100-річна історія алерген-специфічної імунотерапії: від ранніх клінічних досліджень до зареєстрованих ліків

Продовження.

Початок у № 4 (101), 2017; Спецвипуск № 1 «Алергійні захворювання в клінічній практиці», 2017; № 7–8 (104–105) 2017

Частина 4. Алерген-специфічна імунотерапія в тіні (1950–1980 рр.)

Протягом 1951–1970 рр. проводилося багато контро­льованих досліджень, які не лише підвищили рівень розуміння базових знань з імунології та продемонстрували цінність алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) в умовах клінічних випробувань, а й проклали шлях для наступних досліджень і вдосконалень у галузі лікування алергічних захворювань. Однак шлях встановлення ефективності й безпеки АСІТ був доволі довгим і тернистим. Для того щоб метод лікування отримав клінічну перевагу, співвідношення «користь–ризик» має бути збалансованим. З огляду на цей факт, в пошуках кращого підходу до лікування хронічного запалення слизових оболонок дихальних шляхів у терапії алергічного запалення лікарі почали застосовувати підхід симптоматичного лікування. Незважаючи на дані щодо протизапальних властивостей АСІТ, поєднання звітів про побічні ефекти при використанні підшкірної АСІТ і недоліки рандомізованих контрольованих досліджень призвели до небажання лікарів використовувати АСІТ упродовж 1970–1980 рр. З іншого боку, цей період став золотою епохою симптоматичних протизапальних лікарських засобів [60].

У 1950 р. Чарльз П. Хаттрер і Фредерік Леонард вивчили понад 20 антигістамінних препаратів (АГП), які рекомендовані до використання з метою лікування алергічного риніту, кон’юнктивіту і кропив’янки [61]. У 1955 р. британська фармацевтична компанія «Аллен і Хенберіс» (Allen & Hanburis) стала випускати хлорфенамін, препарат, який був вперше розроблений компанією «Шерінг Корпорейшн» (Schering Corporation). Незважаючи на велику ефективність у зменшенні запалення, ці АГП І покоління мали побічні ефекти. Вони проникали через гематоенцефалічний бар’єр і блокували ендогенні гістамінові рецептори в центральній нервовій системі, тому застосування цих препаратів майже в половини пацієнтів було асоційоване з розвитком таких побічних ефектів, як сонливість, порушення когнітивних функцій, запаморочення. Проте Н₁-АГП виявилися доволі ефективними ліками, які з успіхом застосовували.

Термін «Н1-АГП» виник після того, як в 1966 р. А.С.Ф. Еш і Х. О. Шайлд виявили Н1-рецептори гістаміну. Н1-рецептори відповідають за звуження дрібних кровоносних судин, коронарних артерій, тахікардію, судинну проникність, свербіж, бронхоспазм і ринорею. Відкриття іншого класу гістамінових рецепторів групи Н2 не стосувалося алергічних реакцій. В 1972 р. Блек написав про них статтю в журналі «Природа» [63], а в 1988 р. – отримав за своє відкриття Нобелівську премію.

Кількома роками пізніше, в 1967 р. з’явилася ще одна група препаратів для симптоматичного лікування алергічної бронхіальної астми. У дослідницькій лабораторії Бенгерс у Великобританії Роберт Алтунян і його колеги розробили препарат під назвою кромоглікат. Цікаво те, що детальний механізм дії кромоглікату досі повністю не відомий. Препарат стабілізує опасисті клітини, і тому запобігає виділенню гістаміну, хоча інші аналоги стабілізаторів опасистих клітин не чинять протиастматичного ефекту. Цей період став золотою епохою симптоматичних протизапальних лікарських засобів [60].

У 1967 р. Ларі Х. Лантс диференціював β-адренорецептори на β₁- і β₂-, що призвело до розробки більш селективних β-агоністів. У той час Лантс працював на компанію Аллен і Хенберіс, яка вже була відома випуском хлорфенаміну. Завдяки його роботі компанія синтезувала АН3365 (сальбутамол/альбутерол), який був випущений у вигляді інгалятора і був першим селективним β₂-адренергічним лікарським засобом швидкої дії [63]. Хоча сальбутамол також випускався в таблетованій формі, інгалятор став використовуватися як стандартне лікування для гострих нападів астми.

Протягом цього періоду недоліки підшкірної АСІТ спонукали дослідників шукати альтернативні безпечні й природні способи проведення АСІТ. У 1951 р. Х. Херхемер досліджував локальний бронхіальний спосіб введення розпорошеного розчину з алергеном пацієнтам з респіраторною алергією [65]. Пізніше, в 1967 р., Джефрі Тейлор і П. Р. Шівалкар досягли локальної носової десенсибілізації, використовуючи екстракти трав’яного пилку в досліджуваній групі пацієнтів, що призвело до зменшення симптомів у сезон палінації пилку в порівнянні з контрольною групою. Також вони зафіксували, що знижена чутливість зберігалася протягом декількох місяців [66]. Однак співтовариство алергологів не схвалило носову десенсибілізацію, і вона не стала основним методом того часу.

Важлива подія у винаходах надійних методологій при проведенні клінічних випробувань для розвитку АСІТ відбулася в 1954 р., коли А. У. Франкленд і А. Августин провели перше плацебо-контрольоване (хоча й не повністю подвійне сліпе) дослідження пилкової імунотерапії [67]. Франкленд раніше мав позитивні результати профілактики сінної лихоманки, використовуючи великі дози (так звані одиниці Нуна) неочищеного екстракту трав’яного пилку, що його називали «полацін». Користуючись недавніми досягненнями в техніці виготовлення екстрактів, він зміг створити очищений активний екстракт. Двісті пацієнтів, які страждали на сінну лихоманку, були розподілені в одну з двох груп активного лікування: в першу (приймали полацін або очищений пилковий білок) та в першу або другу групу плацебо (ультрафільтрат полаціну або феноловий соляний розчин). Серед пацієнтів, які брали участь у дослідженні, ніхто раніше не отримував АСІТ, і основним завданням було виключити умови, які могли б спричинити симптоми, схожі на поліноз.

Франкленд і Августин отримали схожу ступінь ефективності в групах активного лікування: близько 80% з симптомами «добре» або «відмінно» в порівнянні з 36% в групі, що приймала ультрафільтрат, і 30% – у групі соляного розчину. Хоча, якщо порівняти побічні ефекти, можна побачити, що 36% пацієнтів, що приймали неочищений екстракт пилку, і 24% – очищений, мали «загальні» реакції [67]. Незважаючи на те що ефективність цього дослідження була напрочуд висока, АСІТ сприймалася лише негативно через наявність побічних ефектів, які охоплювали невеликий, але значний ризик анафілактичних ускладнень, навіть незважаючи на поліпшення технології приготування екстрактів [27].

АСІТ як методу допоміг великий прогрес у розумінні функціонування імунної системи, який відзначався в післявоєнні роки. Про це писав Френк Макфарлейн Бернет у своїй монографії 1959 р. про клонально-селекційну теорію. За свою роботу він в 1960 р. отримав Нобелівську премію з фізіології і медицини разом з Пітером Медауером з Великобританії.

У 1950–1970 рр. стався свого роду бум у вивченні імунної системи. Бернет виявив, що Т- і В-лімфоцити мають різні функції в імунній системі. Він встановив, що структура імуноглобуліну оптимальна для його ролі. Завдяки відкриттю IgE Кімішіге і Теруко Ішизака [68], Бенних і Йоханссоном, а також появі нової інформації про те, що цей клас імуноглобулінів має реагінову активність, через 40 років після того, як Праусніц і Кюстнер придумали термін «реагіни», прийшло розуміння алергії на клітинному рівні. Ця подія була особливо важливою для поліпшення розуміння механізмів АСІТ, відкривши двері для наступних розробок, що своєю чергою створило напрям для майбутніх досліджень.

Ці дослідження дали змогу вселити довіру до АСІТ, у міру того як вона ставала терапевтичним інструментом, заснованим на розумінні патофізіології алергічних захворювань [27]. У 1961 р. Дуглас Е. Джонстоун і Лі Крамп надали подальшу інформацію про механізми АСІТ, продемонструвавши, як таргетна імунотерапія інгаляційними алергенами після проведення скарифікаційних проб може поліпшити симптоми астми і що ці покращання будуть збільшуватися при застосуванні великих доз алергену в рамках імунотерапії [26, 27]. Однак суперечки про природу дозозалежного ефекту АСІТ триватимуть і дотепер.

У 1959 р. Френсіс С. Лоуелл у своєму президентському зверненні до Американської академії алергії висловився про необхідність більшої кількості інновацій в галузі АСІТ. Він звернув увагу на «жалюгідний стан» алергології та алергологів в навчальних закладах і на недолік співпраці між алергологами та імунологами. Також він поставив завдання перед алергологами поліпшити дослідження АСІТ шляхом проведення контрольованих досліджень, розроблених таким чином, щоб виключити випадковість або помилку. Лоуелл застосував на практиці свої власні ідеї і протягом наступних років проводив дослідження, використовуючи подвійний сліпий метод для визначення ефективності, дозування і специфічності лікарських препаратів для проведення АСІТ.

Зусилля Лоуелла і його колеги Вільяма А. Франкліна у створенні більш надійного способу проведення клінічних досліджень АСІТ закінчилися публікацією в середині 1960-х років про проведені ними подвійні сліпі контрольовані дослідження підшкірної АСІТ з використанням пилку амброзії та інших пилкових екстрактів у пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом [70]. Результатом дослідження було значне зменшення симптомів. Хоча дослідження 1965 р. Лоуелла і Франкліна і не було плацебо-контрольованим, воно продемонструвало специфічність імунотерапії завдяки введенню екстракту пилку амброзії в суміш інших алергенів, до яких у пацієнтів не була підвищена чутливість. Екстракт АСІТ був ефективний у лікуванні алергічних ринітів: наприклад, група, яка отримувала імунотерапію, мала менше симптомів, ніж контрольна [70]. Це дослідження все ще використовується в статтях про мультиалергенну імунотерапію. Лоуелл і Франклін також вивчали, скільки проводиться АСІТ в США: «Кількість пацієнтів в цій країні, які отримують ін’єкційну терапію, невідома, але вона повинна бути дуже великою, приблизно 1 000 000» [70].

Велика увага приділялась сінній лихоманці та її лікуванню. Також у 1964 р. Р. Вурхорст і його колеги опублікували попередній звіт про Dermatophagoides ptero­nyssinus, «продуцента алергену з домашнього пилу», в маловідомому східно-німецькому журналі «Алергія і астма» [71].

Через кілька років дослідники почали проводити клінічні випробування кліщових екстрактів, в 1971 р. з’явилися звіти про перші контрольовані клінічні дослідження. Кейт Маунселл (Королівський коледж Лондона) і її колеги опублікували короткий звіт в журналі «Лансет» про випробування, в якому 18 пацієнтів з астмою отримували екстракт Dermatophagoides farinae і 16 контрольних – екстракт домашнього пилу протягом 6–9 міс [72]. Покращення спостерігалися у 78% групи, яка приймала кліщовий екстракт, і тільки у 38% групи, яка приймала екстракт домашнього пилу.

Кілька місяців потому А. П. Сміт публікує більш детальний звіт про проведення подвійного сліпого контро­льованого дослідження за участі 22 пацієнтів, які страждають на астму вже багато років та проходили лікування в Королівському коледжі Лондона, із застосуванням екстракту Dermatophagoides farinae. Пацієнти групи, яка отримували кліщовий екстракт, відчували себе значно краще і менше вдавалися до використання препаратів невідкладної терапії, ніж пацієнти контрольної групи.

26 вересня 1972 р. в Україні під час конференції «Актуальні питання алергології», яка проходила в м. Київ, було створено Українське науково-медичне товариство алергологів, головою якого була обрана професор Катерина Федорівна Чернушенко. Відтоді 26 вересня щорічно знаменується як Національний день алерголога. У 1983 р. Товариство реорганізовано у «Товариство імунології та алергології». Таким чином, у 1972 р. в Україні було започатковано наукову школу з алергології на базі Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського, яка існує дотепер.

До 1986 р. не було чутно про сублінгвальну алерген-специфічну імунотерапію (СЛІТ), поки Гленіс К. Скаддін і Дж. Бростофф не опублікували результати першого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження, в якому була використана мала доза екстракту кліща домашнього пилу, яку пацієнти отримували сублінгвальним шляхом. Вони помітили поліпшення носового дихання, визначивши тим самим, що «сублінгвальна імунотерапія безпечна, і, застосовуючи її, можна уникнути побічних ефектів ін’єкційної десенсибілізації, які можуть бути дуже серйозними. В оральної десенсибілізації є великий потенціал, тому необхідні подальші вивчення цієї форми лікування» [74].

Алергічна реакція на бджолину отруту часто призводила до смертельних випадків, тому ця проблема привертала особливу увагу дослідників. У 1956 р. Лавлесс опублікувала звіт про імунотерапію із застосуванням отрути перетинчастокрилих комах, що її отримували з отруйних залоз [74], на відміну від екстракту всього тіла комахи, який використовувався раніше. Вона також придумала форму контрольного укусу жалом як провокаційного тесту, щоб оцінити ефективність проведеної імунотерапії із застосуванням отрути.

Однак лише в 1978 р. Кевін Дж. Хант і його колеги провели перше контрольоване дослідження імунотерапії із застосуванням бджолиної отрути [76]. Вони виявили, що бджолина отрута сама по собі набагато ефективніша, ніж екстракт усього тіла комахи або плацебо, в зменшенні системних реакцій організму після провокаційної проби жалом бджоли. В результаті припинилася багаторічна практика використання всього тіла комахи для приготування екстракту для імунотерапії. У 1980 р. «Фармація» (Pharmacia) випустила очищений алерген отрути комах для використання в діагностиці та імунотерапії.

Намагаючись покращити ефективність підшкірної АСІТ і скоротити ризик виникнення побічних ефектів, дослідники експериментували з «алергоїдами» – препаратами, в яких складові екстракту алергену були оброблені хімічними агентами, такими як глютаральдегід, або адсорбовані носіями. У 1972 р. британська компанія «Бічем» (Beecham) випустила перший лікарський препарат-алергоїд, який складався з 12 видів пилку трав, що сорбовані L-тирозином, який виступав  як депо-носій. Незважаючи на те що алергоїди використовують у клінічній практиці вже майже 40 років, недавні дослідження показали, що клінічні випробування із застосуванням алергоїдів мають найнижчий рівень доказовості через малу кількість надійних клінічних досліджень і невелику кількість учасників цих випробувань [77].

До кінця 1970-х років розвиток симптоматичних лікарських препаратів, що їх застосовували, був далеким від фінішної прямої. У США компанія «Меррелл-Нашіонал Лабораторіс» (Merrell-National Laboratories) опублікувала дані про АГП ІІ покоління – терфенадин, який чинив побічну дію на центральну нервову систему при використанні в терапевтичних дозах. У 1977 р. бельгійська компанія «Янсен Фармацевтика» (Janssen Pharmaceutica) також розробила АГП ІІ покоління з тривалим періодом дії – астемізол. Однак незабаром він був знятий з продажу в багатьох країнах через ризик виникнення загрозливої для життя аритмії – torsades de pointes (шлуночкова тахікардія). Проте ефективність цих АГП ІІ покоління для полегшення симптомів алергічних захворювань спонукала деяких лікарів відмовитися від використання АСІТ.

• 1950 р. Ч.П. Хаттрер і Ф. Леонард вивчили більше ніж 20 клінічно доступних АГП І покоління, які застосовували для лікування алергічного риніту, кон’юнктивіту і кропив’янки [61]. У тому ж році Т. Рейштейн, Е. Кендалл і Ф. Хенч отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини за їх роботу над вивченням гормонів кори надниркових залоз. Вони завершили роботу над виділенням кортизону, і за їх рекомендацією проводили терапію кортизоном при ревматоїдному артриті і використовували аналоги кортикостероїдних препаратів при алергічних запаленнях.
• 1951 р. Х. Херхемер шукає безпечний спосіб введення АСІТ, досліджуючи локальний бронхіальний спосіб введення розпорошеного розчину з алергеном пацієнтам з респіраторними алергіями [65].
• 1953 р. Вчені Кембриджського університету Дж.Д. Уотсон і Френсіс Х.К. Крик відкрили так званий секрет життя. Вони виявили двохспіральную структуру ДНК, молекули, що містить людські гени.
• 1954 р. Була опублікована інформація про проведення одного з перших контрольованих досліджень пилкової підшкірної АСІТ А.У. Франкленд і А. Августином, які виявили, що неочищений і очищений пилковий екстракти набагато ефективніші в зменшені симптомів, ніж екстракт ультрафільтрату чи соляний розчин [67]. Важливим є те, що очищений пилковий екстракт був безпечнішим, але не менш ефективним, ніж неочищені екстракти.
• 1955 р. Британська фармацевтична компанія «Аллен і Хенберіс» випускає хлорфенамін (препарат, який був вперше розроблений компанією «Шерінг Корпорейшин» в США). У тому ж році компанія «Рікен Лабс» (Riken Labs, зараз «3М Фармасьютікал») винаходить герметичний дозований інгалятор, який використовується для бронходилататорів у лікуванні астми.
• 1961 р. Д.Е. Джонстоун і Л. Крамп продемонстрували дозозалежний ефект АСІТ інгаляційними алергенами [68].
• 1964 р. Р. Вурхорст публікує попередній звіт у маловідомому східно-німецькому журналі «Алергія і астма» про Dermatophagoides pteronyssinus – «продуцента алергену з домашнього пилу» [71].
• 1966 р. А.С.Ф. Еш і Х.О. Шайлд запропонували використовувати термін «Н₁» для рецепторів, які блокуються АГП, що використовувались на той час (звідси термін «Н₁-антагоніст») і відповідали за звуження кровоносних судин коронарних артерій, тахікардію, судинну проникність, свербіж, бронхоспазм і ринорею.
• 1969 р. Перша людина на Місяці: Нейл Армстронг, який перебуває в складі місії Аполло-11, став першою людиною, яка здійснила мрію людства, слідом за ним це робить Базз Алдрин. США обганяє Радянський Союз у космічній гонці, тим самим даючи людям по всьому світу надію на подальше вивчення космосу.
• 1972 р. в Україні започатковано наукову школу з алергології на чолі з К.Ф. Чернушенко.
• 1978 р. К.Дж. Хант і його колеги публікують результати першого контрольованого випробування імунотерапії з використанням бджолиної отрути. Бджолина отрута виявилася ефективнішою, ніж плацебо або екстракт усього тіла комахи.

Продовження в наступних номерах