Розділи:
Нотатки клініциста
Клінічна імунологія – практичній медицині
сторінки: 47-54
_2011.jpg)
У Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького 2-3 грудня відбулася науково-практична конференція «Імунотерапія, імунопрофілактика: реалії та перспективи», присвячена 100-річчю від дня народження професора С.М. Мартиніва. Вона стала п’ятою в циклі конференцій «Різдвяні читання», які щороку проводить кафедра клінічної імунології та алергології під керівництвом головного спеціаліста з клінічної імунології та імунології, керівника Західно-Українського медичного центру клінічної імунології та алергології, завідувача кафедри, професора Валентини Володимирівни Чоп’як.
Програма конференції складалася з пленарних і секційних засідань. Перша пленарна сесія мала назву «Інтеграція досягнень фундаментальної імунології в клінічну практику», друга – «Імунотерапія та імунопрофілактика в світлі системи стандартизації медичної допомоги». На пленарних засіданнях виступили українські професори: Г.М. Драннік, Н.М. Бережна, Ю.Я. Гриневич, В.В. Чоп’як, І.П. Кайдашев, Р.С. Стойка, Ю.В. Федоров, О.Н. Надашкевич та гості з Польщі: професори Марек Якобисяк, Мацей Курпіш, Пйотр Кушнєрчик, Йоланта Корсак. Одне з секційних засідань було присвячено науковим ідеям та клінічним випадкам феномену школи професора Степана Мартиніва, друге секційне засідання «Специфічна імунотерапія та специфічна імунопрофілактика» привернуло увагу переважно українських і польських лікарів-алергологів, які спільно обговорили питання алерген-специфічної терапії алергійних захворювань. Головували на сесії українські професори Борис Пухлик та Ігор Кайдашев, які вміло розставили акценти у різноманітних підходах до вирішення спільної проблеми.
У пропонованій статті ми наведемо стислий огляд доповідей, прочитаних на пленарних засіданнях.
Надзвичайно цікавими були доповіді завідувача кафедри клінічної імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, завідувача лабораторії імунології Інституту урології АМН України, президента Українського товариства фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації, професора Георгія Миколайовича Дранніка. У першій доповіді «Нові можливості імунокорекції при лікуванні гострих та рецидивуючих хвороб легень» професором було наведено ґрунтовний опис основ імунної відповіді при цій патології, зокрема доповідач зупинився на ролі дендритних клітин: професійних антигенпрезентувальних та основних «сторожових» клітин, які здійснюють зв’язок природженого та набутого імунітету, експресують різні рецептори, зокрема «рецептори тривоги» – Toll-like-receptors (TLR). Автор вважає, що порушення функції дендритних клітин може призводити до ослаблення імунної відповіді. До найпоширеніших причин гострих респіраторних інфекцій автор зарахував порушення хемотакcичної функції нейтрофілів, фагоцитозу, дефіцит клітинного імунітету: зменшення кількості CD3+, CD4+, CD8+, зниження проліферативної активності лімфоцитів, порушення продукції цитокінів: IL-2, INF-α, INF-γ, дефіцит IgA, sIgA. Враховуючи особливості імунопатогенезу хвороби, доповідач порадив у її лікуванні застосовувати препарат підотимод (Імунорикс) – інноваційний імуномодулятор, який є синтетичним дипептидом та має імуностимулювальну дію.
У другій доповіді «Імунна система слизової кишківнику, фізіологічна мікрофлора та пробіотики» проф. Г.М. Драннік представив її мультифакторний образ, який включає особливі епітеліальні клітини для специфічного захоплення антигену (так звані М-клітини), скупчення В-лімфоцитів у вигляді фолікула, наявність інтрафолікулярних ділянок, в яких навколо посткапілярних венул з високим ендотелієм розташовані Т-лімфоцити. Фолікули містять також В-лімфоцити – попередники IgA-синтезувальних плазматичних клітин, які мають здатність мігрувати через лімфу в регіональні лімфовузли і далі через грудну лімфатичну протоку та периферійну кров поширюватися по lamina propria всіх органів, що мають слизову оболонку. Мікробіота людини, тобто її фізіологічна мікрофлора, має здатність впливати на епітелій (стимуляція проліферації, ангіогенезу, оновлення клітин, цитопротективний ефект), забезпечувати колонізаційну резистентність, виконує метаболічну функцію (синтез вітамінів, мікроелементів, коротколанцюгових жирних кислот). Мікробіота регулює неспецифічний природжений імунітет, активуючи РРARγ (пероксис проліфератор-активуючі рецептори) та знижуючи запальну відповідь, і специфічний (набутий) імунітет (підтримує толерантність, сприяючи утворенню Т-регуляторних клітин).
Балансування між «фізіологічним запаленням» та толерантністю підтримують мікроби, епітелій і субепітеліальна лімфоїдна тканина. Мікроби-коменсали утворюють біоплівки в слизу, що забезпечує дистанцію від епітелію, і погано розпізнаються імунокомпетентними клітинами: LPS (ліпополісахариди) коменсалів (Bacteroides) є пентацилатами, а не гексацилатами, і передусім антагоністами TLR4, а флагеліни коменсалів є поганими агоністами для TLR5 і не декретують мономерну форму. В епітелії відбуваються такі події: активація PRRs (паттерн-розпізнавальні рецептори) індукує продукцію антимікробних пептидів, які посилюють захисний бар’єр, а компартменталізація та експресія PRRs (наприклад TLR2, -4, -5) і (або) коактивізаційних молекул (наприклад CD14, MD2) різняться між собою. Субепітеліальна лімфоїдна тканина (lamina propria) підтримує імунні зв’язки, спрямовані на створення та підтримку толерантності (наприклад макрофаги, дендритні клітини, Т-регуляторні лімфоцити). Мікроби-коменсали пригнічують прозапальний механізм.
Пробіотичні бактерії модулюють імунну відповідь хазяїна, посилюючи продукцію антитіл, активність натуральних кілерів, змінюючи фенотип дендритних клітин, трансдукцію сигналу через NFkB (ядерний фактор kB) і АР-1 (активатор-протеїн), змінюючи продукцію цитокінів, індукуючи PPARg, модулюючи апоптоз, пригнічуючи активність протеасом. Пробіотики посилюють функції епітеліального бар’єра, наприклад, функцію tight junction (зменшення проникності), продукцію мукусу, гліколізування епітеліальних клітин, синтез sIgA. Пробіотики реалізують антимікробні ефекти: знижують рН у просвіті кишечнику, стимулюють секрецію дефензинів, антимікробних пептидів, пригнічують інвазію патогенних бактерій, блокують адгезію бактерій до епітеліальних клітин, виділяють NO.
Чинниками ризику у разі вживання пробіотиків є тяжкі імунодефіцити, включно з онкопатологією, недоношеність. Так званими малими чинниками ризику є діарея, запалення кишечнику, введення пробіотиків через єюностому, наявність у хворого центрального венозного катетера, введення антибіотиків широкого спектра дії, зокрема тих, до яких пробіотик є резистентним, високий ступінь мукозальної адгезії, захворювання клапанів серця.
_1_2011.jpg)
На першому пленарному засіданні виступили українські професори з цікавими доповідями на такі теми: Валентина Чоп’як – «Нові стратегії в лікуванні автоімунних захворювань»; Ростислав Стойка – «Антитіла як дволикий Янус: характеристика їх другого обличчя як руйнівника важливих антигенів»; Євген Юліш – «Здоров’я та персистуючі внутрішньоклітинні патогени: чи можливо таке?»; Ігор Кайдашев – «Toll-подібні рецептори: роль у розвитку системного запалення»; Олег Надашкевич – «Роль МРТ у діагностиці та тактиці лікування спондилоартриту»; Юрій Федоров – «Психонейроімунна регуляція гомеостазу в лікуванні внутрішніх хвороб».
Велику цікавість і широке коло запитань викликала низка доповідей, присвячених онкоімунології. Так, професор Нінель Бережна виступила з доповіддю «Біологія пухлин як критерій стратегії боротьби з імунітетом»; професор Юрій Гриневич разом зі своїми співробітниками представив доповідь «Перспективи використання адоптивної імунотерапії; онкології»; професор Марек Якобисяк – «Застосування генної терапії в лікуванні імунопатології»; доцент Володимир Матлан розповів про результати лікування лімфоїдних пухлин моноклональними антитілами.
Професор Юрій Гриневич представив фундаментальну доповідь про сучасні імунотерапевтичні стратегії у лікуванні пухлин, які впроваджено в практику вітчизняних лікарів-онкологів. У його доповіді наведено класифікацію імунотропних препаратів, які найчастіше застосовують: моноклональних антитіл, препаратів цитокінів з протипухлинною активністю, протипухлинних вакцин, зокрема і дендритноклітинних автовакцин, які виробляють в Інституті онкології й успішно застосовують. Учений у своїй доповіді проаналізував переваги і недоліки цих препаратів і розповів про наукову співпрацю між науково-дослідними інститутами України, які займаються цими проблемами.
Професор Нінель Бережна прочитала доповідь «Взаємодія між пухлиною та імунною системою: біологія пухлинних клітин». З огляду на присутність у залі іноземних учених презентацію було проведено англійською мовою, чим Нінель Михайлівна показала добрий приклад молодим ученим і практичним лікарям України. У своїй доповіді професор навела надзвичайно глибокий аналіз різнопланового впливу імунної системи онкохворого на пухлину та навпаки. Взаємодія між пухлиною та імунокомпетентними клітинами реалізується за такими напрямками: розпізнавання пухлинних антигенів; реалізація різних моделей імунологічної відповіді на пухлинні антигени (інгібіція росту, стимуляція, толерантність); протипухлинна активність різних кілерних клітин; поширення супресивної функції клітин; формування мікрооточення; резистентність до кілерних клітин і ліків; ефективність імунотерапії. Професор сформулювала і у своїй доповіді довела важливий постулат: результат взаємодії між клітинами імунної системи та пухлинними клітинами залежить від функціонального стану клітин імунної системи і проявляється динамічною взаємодією з біологічними структурами на пухлинних клітинах, які значно різняться за експресією лігандів і продукцією Its-інгібіторів. Вони створюють «бар’єри» для розпізнавання імунокомпетентними клітинами, тому протипухлинний захист не реалізується. Є маркери резистентності пухлинних клітин і до різних видів імунотерапії.
Імуноонкологія нині займається пошуком відповідей на такі запитання:
• чому пухлинні клітини уникають імунного контролю;
• чому на них не виробляється імунна відповідь, хоча функція імунних клітин не змінена;
• яким чином пухлинні клітини можуть пригнічувати імунну відповідь;
• якою є роль пухлинних клітин в активації клітин із супресорною активністю;
• чому ефективність імунотерапії є низькою.
Закінчуючи свою доповідь, проф. Бережна запевнила, що кожна пухлина має свою власну стратегію, яка залежить від стадії пухлинного росту.
Професор Марек Якобисяк (Варшава, Польща) прочитав доповідь на тему «Застосування генної терапії в лікуванні імунопатології». На початку доповіді професор навів визначення: «Генна терапія – це передача генів у клітини організму та їх експресія для досягнення терапевтичного результату». Генну терапію застосовують у лікуванні пухлин (65%), тяжкого комбінованого імунодефіциту, муковісцидозу, гемофілії типів А і В, периферійних хвороб артерій, коронарної хвороби серця, СНІДу, хвороби Паркінсона, ревматоїдного артриту, м’язової дистрофії Duchenne, хронічної гранулематозної хвороби, синдромів Hurler і Hunter, хвороби Gaucher, дефіциту клітинної адгезії, родинної гіперхолестеринемії, анемії Fanconi, хвороби Альцгеймера, глаукоми, аміотрофічного латерального склерозу, еректильної дисфункції. Основні можливі негативні наслідки генної терапії: вірусні вектори бувають небезпечними для організму, в основному тому, що можуть дати поштовх до формування нових вірусів; є ризик введення вірусних послідовностей нуклеотидів у гамети (ооцити та сперматозоїди) та спокуса «покращити» людину. Також небезпечним може бути використання вірусних векторів як біологічної зброї.
У доповіді професора М. Якобисяка було перелічено переваги та недоліки вірусних векторів: плазмідної ДНК, ретровірусу, аденовірусу, лентивірусу, які застосовують у генній терапії. Особливо небезпечною може бути пухлинна трансформація клітин хворого після генної терапії. Це відбувається так: ретровірус інфікує клітину та синтезує ДНК на матриці своєї РНК. Ця ДНК вбудовується в наш геном. З цієї хвилини вірус стає провірусом, на обох кінцях якого є секвенції LTR (long terminal repeat), які містять «підсилювачі» транскрипції генів цього провірусу. Вони діють неспецифічно: не лише на гени, які потрібно змінити, а і на всі гени, розташовані неподалік від місця вбудовування вірусу. Проблема полягає в тому, що ретровірус, який випадково вбудувався біля нашого протоонкогену, прискорює транскрипцію нашого гену і спричинює неконтрольовану проліферацію клітини, в якій це сталося. Унаслідок цього така клітина стає пухлинною. Запускається постійна стимуляція пухлинного процесу. Відомо чотири випадки розвитку лейкемії після проведення генної терапії. Схема послідовності подій має такий вигляд: 5’LTR→3’LTR→протоонкоген→онкоген→формування пухлини. Також у генній терапії використовують перенесення гену, який кодує білок P53. Таким чином лікують пухлини легень, печінки, голови та шиї, яєчників, сечового міхура, підшлункової залози, гліому. Проводять також генну терапію хворих на СНІД.
Старший науковий співробітник Володимир Матлан у своїй доповіді розповів про проблеми, які найчастіше виникають під час лікування моноклональними антитілами (МКАТ) лімфоїдних пухлин. Важливим є вибір відповідного антигену, щоб доставка до клітини-мішені була зручною (особливо в разі ерадикації пухлинних клітин у різних місцях організму). Потрібно враховувати ефективність МКАТ у локусах «bulky disease», токсичність МКАТ та їх селективність.
Основними досягненнями в поліпшенні лікування неходжкінської лімфоми (НЛ) є dose-intense та dose-dense режими хіміотерапії, високодозова хіміотерапія з автотрансплантацією PBSC (Peripheral Blood Stem Cell) та впровадження в лікування препаратів МКАТ. Основними показаннями до застосування МКАТ є: потенціювання ефективності хіміотерапії, контроль мінімальної резидуальної хвороби, деконтамінація кісткового мозку, супресія окремих ланок імунітету. В основному застосовують некон’юговані МКАТ, провідними механізмами дії яких є: посилення антитілозалежної та комплементопосередкованої цитотоксичності, сенсибілізація клітин до дії цитостатичних препаратів та індукція апоптозу в пухлинних клітинах (активація каспаз у процесі апоптозу та пригнічення антиапоптичних протеїнів BCL-2 та BCL-xL). Доповідач детальніше розповів про свій практичний досвід застосування препарату МКАТ до антигену CD20 (Rituximab), алемтузумабу (анти-CD52) та радіоімунокон’югатів у лікуванні НЛ (Zevalin, Bexxar).
Велику цікавість викликали виступи наших закордонних гостей – професорів з різних науково-дослідних закладів Польщі. Їхні доповіді мали спільну характерну рису: містили результати лабораторних досліджень імунопатогенезу хвороб, на підставі яких доповідачі рекомендували різні імунотерапевтичні засоби. Співробітники лабораторії імуногенетики та тканинної імунології Інституту імунології та експериментальної терапії з м. Вроцлав (Польща) підготували три доповіді. Керівник лабораторії професор Пйотр Кушнєрчик та його співробітниця доктор Едіта Майорчик прочитали доповіді про точковий нуклеотидний поліморфізм гена PTPN22, який кодує тирозин-фосфатазу в лімфоцитах (LYP). В обох доповідях було глибоко висвітлено механізм дії цього ферменту на процес активації Т-лімфоцитів, зокрема його участь у негативній і позитивній селекції цих клітин. Алель 1858T гену PTPN22 є асоційованою з автоімунними хворобами, зокрема з активацією Т-лімфоцитів. Вченими було показано, що W620 варіант LYP, який кодується 1858T, інгібує активацію T-лімфоцитів ще сильніше, ніж R620 (1858C). Було обстежено 371 пацієнта з ревматоїдним артритом (РА), з них 308 ліковали метатрексатом, і було показано, що РА є асоційованим з алеллю 1858T гену PTPN22. У контрольну групу включили 543 здорові особи. Ефективність лікування метатрексатом не залежить від наявності цієї алелі. Все ж таки вдалося довести, що поліморфізм цього гена має пряме відношення до продукції різних автоантитіл: антитіл до фосфоліпідів мембрани, антигенів тканини щитоподібної залози та ядра (обстежено 141 пацієнтку з мимовільними викиднями), спермальних антигенів (обстежено 47 пацієнтів з крипторхізмом), ревматоїдного фактора та антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (обстежено 258 пацієнтів з РА). Дослідження тривають, для остаточного висновку потрібно обстежити більшу кількість пацієнтів.
Їх колега з лабораторії Ванда Нєпекло-Мінєвська виголосила доповідь «Мікрохимеризм та автоімунні хвороби». Доповідач навела визначення мікрохимеризму: наявність в одному організмі невеликої кількості клітин іншого, генетично відмінного організму (Adams and Nelson. JAMA. 2004). Доказом того, що автоімунні хвороби пов'язані з мікрохимеризмом, є пік частоти встановлення діагнозу автоімунної хвороби, що припадає на період після народження дитини. До автоімунних хвороб, у яких підтверджено явище мікрохимеризму, належать системна склеродермія, ювенільна ідіопатична міопатія, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, первинний біліарний цироз, автоімунний тиреоїдит, хвороба Грейвса та мимовільні викидні (з імунозалежних причин). Методи визначення мікрохимеризму: фенотипування CD4+, CD8+ та інших імунокомпетентних клітин, біопсія шкіри та ланцюгова полімеразна реакція (Klomish T. Trends in Molecular Medicine, 2009). Доповідач розповіла про обстеження групи пацієнтів з псоріазом, у яких порівняно з контрольною групою CD34+38+ статистично достовірно доведено мікрохимеризм за вмістом клітин CD34-.
Професор Йоланта Корсак з Варшави (Польща) представила раціональні показання до застосування внутрішньовенних імуноглобулінів. Ці препарати широко застосовують останнім часом. Професор розповіла, що імуноглобуліни є медіаторами гуморальної ланки імунної відповіді організму. Вони забезпечують правильний розвиток імунокомпетентних клітин, «наглядають» за активізацією імунної відповіді і створюють відповідні умови для її нормального перебігу. Також вони чинять стимулювальну дію при патологічно зміненій імунній відповіді. Загалом введення препаратів імуноглобулінів є раціональним при первинних і вторинних імунодефіцитах. З огляду на імуномодулювальну дію імуноглобулінів, вони є субстанцією не лише поповнення низького рівня власних антитіл, а і посилення специфічності імунної відповіді. Показання до введення внутрішньовенних імуноглобулінів повинні ґрунтуватися на принципах доказової медицини. Доказова база для рекомендацій має такі ступені:
• ступінь 1: переконлива рекомендація до застосування імуноглобулінів, оскільки їх дія поліпшить стан хворого, знизить необхідність постійної опіки лікарів і матеріальні затрати;
• ступінь 2: рекомендація «слабка», користь від застосування ніби переважає над шкідливими ефектами, але це не напевне. Користь та ризик є однаковими.
Рівень вірогідних даних є таким: А – висока якість – ґрунтується на висновках великої кількості проспективних рандомізованих клінічних досліджень; В – середня якість – ґрунтується на результатах досліджень з рандомізацією нижчої якості або спостереженнях підвищеної якості; С – низька якість – ґрунтується на правильно проведених спостереженнях; D – дуже низька якість – серія описань випадків або думка експертів.
Показаннями до застосування імуноглобулінів є:
• А – замісна терапія (низькі дози):
• первинні та вторинні імунодефіцити;
• В – імуномодулювальне лікування:
• гематологічні захворювання – імунна тромбоцитопенія, імунна анемія, імунна нейтропенія, хвороба Віллебранда;
• дерматологічна патологія – токсичний некроз шкіри, пухирчатка, атопічний дерматит, стрептодермія;
• неврологічні хвороби: синдром Гієна – Барре, хронічна демієлінізувальна полінейропатія, багатовогнищева нейропатія, множинний склероз, міастенія, синдром Ламберта – Ітона;
• ревматологічна патологія – хвороба Кавасакі, васкуліт з автоантитілами ANCA (+), дерматоміозит, антифосфоліпідний синдром;
• хвороба «трансплантат проти хазяїна»;
• септичний шок;
• реакція відторгнення трансплантату;
• післятрансфузійна тромбоцитопенія.
Хвороби, при яких успіх застосування імуноглобулінів доведено контрольованими дослідженнями, – це системний червоний вовчак, ідіопатичний ювенільний артрит. Ускладнення лікування імуноглобулінами спостерігають у 16-20% хворих, серед них – алергійні реакції (гарячка, головний біль, свербіж шкіри, нудота), а також анафілактичний шок, гемоліз, ниркова недостатність, кардіопатія, стерильне запалення оболонок мозку, місцеві реакції.
Професор Йоланта Корсак прочитала також доповідь «Клінічні аспекти лікувального застосування плазмаферезу». Плазмаферез – це усунення з кровообігу патологічних чинників або занадто «правильних» клітин крові. Метою проведення плазмаферезу є повне усунення або зниження рівня патологічного чинника, який міститься в крові хворого. У деяких випадках завдяки плазмаферезу можна ввести хворому компоненти, яких йому не вистачає. Методами лікувального плазмаферезу є центрифужний (постійне розділення або з перервами), фільтраційний (постійне розділення або з перервами, каскадна фільтрація, кріофільтрація), імуноадсорбція (постійне розділення) та фотоферез. До розчинів, якими поповнюють плазму з лікувальною метою, належать кристалоїди, колоїди (альбуміни, білкові фракції плазми, свіжозаморожена плазма), кріопреципітат, імуноглобуліни. Лікувальний плазмаферез вибірково усуває з кровообігу патологічні субстанції або фрагменти клітин, наприклад, антитіла, імунні комплекси, антигени, кріоглобуліни, β-ліпопротеїни та ендотоксини; розблоковує ретикулярну систему (тобто відновлює фагоцитарні функції); стимулює цитотоксичну функцію лімфоцитів. Метою лікувального плазмаферезу є зменшення проявів хвороби внаслідок усунення патологічних складників, що циркулюють у плазмі. Імуномодулювальна роль лікувального плазмаферезу полягає у реактивації клітинного типу імунної відповіді. Активована за допомогою лікувального плазмаферезу імуномодуляція дає змогу вплинути також на патофізіологію хвороби.
Показаннями до лікувального плазмаферезу при автоімунних хворобах є: ревматоїдний артрит (II, 1В, II); системний червоний вовчак (III, 1В, III); системна склеродермія, що не відповідає на стероїди (II, 1В, IV); антифосфоліпідний синдром (II, 2С, III); кріоглобулінемія (I, 1В, II); пухирчатка (IV, 2В, III). Також у доповіді було зазначено категорії показань до лікувального плазмаферезу при нефрологічних, неврологічних, гематологічних, метаболічних захворюваннях, тиреотоксикозі, отруєннях.
Побічні ефекти лікувального плазмаферезу:
• гемодинамічні (гіповолемія, гіперволемія, аритмія серця);
• метаболічно-ендокринні:
• токсичний вплив натрію цитрату: гіпотонія, аритмія, гіпокальціємія, метаболічний алкалоз;
• зниження рівня гормонів;
• зниження рівня факторів згортання крові, фібронектину;
• інфекційні:
• бактеріальні інфекції;
• місцеві інфекції, пов’язані з доступом до вен;
• вірусні інфекції (HBV, HCV, HIV, CMV);
• прояви імунодефіциту внаслідок зниження рівня імуноглобулінів;
• алергійні:
• гарячкові реакції;
• гіпотонія після введення поповнюючих рідин;
• симптоми кропив’янки;
• реакції на пластифікатори;
• інші (зниження рівня лікарських засобів (ЛЗ) в організмі).
Цікавою також була доповідь професора Мацея Курпіша (Познань, Польща) «Актуальність імунозалежного подружнього непліддя – пропозиції терапії». На початку своєї доповіді професор перелічив основні причини імунозалежного непліддя у чоловіків та жінок. У чоловіків це передусім антиспермальні антитіла, які, вкриваючи сперматозоїд, перешкоджають йому зв’язатися з прозорою зоною яйцеклітини, а також сприяють зв’язуванню з «ембріональними антигенами», що містяться на сперматозоїдах і можуть блокувати розвиток ембріона на 10-14-й день після запліднення. Важливо також знати, що сперматозоїди, вкриті антитілами, навіть після застосування допоміжних репродуктивних технологій спричинюють мимовільні викидні. Засобами імунотерапевтичного лікування в такому випадку є глюкокортикостероїди, а також метод зв’язування та подальшого усунення з еякуляту сперматозоїдів, вкритих антитілами, за допомогою полістиролових кульок, навантажених анти-антиспермальними антитілами. До імунозалежних причин непліддя у жінок належать відсутність концепції (спричинена наявністю антигаметних антитіл – антиоваріальних та антиспермальних) та мимовільні викидні. Основними імунозалежними причинами останніх є автоантитіла (антиядерні, антифосфоліпідні, антитиреоїдні), зміна фенотипів NK-клітин і наявність високого ступеня сумісності за HLA-антигенами між подружжям. У таких випадках засоби імунотерапії є різними, залежно від причини: аспірин як монотерапія або в комплексі з гепарином; глюкокортикостероїди; активна імунізація алогенними клітинами крові та введення внутрішньовенних імуноглобулінів. В окремих випадках рекомендують поєднане введення МКАТ адалімумаб (Humira) та внутрішньовенних імуноглобулінів. Професор наголосив, що перед призначенням такого лікування потрібно дуже ретельно обстежити пацієнтку: зробити каріотипування (яке повинне бути в межах норми), а також провести імунологічне лабораторне обстеження (цитометрію, особливо визначення CD56+ та CD19+; стимуляцію мононуклеарних клітин крові мітогенами в присутності інгібітора секреції Brefeldin A; кількісне визначення продукції цитокінів TNF-α/IL-10 та INF-γ/IL-10 імунокомпетентними клітинами in vitro).
Оскільки на сьогодні в європейській і світовій клінічній імунології дедалі ширше застосовують імуногенетичні методи обстеження пацієнтів з різними імунозалежними хворобами, на цьому тлі надзвичайно актуальною була доповідь професора Ігора Кайдашева «Toll-подібні рецептори: роль у розвитку системного запалення». Професор, керуючи Науково-дослідним інститутом генетичних і імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики, зумів розпочати та розвинути насправді сучасний науковий напрям і впровадити його в практику. У доповіді наведено результати вивчення поліморфізму генів-учасників каскаду TLR2 та TLR4 і його функціональні наслідки. Також було наведено результати глибоких досліджень генів експресивного профілю, розміщених в людини на 4q32 хромосомі, які кодують TLR2, та генів експресивного профілю, розміщених у людини на хромосомі 9q32-33, які кодують TLR4 (CD284). Було перелічено низку місенс-мутацій, які змінюють екстрацелулярні домени, внаслідок чого змінюється характер імунної відповіді людини. Зокрема, група вчених під керівництвом проф. І. Кайдашева вивчила розподіл генотипів та алелей поліморфних варіантів генів TLR2 Аrg753Gln, TLR4 Asp299Gly, TLR4 Thr399Ile серед здорових і хворих. Отримані результати свідчать, що TLR4-опосередкований каскад є еволюційно давнім і важливим в ініціації запальної відповіді на ендотоксини, зокрема грамнегативних мікроорганізмів, а найзначущими мутаціями в гені TLR4 є Asp299Gly та Thr399Ile. У хворих, які страждають на урогенітальні інфекції (уреаплазмоз, гарднерельоз, хламідіоз, трихомоніаз), виявлений достовірний зв’язок наявності хоча б однієї змутованої алелі А (носії генотипів GA и AA) гену TLR2 та змутованої алелі G (носії генотипів AG и GG) гену TLR4 (ОШ=7,99) з наявністю захворювання. Схильність до інфікування урогенітальними інфекціями у таких пацієнтів може визначатися зниженням здатності продукувати прозапальні цитокіни у відповідь на дію ендотоксину. Можна стверджувати, що імунодефіцитний стан у хворих, які страждають на урогенітальні інфекції, має спадковий характер, пов’язаний з мутаціями TLR2 і TLR4. Вивчали також патогенез атеросклеротичного ураження коронарних судин і довели, що в ньому важливу роль відіграють парадонтопатогенні мікроорганізми. Поліморфізм гена TLR4 Asp299Gly відіграє важливу роль в ініціації та розвитку атеросклеротичного ушкодження коронарних судин. У хворих на цукровий діабет 2 типу визначили високий рівень прозапальних цитокінів (IL-1, ІL-6, ІL-8, TNF-α), що відображає розвиток системного запалення. Продемонстровано, що застосування перорального цукрознижувального препарату з групи бігуанідів (метформін) призводить до зниження рівня системного запалення та підвищення рівня цитоплазматичного NF-kB. Каскад NF-kB может бути одним з найважливіших чинників розвитку системного запалення.
На конференції також вдалося провести пленарне засідання та обмінятися думками з приводу одного з найболючіших питань медичного сьогодення – раціонального застосування лікарських засобів (особливо імунотропних!) згідно із засадами доказової медицини. В обговоренні цих питань взяли участь співробітники Державного експертного центру МОЗ України та члени Формулярного комітету МОЗ України. Розпочала засідання головний спеціаліст з клінічної імунології та імунології МОЗ України, професор Валентина Чоп’як. У своїй доповіді «Впровадження формуляру в практику клінічних імунологів» професор розповіла про нову класифікацію імунотропних засобів, згідно з якою їх поділяють на три групи:
• імуномодулятори;
• протиалергійні засоби;
• вакцини.
Загальною назвою «імуномодулятори» об’єднано імуноглобуліни, цитокіни, індуктори інтерферонів, препарати тимічного, а також бактеріального, грибкового, тваринного та рослинного походження, синтетичні імуномодулятори, вітаміни, мінерали, імуносупресанти та інші препарати.
Структура представлення препарату у Формулярі лікарських засобів: фармакотерапевтична група, основна фармакотерапевтична дія, показання до застосування, спосіб застосування та дозування, побічна дія і ускладнення, протипоказання до застосування, форми випуску, торгова назва.
Доказовість щодо застосування імуномодулювальних засобів встановлюють згідно з такими рівнями: А – дані, отримані хоча б у двох рандомізованих дослідженнях; В – дані, отримані в одному рандомізованому клінічному дослідженні та (або) в метааналізі чи в кількох нерандомізованих дослідженнях; С – консенсус переконань експертів, який ґрунтується на результатах досліджень і клінічній практиці.
Доповідь «Клінічні настанови на засадах доказової медицини – основа для розробки медико-технологічних документів» була представлена професором Аллою Степаненко. Професор розповіла, що медичні стандарти створюють на принципах доказової медицини (Evidence-Based Medicine), що включає вивчення, порівняння, аналіз і значне поширення найкращих доказів із систематичних досліджень у медичну практику, які використовують на користь та в інтересах пацієнта. Інформаційним джерелом для створення медичних стандартів є клінічні настанови (Clinical Practice Guidelines), які розробляють на засадах доказової медицини.
Шкала доказів у клінічних настановах:
• A – докази переконливі: є серйозні докази ефективності та безпечності;
• В – відносна переконаність доказів: є досить доказів на користь того, щоб рекомендувати це втручання для включення в стандарт;
• С – достатніх доказів немає: наявних доказів недостатньо для рекомендації, але рекомендації щодо включення втручання в стандарт може бути надано з урахуванням інших;
• D – достатньо негативних доказів: є досить доказів неефективності або небезпечності, щоб рекомендувати відмовитися від внесення цього втручання в стандарт;
• Е – безперечно негативні докази: є досить переконливі докази того, щоб не вносити або виключити це втручання зі стандарту.
З цього приводу в Україні сформовано законодавчу базу – наказ МОЗ і АМН України № 102/18 від 19.02.2009 р. «Уніфікована методика з розробки клінічних настанов, медичних стандартів, уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги, локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) на засаді доказової медицини», частина І, та наказ МОЗ і АМН України від 03.11.2009 р. № 798/75, частина ІІ, а також наказ МОЗ № 819 від 27.09.2010 р. «Про розробку, апробацію та впровадження медико-технологічних стандартів і нормативів у галузі охорони здоров’я» та наказ МОЗ № 810 від 27.09.2010 р. «Про затвердження переліку тем клінічних настанов та уніфікованих клінічних протоколів МД для опрацювання в 2010-2011 рр.».
Про впровадження формулярної системи в Україні розповіли В.Є. Бліхар і А.М. Морозов. Доповідачі навели структуру захворюваності населення України в 2009 р. (за даними МОЗ України), яка виглядає так: захворювання органів дихання – 42,1%, захворювання системи кровообігу – 7,6%, травми та отруєння – 7,0%, захворювання шкіри та підшкірної жирової клітковини – 5,9%, захворювання сечостатевої системи – 6,6%, інші – 30,8%. Нормативно-правовою базою формулярної системи в Україні є постанова КМУ від 25 липня 2003 р. № 1162 «Про затвердження Державної програми забезпечення населення лікарськими засобами на 2004-2010 рр.», протокольне доручення Прем’єр-міністра України М.Я. Азарова від 16.06.2010 р. та наказ МОЗ України від 22.07.2009 р. № 529 «Про створення формулярної системи забезпечення лікарськими засобами закладів охорони здоров’я», зареєстрований в Міністерстві юстиції України 29.11.2009 р. за № 1003/17019, наказ МОЗ України № 769 від 13.09.2010 р. «Про затвердження Концепції розвитку фармацевтичного сектора охорони здоров’я України на 2011-2020 рр.».
Формулярна система – це комплекс управлінських методик в охороні здоров’я, що забезпечує використання раціональних, тобто організаційно й економічно ефективних методів забезпечення й використання ЛЗ для забезпечення максимально високої, у конкретних умовах, якості медичної допомоги, оптимального використання наявних ресурсів.
Основний принцип формулярної системи: застосування ЛЗ з доведеною ефективністю їх дії при певному патологічному процесі.
Метою впровадження формулярної системи є забезпечення пріоритетності використання ефективних, безпечних, економічно доступних ЛЗ.
Функціонування формулярної системи ґрунтується на критеріях включення лікарських засобів у формулярні списки всіх рівнів. Формулярна система має протидіяти впливу представників фармацевтичних компаній і рекламної літератури. В Україні вже видано два випуски Державного формуляру ЛЗ.
Про стан фармакологічного нагляду у Львівській області доповів професор Олег Піняжко. Фармакологічний нагляд – це державна система збору, наукової оцінки та контролю інформації щодо побічних реакцій ЛЗ в умовах їх звичайного застосування з метою прийняття відповідних регуляторних рішень стосовно зареєстрованих в країні ЛЗ. Раціональна фармакотерапія – це призначення хворим ЛЗ, відповідно до клінічної ситуації, в дозах, які відповідають індивідуальним потребам, на адекватний період часу та з найменшими витратами для пацієнта та суспільства. Завдання для здійснення раціональної фармакотерапії – це вибір фармакологічної групи ЛЗ, вибір конкретного представника фармакологічної групи (оригінального ЛЗ або генерика) та призначення адекватного режиму дозування. Подальшими етапами є визначення фармакологічної мішені; контроль за фармакодинамічним ефектом ЛЗ; контроль за можливим розвитком та заходи із запобігання резистентності, звиканню та синдрому відміни ЛЗ; врахування особливостей фармакотерапії залежно від віку хворих, під час вагітності та грудного вигодовування немовлят; врахування особливостей фармакотерапії залежно від наявності у хворого різних видів токсикоманії. Найпоширенішими медичними помилками, які спричинюють виникнення побічних реакцій (ПР) ЛЗ, є неврахування протипоказань (49,7%); порушення режиму дозування та способу введення ЛЗ (44,6%); неврахування даних анамнезу (3,4%); одночасне застосування несумісних препаратів (2,3%).
Доповідь «Оцінка якості фармакотерапії» прочитав професор Андрій Зіменковський. Автор навів вражаючі цифри: смертність від несприятливих ПР ЛЗ у деяких країнах посідає 4-6-е місце після серцево-судинних захворювань, травматизму та нещасних випадків, а також онкологічної патології. Навіть у розвинутих країнах Заходу ситуація не краща, наприклад, щорічно в США від ПР ЛЗ гине 100-200 тис. осіб, а у Великій Британії ПР ЛЗ є причиною 5 700 смертей. При цьому летальність при хірургічних втручаннях у світі становить 0,01%, тоді як від ПР ЛЗ у 10 разів вища – 0,1%. Біда в тому, що 30-40% пацієнтів не отримують фармакотерапію згідно з клінічними рекомендаціями, а 20-25% хворим призначають лікування, яке їм не показане (дослідження у США та Нідерландах). 88% лікарських призначень містять одну або більше помилок, а 22% з них − помилки, що потенційно небезпечні чи навіть являють загрозу для життя пацієнта. Унаслідок може розвинутися лікарська хвороба (на Заході вживають термін Drug-related problems (DRP) – проблеми, пов'язані з ліками. У 50% випадків запобігти лікарській хворобі міг як лікар, так і сам пацієнт, оскільки в ці 50% потрапили: взаємодії ЛЗ і невиправдано високі дози ЛЗ (відомі лікарю), алергійні реакції (відомі пацієнту) і призначення, що не враховують індивідуальні особливості пацієнта тощо.
Основні помилки лікарських призначень: хибні одиниці вимірювання в рецептах, скорочення, подібність написання і звучання (причина ~25% помилок фармакотерапії), виписування рецепту від руки недбалим почерком, неоднозначність трактування, вибір ЛЗ, кількість і концентрація ЛЗ, лікарська форма.
В Україні проблемі нераціональності чи некоректності фармакотерапії приділяють недостатньо уваги, економічною складовою цього питання почали цікавитися лише останнім часом, бракує фахівців для експертизи і моніторингу. Що потрібно зробити? Необхідне політичне рішення держави щодо впровадження національної політики ЛЗ загалом і подальшого розвитку національної моделі клінічної фармації зокрема. Проблему раціональності фармакотерапії потрібно внести в категорію питань національної безпеки. Некоректності фармакотерапії потрібно аналізувати, прозоро (корпоративно) оцінювати, зокрема з економічного боку, не карати, а спонукати до подальшої конструктивної діяльності із запобігання системним помилкам медичного персоналу.
У перелічених викладах доповідей відображено лише невелику частину інформації, яку було запропоновано учасникам конференції. Кожна з прочитаних доповідей була по-своєму цікавою, викликала запитання і спонукала до роздумів. А роздумувати насправді є про що, бо нині в Україні та й на всьому пострадянському просторі імунотропні препарати не призначає хіба що ледачий лікар, який до того ж не слухає радіо, не дивиться телебачення та не читає газети. Не злічити проблем, які виникають після такого необґрунтованого застосування. Клінічні імунологи та алергологи окрім своїх прямих завдань повинні бути лекторами та пропагандистами серед лікарів різних спеціальностей, щоб поширювати серед них основи знань зі своєї галузі. Безперечно, кафедри і курси клінічної імунології та алергології повинні займати найактивнішу позицію – проводити курси та конференції з детальним розбором як узагальнених результатів, так і окремих клінічних випадків. Щорічний цикл конференцій з імунотерапії лише набирає обертів, потреба в ньому є величезною, тому побажаємо організаторам сили та наснаги в подальшій роботі!
_2_2011.jpg) |
