Фактори ризику розвитку бронхіальної астми у дітей

Остання чверть ХХ століття ознаменувалась бурхливим ростом поширеності алергічних хвороб, в тому числі й бронхіальної астми (БА), особливо в економічно розвинених країнах і країнах з несприятливою екологічною ситуацією. Причини формування БА в наш час остаточно не з’ясовані, проте добре вивчені фактори ризику захворювання. Згідно сучасних уявлень вони класифікуються як внутрішні (або вроджені, ендогенні), що зумовлюють схильність людини до БА або захищають від неї, і зовнішні (екзогенні, зумовлені впливом агентів довкілля), які ініціюють початок хвороби або стимулюють її подальший розвиток [2]. До внутрішніх факторів належать генетична схильність до виникнення або БА, або алергічної сенсибілізації (тобто атопії), гіперреактивність дихальних шляхів, стать і раса. Зовнішні фактори сприяють реалізації генетичної детермінованості атопії та БА і включають алергени, професійні сенсибілізатори, тютюнопаління, повітряні полютанти, респіраторні інфекції, харчові продукти та ін. Деякі зовнішні фактори також можуть викликати загострення БА, їх відносять до посилюючих факторів.

Внутрішні фактори ризику розвитку БА
Генетичні фактори. Загальновідомо, що одним з головних факторів ризику розвитку БА у дітей є обтяжена спадковість по алергії, причому її квота у виникненні хвороби становить 60-70%. Дитина має 40-60% шансів захворіти на астму за наявності алергічного анамнезу в обох батьків. Ураження одного й того ж органа-мішені по обох лініях підвищує ризик виникнення захворювання до максимального – 60-80%. Наявність клінічних проявів алергії в одного з батьків або у брата чи сестри пробанда складає 20-40% ризику. Більш значущим фактором ризику є наявність алергії, особливо БА, по материнській лінії.
Серед внутрішніх факторів схильності до БА найбільш суттєву роль у розвитку хвороби має атопія. В останні роки виявлені гени атопії, які локалізуються в 3, 5, 6, 11, 13, 14, 16, 17 хромосомах людини. Таке відкриття дало змогу визнати їх маркерами атопії, виявити які можна задовго до розвитку атопічних захворювань. Це порушення диференціювання Th₀-CD4⁺-лімфоцитів у Th₂, що продукують ряд цитокінів (інтерлейкіни ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10 і ІЛ-13) і мають безпосереднє відношення до атопії [23]. Більш того, ІЛ-4 є ключовим механізмом підвищення синтезу IgE, який теж є діагностичним маркером атопії. Проте більшість популяційних досліджень не виявляють повної відповідності між зростанням атопії та збільшенням числа хворих на БА, тому є припущення, що значущість атопії як причини БА може бути перебільшена [31] і що атопію потрібно розглядати лише як один з факторів, необхідний для розвитку захворювання. 
Виявлено зв’язок між сімейною схильністю до БА і фенотипами з гіперреактивністю дихальних шляхів та рівнем загального імуноглобуліну Е (IgE). Сама по собі наявність атопічної конституції в осіб, які не хворіють на БА, не впливає на ризик розвитку астми у їхніх родичів, але наявність атопії у хворих на БА надалі посилює ймовірність розвитку БА у їхнього потомства. Отже, незважаючи на те, що атопія і БА можуть успадковуватися незалежно одне від одного, комбінація БА і атопії або проявів її у вигляді екземи в однієї й тієї ж людини значно збільшує ризик розвитку БА у її родичів. Наявність у сімейному анамнезі пилкової алергії без супутньої БА не вважають фактором ризику розвитку астми у потомства. Однак рівень поширеності ізольованої БА суттєво підвищується, якщо найближчі родичі страждають саме на БА [31]. 
Ризик розвитку БА також зростає у дитини, якщо у родичів є комбінація атопії та гіперреактивності бронхів (ГРБ). Остання має спадковий компонент і тісно пов’язана з рівнем загального сироваткового IgЕ і запаленням дихальних шляхів. 
Зв’язок між алергічною сенсибілізацією і розвитком БА залежить від віку людини. Так, більшість дітей, у яких гіперчутливість бронхів до аероалергенів проявилась у перші 3 роки життя, надалі хворіють на БА, якщо ж після 8-10 – ризик розвитку БА не набагато вищий за несенсибілізованих дітей. 
До внутрішніх факторів ризику розвитку БА належить і стать людини. Відомо, що частіше на астму хворіють хлопчики, оскільки в цьому віці мають більш вузький просвіт дихальних шляхів та підвищений тонус бронхів [16]. Ці морфофункціональні статеві відмінності зникають після 10 років життя, і співвідношення діаметр/довжина бронхів у підлітковому віці стає приблизно однаковим у дітей обох статевих груп. Навпаки, у дівчаток-підлітків БА виникає частіше, ніж у хлопчиків. Такі статеві співвідношення зберігаються і в дорослих. 
Існує незначний зв’язок між расовою/етнічною належністю дитини і розвитком БА: за даними вчених США, темношкірі діти хворіють частіше, ніж білошкірі, які живуть в одному регіоні. Більший вплив на виникнення астми порівняно з расовою належністю мають соціально-економічні умови, дія алергенів та особливості харчування.
Сучасний рівень розвитку молекулярно-генетичних технологій дозволив сформулювати визначення БА як генетично гетерогенного захворювання, для виникнення якого необхідні наявність у людини комплексу багатьох генетичних факторів (полігенний тип успадкування), що взаємодіють між собою та з факторами зовнішнього середовища з адитивним (сумаційним) ефектом. Найважливішим критерієм спадкової схильності до БА є виявлення генів, які кодують синтез медіаторів імунозапальних процесів та ушкодження дихальних шляхів: цитокінів 
Тh₁- і Th₂-хелперів, β-адренорецепторів, факторів транскрипції, регуляторів експресії генів, індукторів внутрішньоклітинних молекул адгезії, регуляторів рівня імуноглобулінів, гіперреактивності бронхів та ін. [12]. 
Отже, генетичні фактори ризику розвитку БА є базисом, тим «плацдармом», на якому надалі під впливом різних зовнішніх факторів розвивається сенсибілізація організму дитини.
Пре- і перинатальні фактори. До внутрішніх факторів ризику формування БА у дітей раннього віку певною мірою можна віднести стимулятори розвитку внутрішньоутробної сенсибілізації плода, яка сприяє виникненню астми [2]. Це стан здоров’я майбутніх батьків на момент зачаття дитини, особливо жінок: наявність у них урогенітальної і різноманітної екстрагенітальної патології. За даними офіційної статистики, кожна третя вагітність у жінок України супроводжується екстрагенітальними захворюваннями, а за останні 10 років частота серцево-судинних захворювань у поєднанні з вагітністю зросла в 2 рази, хвороб сечостатевої системи – в 4, анемія – у 5 разів. Звідси – негативний вплив на стан здоров’я новонароджених і дітей перших років життя. За останнє десятиріччя в Україні вдвічі збільшилась частота внутрішньоутробної гіпоксії плода та асфіксії новонароджених [8].
Загострення хронічних екстрагенітальних захворювань, гострі інтеркурентні хвороби та інші патологічні стани іноді потребують застосування вагітною жінкою медикаментів. Понад 60% жінок приймають ліки у різні триместри вагітності [1]. Медикаментозний вплив з можливими трагічними наслідками для плода під час терапії матері входить до групи екзогенних шкідливих факторів, до яких належать також радіаційні, хімічні, інфекційні, екопатологічні, харчування, алкоголізм, тютюнопаління, умови праці, соціально-економічні тощо.
Ускладнення вагітності в пізній термін підвищують ймовірність розвитку атопії у дитини в 4,7 раза. За даними Н.Н. Погомій та співавт. (2001) [7], до групи ризику з розвитку алергічних реакцій та ускладнень на першому році життя входять діти, народжені від матерів з обтяженим не тільки алергологічним, а й акушерсько-гінекологічним анамнезом, причому найбільше це загрожує немовлятам, які народилися від жінок з поєднаною акушерсько-гінекологічною патологією та бактеріальною інфекцією. 
Базисом виникнення атопії у дітей є недостатність синтезу ІФН-γ. У новонароджених із сімей з обтяженим по атопії анамнезом виявляється знижений вміст ІФН-γ у пуповинній крові, що пояснюють стимуляцією специфічними алергенами імунної системи плода. В подальшому у таких дітей розвиваються алергічні захворювання, спричинені саме цими алергенами. Немовлята від батьків з БА, які мали значно знижену концентрацію ІФН-γ, зменшення співвідношення CD4⁺/CD45RO⁺ (memori) i CD4+/CD25+ (активні) Т-лімфоцитів у пуповинній крові розвивали клінічну маніфестацію БА вже на 1-ому році життя [24]. Контакт матері з пилковими і побутовими алергенами під час вагітності призводить до збільшення неонатальної проліферації Т-лімфоцитів до цих алергенів.
Певний час панувала думка про необхідність дотримання майбутньою матір’ю певної елімінаційної дієти, що повинно було стримувати розвиток алергічних захворювань у дітей перших років життя. Сьогодні така позиція зазнає критики, оскільки обмежене харчування може негативно впливати і на матір, і на плід [20]. Проте G.H.S. Vance i J.A. Holloway (2002) [30] виявили присутність як інгаляційних, так і харчових алергенів в амніотичній рідині вже з 16 тижня гестації, а в циркуляції плода – з 37 тижня. Автори припускають існування 2 шляхів переходу алергенів – через амніон і через плаценту, і що експозиція алергенів у матці може призвести до формування плодом IgE-залежної відповіді, а в подальшому – БА.
Патологічний перебіг вагітності супроводжується неадекватною імунною реакцією на антигени трофобласту у вигляді збільшення активованих NK-клітин і В-лімфоцитів, виникнення великої кількості аутоантитіл до фосфоліпідів клітинних мембран і гомологічних фетоплацентарних гормонів. Несприятлива вагітність характеризується переважанням фракції Th₁-лімфоцитів над Th₂-хелперами, що призводить до посиленого антитілогенезу, переважно за рахунок IgG₂, які чинять цитопатичний вплив на клітини трофобласту [6]. Отже, активація Th₁-лімфоцитів перешкоджає становленню одного з основних механізмів, які захищають плід від імунної агресії з боку материнського організму та спричинюють підвищення продукції цитокінів і порушення ендокринно-імунних взаємозв’язків у системі мати – плід. 
Таким чином, при патологічному перебігу вагітності створюються сприятливі умови для підвищеної проникності фетоплацентарного бар’єру як для алергенів, так і для інфекційних антигенів, що призводить до формування ранньої внутрішньоутробної сенсибілізації. 
Крім того, патологічні пологи сприяють розвитку у новонароджених тяжких синдромів дизадаптації, пологового травматизму, інтра- та постнатальних інфекцій. Нині частота оперативного втручання в пологових будинках складає 15-16% [3]. Медикаментозне навантаження на новонародженого включає цілий арсенал препаратів, що посилює розлади адаптації немовляти. Інтенсивну терапію нерідко проводять із застосуванням декількох антибіотиків широкого спектру дії та з частим використанням штучної вентиляції легень у режимі жорстких параметрів. Це призводить надалі до розвитку дисбіозу і рефрактерності антибіотикотерапії щодо інших збудників, осіменіння організму дитини нозокоміальними мікроорганізмами, а також до розвитку найближчих (поствентиляційна пневмонія – 52,8%, інтерстиціальна пневмонія і пневмоторакс – 10,2%) та віддалених (3-річний катамнез: БА – 13,0%, бронхолегенева дисплазія – 10,2%, рецидивний бронхіт – 7,4%, повторна пневмонія – 5,6%) респіраторних ускладнень, пов’язаних з тривалим використанням штучної вентиляції легень. Слід зазначити, що у 14,3% дітей з бронхолегеневою дисплазією формується БА. 
Отже, ще до народження дитини існує цілий комплекс значущих факторів ризику розвитку БА: обтяжена генетична запрограмованість, незадовільний стан здоров’я майбутніх батьків, особливо матерів, акушерсько-гінекологічна патологія вагітної жінки, патологічний перебіг гестації та пологів. 

Зовнішні фактори ризику розвитку БА
Після народження імунна система дитини зазнає потужного впливу антигенного навантаження з боку зовнішніх алергенів: харчових, побутових, пилкових, хімічних (в тому числі й медикаментозних), інфекційних тощо. Переважне значення в розвитку астми мають алергени тваринного і рослинного походження, а також деякі хімічні речовини, що потрапляють в організм здебільшого інгаляційним шляхом (аероалергени або інгаляційні алергени – інгалянти). 
Харчові алергени, які немовлята отримують ледве не з перших хвилин життя, відіграють виняткову роль у формуванні та розвитку подальших етапів сенсибілізації дітей раннього віку. Не випадково харчову алергію І.М. Воронцов і О.А. Маталигіна у 80-х роках ХХ сторіччя вважали «стартовою сенсибілізацією» у виникненні поширеної алергії, в тому числі й дитячої астми. Оскільки в Україні більше половини дітей грудного віку отримує раннє штучне вигодовування, постає актуальне питання вибору оптимальних замісників грудного молока. Разом з тим основою деяких харчових продуктів для немовлят є коров’яче молоко або соя, білки яких є одними з головних харчових алергенів, до того ж зі значною експозицією. Цікаві результати отримані A. Host i співавт. (2002) [14], які за період 15-річного спостереження за новонародженими з алергією на коров’яче молоко діагностували у них в перші 10 років життя поліорганну алергію переважно IgE-залежного характеру – у 72% дітей, а БА – у 64%, причому з них у 23% дітей БА поєднувалася з алергічним ринітом. M. Wickman i cпівавт. (2002) [28] сповістили про розвиток у перші 2 роки життя, незалежно від наявності обтяженого сімейного анамнезу, атопічного дерматиту у 25% дітей, БА – 
у 8,5% малюків і алергічного риніту – у 7%. 
Отже, харчова алергія у дітей першого року життя є першим клінічним проявом подальшого «атопічного маршу» [4, 5]. На жаль, грудне молоко в наш час не вважають протективним засобом попередження розвитку алергії будь-якої локалізації [2]. На думку F. Forastiere i співавт. (2002) [15], вживання фруктів, багатих на вітамін С, навіть у невеликій кількості, зменшує епізоди бронхообструкції у дітей, особливо за наявності схильності до БА, проте це не остаточно доведений факт. У харчуванні дітей зараз широко застосовують консервовані продукти промислового виробництва, до складу яких входять харчові добавки, саліцілати, глютамат натрію, харчові барвники та консерванти, що вважаються тригерами загострень БА. Консерванти містять метабісульфіт, з якого вивільнюється діоксид сірки, а його дія в свою чергу провокує бронхоконстрикцію. 
Маркером респіраторної алергії, другим учасником атопічного «наступу» і провісником розвитку БА є алергічний риніт, який, за даними І.М. Воронцова та О.А. Маталигіної (1986), виявляється у 15% новонароджених. 
Контакт з екзоалергенами є важливим поштовхом до розвитку атопічної сенсибілізації [4, 5, 31], а подальші контакти з ними сенсибілізованих дітей є фактором ризику як для загострення БА, так і для персистенції її проявів [5, 23]. Однак і досі не відомо, чи є вплив зовнішніх алергенів дійсною причиною виникнення хвороби, чи їх експозиція є тригером, який лише загострює вже сформовану БА [23]. Тривалі дослідження на даний час не підтвердили, що рівень впливу алергенів у ранньому дитинстві пов’заний з ризиком виникнення БА в більш пізньому віці та у дорослих. 
У житті дитини раннього віку найбільш часті контакти з побутовими алергенами, перш за все алергенами хатнього пилу (indoor): хатніх кліщів, тварин, тарганів, грибків, бактерій тощо. Хатні кліщі є найбільш поширеними побутовими алергенами, які пов’язують з БА у всьому світі. 
Для України актуальними є кліщі-пірогліфіди. Вони складають 90% усіх видів кліщів хатнього пилу. Серед них основними є Dermatophagoides (D.) pteronissinus, D. farinae, D. microceras i Euroglyphus mainei, особливо 2 перших [4]. Для мешканців сіл, окрім згаданих, характерні ще складські кліщі (Tyrophagus, Glycyphagus, Acarus, Lepidoglyphus, Cortoglyphus i Tarsonemus), які теж викликають IgE-залежну відповідь [4]. Алергенами хатніх кліщів є цистеїнові i серинові протеїнази та амілаза їх фекалій. Вважають, що саме завдяки протеолітичній активності алергени кліщів мають більш легкий доступ до імунокомпетентних клітин людини. Найбільша їх кількість виявляється в матрацах, подушках, бо харчуються злущеним епідермісом, лупою. Багато кліщів утримується в килимах, м’яких меблях та іграшках, важких драпірувальних тканинах, під плінтусами, у хатньому взутті. Разом з меблями, постіллю, предметами хатнього вжитку вони переносяться з одного житла до ішого. Біологічним маркером життєдіяльності кліща є гуанін, рівень якого визначають хроматографічним методом, а специфічний протеїн кліща – за допомогою радіоалергосорбентного тесту. Особи з переважанням імунної відповіді за Th₂-типом дуже чутливі до алергену кліща навіть при невисокому його вмісті, і симптоми астми виявляють при збільшенні концентрації до 10 мг на 1 г пилу та вище. Проте прямий зв’язок між концентрацією кліщів у повітрі та виразністю бронхоспазму відзначається не завжди. Для кліщової БА характерне виникнення загострень упродовж всього року з більш частими приступами у весняно-осінній період у зв’язку зі зміною умов для розмноження кліщів. Клінічні прояви астми частіше відмічаються вночі завдяки найбільш тривалій експозиції алергенів. 
Хатні тварини (коти, собаки, морські свинки) є джерелом епідермальних алергенів, які знаходяться у злущеному епітелію, слині та сечі. Найпотужнішими з усіх алергенів тварин є алергени котів [17]. Навіть речі власників кота є їх носіями і можуть бути засобами пасивного перенесення в місця, де немає тварин. Алергенні білки собаки подібні до алергенів кота, і між ними існує слабка перехресна реактивність, проте поширеність сенсибілізації до собаки не така велика (30%), як до кота. 

Плісняві та дріжджові грибки також належать до аероалергенів, наприклад Alternaria, яка є важливим фактором ризику формування БА в різних вікових популяціях, а вчені США розглядають їх як фактор ризику смерті від БА [11]. Значна поширеність грибків в усьому світі робить їх дуже значущими чинниками розвитку і провокації загострень, а також персистентного перебігу БА. Найпоширенішими грибками помешкань є Penicillium, Candida, Aspergillus, Alternaria i Cladosporium. Єдиними грибками, які вважаються факторами ризику розвитку БА, є Alternaria i Cladosporium. 
Грибкова сенсибілізація відмічається у 1/3 хворих на БА. Частота виявлення грибків з мокротиння хворих на астму складає 90%, а позитивні шкірні проби реєструють у 30% цих пацієнтів, що підтверджує розвиток сенсибілізації до умовно-патогенного збудника тільки у певної частини хворих. Причиною осіменіння грибками помешкань є вологі будівельні матеріали, з яких побудовані стіни, недостатня вентиляція, кондиціонери, біологічне сміття на кухні. Сенсибілізація до аспергіл виявляється у 20% пацієнтів, а до Candida albicans – у 61% хворих на астму, а за нашими даними – у 40,6%, у поєднанні з іншими грибками – у 19,2% дітей [5]. Спори умовно-патогенних грибків, що знаходяться у повітрі, викликають у людей з атопією розвиток респіраторної алергії. Деякі з них діють протягом року, наприклад Penicillium, інші – навесні, влітку в сухі дні чи восени в дощову погоду вночі. Вчасно не діагностовані випадки БА, зумовлені чи ускладнені грибковою інфекцією, особливо при тривалій терапії кортикостероїдами, мають високий ризик розвитку глибокого мікозу.

Пилкові алергени у структурі сенсибілізації до різноманітних інгалянтів при БА у дітей різного віку складають 20-25%. Мова йде не про «пилкову» астму, а про сполучення гіперчутливості до побутових, пилкових та інших аероалергенів. Пилок рослин є доведеним тригером загострень БА, що підтверджено збільшенням їх частоти та клінічних проявів хвороби, зростанням гіперреактивності дихальних шляхів і запаленням у стінці бронхів. З групи пилкових алергенів в Україні найбільше значення мають алергени злакових (тимофіївка лугова, вівсяниця, їжа збірна, м’ятлик, райграс, лисохвіст), складноцвітних (амброзія, соняшник, кульбаба), бур’янів (полин, лобода), а також дерев (береза, клен, тополя, сосна, ліщина, вільха, дуб). Концентрація пилку і грибків у повітрі залежить від місця перебування та атмосферних умов. Пилок дерев переважає навесні та влітку, пилок трав – пізньої весни і влітку, бур’янів – упродовж літа і восени. 
Варто звернути увагу на алергенну сутність лікарських рослин. Фітотерапія може викликати клінічні прояви алергії. Існує велика ймовірність загострення БА на пилок рослин, а також на продукти і лікарські форми, що мають перехресну гіперчутливість із пилком. Під час призначення лікарських рослин у хворих на БА бажана монотерапія. У разі потреби одночасного застосування різних рослин, слід додавати їх не відразу, а по одній, щоб простежити за реакцією пацієнта на кожну з них окремо. 

Респіраторні інфекції – фактор ризику формування БА у дітей з атопією та один з найбільш частих тригерів загострення вже наявного хронічного запального процесу. Особливу роль у розвитку сенсибілізації, перш за все дітей молодшої вікової групи, відіграють антигени респіраторних вірусних інфекцій. Загострення БА у дітей може розвиватися як у гострому періоді вірусної інфекції, так і через тиждень і більше після її початку [4]. Респіраторні віруси підвищують гіперчутливість бронхів, стимулюють розвиток пізніх алергічних реакцій, індукують еозинофільну реакцію на інгальований алерген і цим самим збільшують кількість еозинофілів у слизу дихальних шляхів, активують макрофаги і секрецію ними прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6, IL-8, IL-8, IL-11,TNF-α). При цьому активовані мастоцити і базофіли виділяють гістамін та інші біологічно активні речовини, а також зумовлюють γ-інтерфероновий ефект.
У розвитку БА у дітей раннього віку велику роль відіграють майже всі респіраторні віруси, проте найбільш значущим чинником у малюків є респіраторно-синцитіальний вірус (RSV), який зумовлює 50% усіх інфекційних wheezing (синдром утрудненого свистячого дихання), а серед бронхіолітів – 80% [18]. Віруси парагрипу, грипу та аденовіруси теж є причиною бронхіоліту і псевдокрупу. RSV-асоційований бронхіоліт у дітей перших років життя вважається найбільш важливим фактором ризику БА як у малюків, так і у старших дітей та дорослих. У дітей з RSV-бронхіолітом відзначено знижену функцію Th₁-хелперів і збільшену активність Th₂-хелперів, що пояснює високу частоту інфекційних захворювань і розвиток алергії. J.E. Gern [18] встановив, що не лише RSV-бронхіоліт, а й інші тяжкі респіраторні інфекції, перенесені в ранньому дитинстві, зумовлюють зростання ризику розвитку БА у дітей до 13 років. 
Останнім часом тривають дискусії щодо причинної ролі бактеріальних алергенів у розвитку БА. Проте наявність бактеріальної сенсибілізації у хворих на астму, що збільшується з перебігом часу, встановлена багатьма дослідниками. Частіше відмічається поліалергія до бактеріальних антигенів. Перше місце за кількістю позитивних шкірних тестів посідають три види мікроорганізмів: нейсерії, золотавий стафілокок. Через наявність у нейсерії антигенів, що перехресно реагують з тканинами людини, вона має виразні сенсибілізуючі властивості та не викликає при цьому запальних змін. За нашими даними, бактеріальна алергія виявляється у 59,4% дітей з БА, а у 92% – вона сполучається з сенсибілізацією до побутових та інших алергенів [5]. 
Зміна характеру запалення і помітне збільшення нейтрофілів у бронхоальвеолярній рідині та у стінці дихальних шляхів у міру прогресування захворювання також можуть слугувати побічним доказом участі інфекції в цьому процесі. Ушкодження тканин бронхолегеневого апарату створюють умови для тривалої персистенції мікроорганізмів, особливо за наявності зниженого місцевого захисту (селективний імунодефіцит IgA). Вторинний катарально-гнійний ендобронхіт виявляється у 1/5-1/4 дітей, хворих на БА. Зазвичай, диференціювати переважання алергічного або інфекційного компоненту запалення дуже важко, оскільки візуально катарально-гнійний ендобронхіт у дитини з атопією не відрізняється від такого у пацієнта без неї. Крім того, виявлення тих чи інших мікроорганізмів у мокротинні багато в чому залежить від застосування антибіотиків під час загострення БА, кількості курсів і групи препарату. Незалежно від причини інфекції, сам факт її існування значно ускладнює перебіг захворювання.
Останнім часом у формуванні сенсибілізації при БА велику увагу приділяють внутрішньоклітинним мікроорганізмам – збудникам хламідіозу і мікоплазмозу, наявність яких відмічено у 66% дітей раннього віку із загостренням БА [5].
Виявлено специфічні антимікробні IgE-антитіла при інфекціях, спричинених пневмококом, гемофільною паличкою, золотавим стафілококом, збудниками бореліозу, кашлюку, туберкульозу. Однак переконливо довести участь цих мікроорганізмів у розвитку БА ще не вдалося, за виключенням збудника туберкульозу. Передбачають існування зв’язку між перенесеним кашлюком і можливістю розвитку алергічних захворювань, у тому числі БА. Можливий розвиток БА у дітей з персистенцією бактеріальних антигенів за умов існування хронічних вогнищ інфекції, здебільшого у носоглотці [2]. За нашими даними, імунізація проти грипу зменшує спроможність інфекції провокувати астму [5].
Зростання бактеріальної сенсибілізації з віком відбиває насамперед формування алергічної конституції, реакції гіперчутливості негайного й сповільненого типів при повторних контактах дитини з відповідними антигенами, розширення «плацдарму» сенсибілізації. Не виключено, що виявлені алергени не мають етіологічного значення, це особливо стосується різноманітних видів сапрофітів – кишкової палички, протея, ентерокока. Очевидно, мікробна інфекція набагато рідше є етіологічним чинником формування БА, ніж її тригером. 
Проте декілька епідеміологічних досліджень встановили протективний ефект щодо розвитку БА та атопії легких рецидивних інфекцій верхніх дихальних шляхів у перші роки життя дітей, навіть із сімей з атопічним анамнезом. Ці факти цілком узгоджуються з так званою «гігієнічною гіпотезою». Суть її полягає в тому, що використання гігієнічних заходів, «західного» стилю життя, напівстерильної дієти, вакцинацій, повсюдного застосування антибактеріальних препаратів широкого спектру дії призвело до зниження рециркуляції загальних інфекцій і сприяло прогресивному зростанню атопічних захворювань (у тому числі БА та алергічного риніту) у розвинених країнах. Підтвердженням цієї гіпотези є результати аналізу стану здоров’я дітей, які мешкають на фермі. За умов великого складу сім’ї, постійних контактів з тваринами, продуктами згоряння дров і вугілля, значної вологості житла, спрощеного харчування, відсутності тютюнопаління серед матерів у малюків не виявляли атопічну патологію [26]. 

Тютюн – найбільш поширене джерело побутових іритантів (подразнювачів), серед яких до респіраторного тракту потрапляють оксид і діоксид вуглецю, оксиди азоту та поліциклічні гідрокарбони. Пасивне паління знижує активність антитілозалежної клітинної цитотоксичності лімфоцитів, що сприяє формуванню гіперреактивності дихальних шляхів. Під його впливом знижується резерв кисневозалежного метаболізму поліморфноядерних нейтрофілів крові. Доведено, що пасивне паління у ранньому та старшому віці збільшує ризик виникнення захворювань нижніх дихальних шляхів і БА [29]. 
До факторів, які викликають загострення БА, належать також фізичні навантаження, які є найбільш частим і навіть специфічним її тригером у більшості дітей. Механізми бронхообструкції в цих випадках, на думку C.J. Clark i L.M. Cochrane (1999) [13], зумовлені змінами слизової оболонки дихальних шляхів і супутньою гіпервентиляцією, яка призводить до охолодження чи перегріву респіраторного тракту, або осмолярними змінами рідини на поверхні слизової оболонки. Гіпервентиляція також є специфічним тригером загострень астми. Гострий та хронічний емоційний стрес може бути пусковим фактором розвитку гострого періоду БА, оскільки теж призводить до гіпервентиляції та гіпокапнії. Сприяє розвитку БА, особливо у дітей раннього віку, гастроезофагеальний рефлюкс, перебіг хвороби полегшується при його корекції. 

Екопатологічні чинники. Розвитку сенсибілізації у дітей, навіть раннього віку, сприяє і забруднення довкілля внаслідок дії озону, оксидів азоту, комплексу діоксиду сірки, кислих аерозолів та ін. Ці хімічні речовини або їх комплекси, що створюють індустріальний і фотохімічний смог, у наш час розглядають як фактори, що посилюють сенсибілізацію інших чинників [27]. Забруднення повітря діоксидом сірки та азоту, пилом, вихлопними газами супроводжується зростанням кількості загострень БА. Під дією ультрафіолетових променів ці речовини перетворюються на фотооксиданти, токсичність яких перевищує вихідну (озон, нітрати, нітрити, органічні пероксиди, оксиди азоту, оксид і діоксид вуглецю, альдегіди, кетони, феноли, метани тощо). Фактори довкілля впливають на формування БА різними шляхами: утворенням IgE-антитіл на хімічні речовини, активацією неімунної дегрануляції мастоцитів із розвитком запалення, індукцією алергічних реакцій, що сформувалися раніше. Діоксид азоту проникає до альвеол, викликає бронхообструкцію і набряк легенів; озон пошкоджує епітелій бронхів і сприяє розвитку гіперчутливості негайного типу, призводить до збільшення частоти респіраторних інфекцій, порушує функцію легень. Доведена сенсибілізація до промислових хімічних речовин (формальдегід, що використовується при виготовленні будівельних матеріалів та меблів, нікель, хром). 
Таким чином, в усі періоди життя дитини, навіть до моменту народження, на її організм впливають різні фактори ризику розвитку атопії і БА. Найважливішими з них є генетичні фактори, несприятливий перебіг вагітності та пологів, харчова алергія, інфекційні антигени, алергени довкілля. При цьому процес сенсибілізації розвивається еволюційно, починаючи з внутрішньоутробного етапу, коли закладається потенційна сенсибілізація, а після народження набирає обертів прогресивне зростання і поширення її «плацдарму» у вигляді маніфестації «атопічного маршу» вже в перші роки життя.

Література

1. Вікторов О.П. Фармакокінетика і фармакодинаміка ліків у системі «мати – плід» // Нова медицина. – 2002. – № 4. – С. 54-58.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma, пересмотр 2002 г.) / Пер. с англ. – М.: Атмосфера, 2002. – 160 с. 
3. Катонина С.П. Адаптация, физиологические механизмы и факторы риска в перинатальной патологии // «Здоров’я України». – 2000. – № 9. – С. 36-37. 
4. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача: Монография. – К.: ЗАО «Атлант UMS», 2001. – 263 с. 
5. Ласиця О.Л., Ласиця Т.С., Недельська С.М. Алергологія дитячого віку: Навчальний посібник. – К.: Книга-плюс, 2004. – 367 с. 
6. Лук’янова О.М., Антипкін Ю.Г., Дашкевич В.Є. Динаміка показників здоров’я дітей з позицій впливу Чорнобильської аварії на систему вагітна – плід – дитина // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2000. – № 1. – С. 5-9. 
7. Погомий Н.Н., Святкина О.Б., Мишина Т.Г. Лейкотриены пуповинной крови как маркеры внутриутробной сенсибилизации и развития аллергических реакций на первом году жизни // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2001. – № 6. – C. 28-34. 
8. Суліма О.Г. Сучасні аспекти профілактики, діагностики, лікування гіпоксії плода і асфіксії новонародженого // Нова медицина. – 2002. – № 1. – С. 21-26.
9. Яковлева Е.Б. Зв’язок перинатальної патології з постнатальними захворюваннями у дівчаток і дівчат // Нова медицина. – 2002. – № 4. – С. 32-35.
10. Allergen avoidance in infancy and allergy at 4 years of age / D.W. Hide, S. Matthews, S. Tarig, S.H. Arshad // Allergy. – 1996. – Vol. 51. – P. 89-93.
11. Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment / M. Halonen, D.A. Stern, A.L. Wright et al. // Am J Respir Crit Care Med. – 1997. – Vol. 155. – P. 1356-1361. 
12. Bousquet J., Yssel H., Vignola A.M. Is allergic asthma associated with delayed fetal maturation or the persistence of conserved fetal genes? // Allergy. – 2000. – Vol. 55. – P. 1194-1197.
13. Clark C.J., Cochrane L.M. Physical activity and asthma // Curr Opin Pulm Med. – 1999. – Vol. 5. – P. 68-75. 
14. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic disease in childhood / A. Host, D. Halken, Y.P. Jacobsen et al. // Pediatr Allergy Immunol. – 2002. – Vol. 13 (Suppl. 15). – P. 23-28. 
15. Consumption of fresh, fruit richin vitamin Cand wheezing symptoms in children. SIDRIA Collaborative Group, Italy (Italian Studies on Respiratory Disorders in Children and Invironment) / F. Forastiere, R. Pistelli, P. Sestini et al. // Thorax. – 2000. – Vol. 55. – P. 283-288.
16. Differences in incidence of reported asthma related to age and sex in boys and girls. A retrospective analysis of the data on the European Respiratory Health Survey / M. Gissler, M.R. Jarvelin, P. Louhiala, E. Hemminki // Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. 74-79. 
17. Fel d 1 production in the cat skin varies according to anatomical sites / N. Carayol, J. Birnbaum, A. Magnan et al. // Allergy. – 2000. – Vol. 55. – P. 570-573. 
18. Gern J.E., Busse W.W. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma // Nat Rev Immunol. – 2002. – Vol. 2. – P. 132-138.
19. Influence of exposure to house dust mite and pollen and fungal allergens in the home on primary sensitization in asthma / J.A. Warner, S.A. Little, I. Pollock et al. // Pediatr Alltrgy Immunol. – 1990. – Vol. 1. – P 75-84.
20. Kramer M.S. Maternal antigen avoidance during pregnancy for preventing atopic disease in infants of women at high risk // Cochrane Database Syst Rev. – 2000. – Vol. 2.
21. Laprise C., Boulet L.P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three-year follow-up // Am J Respir Crit Care Med. – 1997. – Vol. 156. – P. 403-409. 
22. Martinez F.D. Viruses and atopic sensitization in the first years of life // Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. 95-99.
23. Pearce N., Pekkanen J., Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy? // Thorax. – 1999. – Vol. 54. – P. 268-272. 
24. Peripheral blood mononuclear cell proliferative responses in the first year of life in babies born to allergic parents / E.A. Miles, D.M. Colwell, A.C. Jones et al. // Clin Exp Allergy. – 1996. – Vol. 26. – P. 780-788.
25. Prenatal sensitisation / J.A. Warner, A.C. Jones, E.A. Miles, J.O. Warner // Pediatr Allergy Immunol. – 1996. – Vol. 7 (Suppl. 9). – P. 98-101. 
26. Reduced risk of hay fever and asthma fmong children of farmers / O.S. von Ehrenstein, E. von Mutius, S. Illi et al. // Clin Exp Allergy. – 2000. – Vol. 30. – P. 187-193. 
27. Salvi S.S., Frew A., Holgate S. Is diesel exhaust a cause for increasing allergies? // Clin Exp Allergy. – 1999. – Vol. 29. – P. 4-8. 
28. The BAMSE Project: presentation of a prospective longitudinal birth cohort study / M. Wickman, I. Kull, G. Pershagen, S.L. Nordvall // Pediatr Allergy Immunol. – 2002. – Vol. 13 (Suppl. 15). – P. 11-13. 
29. The role of passive smoking in the development of bronchial obstruction during the first 2 years of life / P. Nafstad, J. Kongerud, J.A. Hagen, J.J. Jaakkola // Epidemiology. – 1997. – Vol. 8. – P. 293-297.
30. Vance G.H.S., Holloway J.A. Early life exposure to dietary and inhalant allergens // Pediatr Allergy Immunol. – 2002. – Vol. 13 (Suppl. 15). – P. 14 -18.
31. Von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease // J Allergy Clin Immunol. – 2000. – Vol. 105. – P. 9-19.