Строение и функции иммунной системы

Гуморальный иммунитет является важным компонентом (звеном) врожденного (естественного) иммунитета. Давно известно, что нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микробами, способствуют активации системы комплемента и разрушению таких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а внутренний – пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эстеразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактериальной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который присутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой.
Еще один гуморальный (сывороточный) фактор врожденного (естественного) иммунитета – пропердин – белок, который отличается от естественных антител и комплемента. Он активирует систему комплемента по альтернативному пути.
Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-лизин – антибактериальный белок, который высвобождается из тромбоцитов при их разрушении. Он является активным первичным защитным фактором против грамположительных бактерий.
Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном иммунитете играют интерфероны – белки, которые продуцируются вирусинфицированными клетками и защищают другие клетки данной области от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию антивирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса. Различают три типа интерферонов: 

•альфа-интерферон, который секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами; 
•бета-интерферон, секретируемый фибробластами и продуцируемый под влиянием вирусов или синтетических полинуклеотидов; 
•гамма-интерферон, или иммунный, который секретируется Т-лимфоцитами хелперами 1 типа после стимуляции специфическим антигеном. 
Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цитотоксическую активность естественных киллерных клеток.
Фактором, определяющим антимикробную гуморальную активность, является также лактоферрин. Это – белок, обладающий способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бактериальной клетки. Подобным образом «работает» и трансферрин – сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.
В слюне и материнском (грудном) молоке имеется лактопероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе, являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим, содержащийся не только в клетках, но и в жидких средах организма – слезах, слюне, назальном секрете и других, как известно, обладает большой активностью по отношению к различным бактериям.

Система комплемента
Система комплемента – одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза.
Вторая важная функция системы комплемента – участие в воспалительных реакциях. Доказано, что активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию.
Третья важная функция системы комплемента – цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позвоночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мембран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и другие биологические функции этого фактора, который позднее назвали комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсонизации, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток) таких биологически активных аминов, как гистамин, серотонин, брадикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, наконец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, снижение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное прилипание и другие феномены.
Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредованию реакции гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее время известно, что систему комплемента составляют 9 основных белков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу ферментативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нерастворимых ферментов и комплексов, способных вызывать различные биологические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комплемента, обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми номерами от 1 до 9; субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплении компонентов комплемента, – порядковыми номерами с малыми буквами (например, С2а, С3b и т. д.). Если активированный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность, то для обозначения этого добавляется буква i (например, С3bi). Компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Активация системы комплемента может осуществляться двумя путями – классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым. 

Классический путь активации системы комплемента
Как упоминалось, система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и «уходит» в жидкую фазу, то есть в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.
Активация комплемента по классическому пути начинается с первого субкомпонента комплемента (С1q), который фиксируется к Fс-фрагментам иммуноглобулинов. Компоненты комплемента активируются последовательно (схема) вплоть до образования мембраноатакующего комплекса (МАК). Уже комплекс С5b67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5b67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (то есть даже в отсутствие С9) возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5b678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5b6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8-12 мм. Это позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

Альтернативный путь активации системы комплемента
Отличия альтернативного пути активации системы комплемента от классического состоят в следующем.
1. Для активации системы комплемента не требуется образования иммунных комплексов, поэтому не нужно времени для продукции иммуноглобулинов.
2. Альтернативный путь происходит без участия первых компонентов комплемента – С1, С4 и С2.
3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения антигенов, и активаторами его могут выступать бактериальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты.
Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является своего рода «скорой помощью», которая включается в работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, требует немедленной защиты до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.
Пропердиновая система играет важную роль в активации первых этапов альтернативного пути и представлена в организме группой белков, имеющих буквенное обозначение, – факторами D и В. При их участии происходит образование фермента СЗbВb. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин (Р), соединяясь с С3bВb, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает его длительное функционирование. РС3bВb активирует С3 с последующим образованием С5-конвертазы и далее идет «сборка» мембраноатакующего комплекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента при «сборке» МАК происходит также, как и по классическому пути активации комплемента (схема).

Следует упомянуть о регуляторных механизмах, имеющихся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации. Прежде всего, это – С1-ингибитор. Он относится к плазменным альфа-2-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментативную активность активированного С1-комплемента, а также функцию плазмина, калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора 11. При врожденном отсутствии С1-ингибитора развивается болезнь, получившая название ангионевротического отека. К регуляторным компонентам комплемента относятся также факторы I и Н – инактиваторы активированного С3b комплемента и так называемые инактиваторы анафилотоксинов, снижающие биологическую активность С3а, С4а и С5а.

Биологические последствия активации системы комплемента
Активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Прежде всего, следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении С3 и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что С3а и С5а обладают способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, то есть в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия С3а и С5а, прямой и опосредованный, через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. С3а может функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность в отношении синтеза иммуноглобулинов. С3а также способен: 
•выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; 
•индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении; 
•активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляции; 
•стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. 
Несмотря на потерю своей анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы.
Следующий биологически активный компонент – С3b. Его образование и покрытие им клеток-мишеней являются одними из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, С3b играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям, и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.
Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.
Необходимо упомянуть о существовании так называемого С3-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного С3bВb – С3-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с С3-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом.
Компоненты комплемента – С1 и С4 – обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав которого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной активности. 
Следующий компонент комплемента – С2. Известно, что при его расщеплении С2b переходит в растворимое состояние и тесно связан с продукцией кининоподобных молекул, которые, в свою очередь, усиливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускулатуры. Этот эффект лежит в основе развития врожденного ангионевротического отека – заболевания, которое контролируется присутствием в организме ингибитора С1.
Следующий фактор – фактор В альтернативного пути активации комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и Вb. Фрагмент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемотаксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент Вb активирует макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на поверхности клеток.
Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактериолиз, цитолиз и виролиз, то есть разрушение клеток, входящих в состав иммунных комплексов.
Важную роль система комплемента играет в патогенезе болезней иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элиминации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.
В заключение раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.
Термин «опсонизация» означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 году, однако долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестны. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют, по меньшей мере, две большие группы опсонинов: молекулы некоторых иммуноглобулинов (прежде всего, Ig G и его изотипов, а также Ig A) и 3-й компонент комплемента (С3).
Во всех случаях связывание опсонинов с соответствующими рецепторами микроорганизмов приводит к усилению их фагоцитоза. Это один из главных защитных механизмов, который играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действуют синергически, дополняя и в некоторых случаях компенсируя недостаточность друг друга.
Кроме описанных выше механизмов опсонизации, в последние годы открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отношение к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязывающий белок является кальцийзависимым лектином, который секретируется печенью некоторых видов животных, а также человека. При полимеризации по структуре он начинает напоминать первый субкомпонент системы комплемента – Clq. Подобно Clq, маннозосвязывающий белок способен активировать классический путь активации комплемента, однако независимо от присутствия антител. Происходит это следующим образом: на мембране довольно большого количества различных инфекционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к которым этот маннозосвязывающий белок может присоединяться. Кроме того, он может присоединяться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза. Таким образом, запускается классический путь активации комплемента.
В настоящее время считается, что активация классического пути комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы, в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения в защитных реакциях организма. Например, в раннем послеродовом периоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным различного рода инфекциям, поскольку в его организме имеются недостаточный набор антител и сравнительно низкий уровень IgG, являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, который способен активировать систему комплемента. Если в этот период у ребенка будет снижен уровень маннозосвязывающего белка, что станет дополнительным фактором риска, то возможно развитие различного рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних дыхательных путей и др.) особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышенной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка появится достаточный набор зрелых антител, которые будут способны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекционных осложнений у данного ребенка будет снижаться.
Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (конкретно – в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобулинов и маннозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен приблизительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четырех возможных функционирующих генов С4-комплемента, а стало быть недостаточности классического пути активации комплемента. Установлено, что продукты генного локуса С4b функционально работают в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локусом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым продуктам С4b локусов будет реализовываться у детей в виде различных инфекционных осложнений, прежде всего, бактериальным менингитом.
Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сывороточной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах, что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвязывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозосвязывающего белка у больных кодирует дефективный белок.
В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвязывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6.

Заканчивая лекцию, следует назвать недостатки врожденного (естественного) иммунитета. Первое: при попадании в организм чужеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффектов. Второе: факторы врожденного иммунитета не обладают способностью приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и поэтому нет тонкой специфики при реагировании на него. И третье: не остается иммунологической памяти.