлуміласт может бути призначений пацієнтам категорії С – альтернативний вибір; категорії D – препарат другого вибору; усім пацієнтам з високим ризиком загострень як препарат другого вибору або препарат для альтернативної терапії. При ХОЗЛ 3 і 4 ступеня та за наявності загострень в анамнезі даний препарат знижує частоту загострень, лікування яких потребує застосування пероральних ГКС [9]. Цей ефект зберігається, якщо рофлуміласт додається до терапії бронхолітичними препаратами тривалої дії. Призначається перорально по 500 мкг 1 раз на добу. Показання до застосування: підтримувальна терапія для зменшення кількості загострень ХОЗЛ у пацієнтів із ризиком їх виникнення.

У програму лікування ХОЗЛ також включено мукоактивні засоби – лікарські препарати, які здатні впливати як на секреторну активність слизопродукуючих клітин, так і на реологічні властивості самого секрету (впливають на його консистенцію і нормалізують біохімічний склад бронхіального слизу) [9]. Мукоактивні лікарські засоби поділяють на три основні групи:
• муколітичні препарати, які впливають на реологічні властивості бронхіального секрету (муколітики, мукогідратанти);
• мукокінетичні препарати, які прискорюють транспортування слизу (секретомоторні);
• мукорегулятори, які зменшуюють утворення слизу (секретолітики).

Найчастіше при ХОЗЛ призначають амброксол, бромгексин, ацетилцистеїн, які вводять інгаляційно, перорально, підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно. Максимальний ефект з’являється на 3-й день лікування. Режим дозування: бромгексин призначають по 4–8 мг 3 рази на добу залежно від віку та маси тіла хворого; амброксол – по 15–30 мг 2–3 рази на добу (при пероральному прийомі амброксолу дія починається через 30 хв і триває 6–12 год; при тяжких станах вводиться парентерально, через небулайзер (ампули по 15 мг); ацетилцистеїн призначають по 200 мг 3 рази на добу. Бромгексин за ефективністю поступається амброксолу.

В оновлених рекомендаціях GOLD виділено окремий розділ, в якому висвітлено питання щодо ведення пацієнтів із ХОЗЛ та супутньою патологією.

Виcновки

1. ХОЗЛ – це захворювання, якому можна запобігти.
2. Для діагностики ХОЗЛ необхідно проведення комплексної оцінки ФЗД, у тому числі після проби з бронхолітичним препаратом. Стійке обмеження прохідності бронхів (ОФВM₁/ФЖЄЛ <0,70) є підтвердженням діагнозу.
3. Оцінка ХОЗЛ має проводитися комплексно.
4. Необхідним є застосування базисної терапії, лікування загострень і супутньої патології в повному обсязі.

Список літератури – у редакції