Характеристика, клинико-диагностическое значение и потенциальные возможности биомаркеров при системной склеродермии
сторінки: 7-12
Содержание статьи:
- Диагностические и прогностические биомаркеры фиброза кожи при ССД
- Биомаркеры, участвующие в поражении легких при ССД
- Биомаркеры поражения пищеварительного тракта при ССД
- Биомаркеры при поражении почек
- Выводы
Системная склеродермия (ССД) является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся избыточным накоплением внеклеточного матрикса в коже и внутренних органах [1]. В патогенезе развития этого заболевания играют роль три основных фактора: нарушения аутоиммунитета, васкулопатия и чрезмерное фиброзообразование [1].
В зависимости от распространенности кожного фиброза ССД подразделяется на два основных подтипа: ограниченная (лимитированная) кожная ССД (ЛТ-ССД) и диффузная кожная ССД (ДФ-ССД). При ЛТ-ССД утолщение кожи ограничено участками, расположенными дистальнее локтевых и/или коленных суставов. При ДФ-ССД поражения кожи более обширные с более тяжелым поражением внутренних органов, среди которых особое место занимают интерстициальное поражение легких и склеродермический почечный криз. Эта классификация ССД используется для выбора метода лечения и прогнозирования вовлечения внутренних органов.
Однако фиброз, серьезное повреждение сосудов и поражение внутренних органов при ССД трудно поддаются лечению в развернутой и поздней стадиях, а возникшие изменения становятся практически необратимыми. Клинические признаки ССД, связанные с сосудистыми проявлениями и соединительнотканным фиброзом, наиболее трудны для понимания и количественной оценки. Когда эти изменения становятся измеримыми, болезнь уже зачастую приводит к постоянному повреждению органов и тканей. Ранняя инициация лечения важна для предотвращения инвалидности пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Биомаркеры, которые могут предсказать тяжесть, активность и скорость прогрессирования заболевания, являются важным и необходимым инструментом для клинической практики. В этом обзоре основное внимание уделяется современным данным касательно биомаркеров при ССД.
Диагностические и прогностические биомаркеры фиброза кожи при ССД
вверхФиброз кожи является отличительным признаком ССД и обусловлен избыточным отложением и накоплением внеклеточного матрикса в дерме. Сегодня золотым стандартом для оценки фиброза кожи при ССД является модифицированная шкала оценки состояния кожи G. Rodnan (Modified Rodnan skin score – mRSS) – относительно простое определение толщины кожи (пальпаторное определение толщины кожной складки в 17 анатомических областях тела). Метод достаточно изменчив, довольно субъективен и недостаточно чувствителен для обнаружения небольших, но важных и ранних изменений утолщений кожи. Поэтому существует потребность в других специфических и более точных маркерах для оценки фиброза кожи.
Обнаружено большое количество потенциальных циркулирующих биомаркеров, характеризующих фиброз кожи. К ним относят специфические аутоантитела, циркулирующие фрагменты коллагена, его предшественников или продуктов распада, белки, хемокины, цитокины.
Наличие аутоантител является определяющим аспектом аутоиммунных заболеваний. Специфические аутоантитела обнаруживаются при первоначальном диагнозе более чем у 95% пациентов с ССД и связаны с различными подтипами заболевания и степенью тяжести процесса. Из всего спектра аутоантител, ассоциированных с ССД, именно антитопоизомеразные аутоантитела (АТА) в большей степени ассоциированы с фиброзом кожи и выявляются преимущественно у пациентов с ДФ-ССД, положительно коррелируя при этом с оценкой состояния кожи по шкале G. Rodnan [19].
Антитела против РНК-полимеразы III (анти-РНК-полимераза III) также являются высокоспецифичными для пациентов с ССД и определяются у 98-100% больных [18]. Наличие анти-РНК-полимераза III ассоциировано с ДФ-ССД и, согласно результатам недавних исследований, связано с более быстрым дебютом заболевания и значительным поражением кожи – с быстрым прогрессированием тяжелого кожного синдрома, склередемой и быстрым формированием контрактур. Эти антитела являются одними из лучших прогностических маркеров фенотипа ССД и степени поражения кожи [18].
Хрящевой олигомерный белок 1 (COMP) представляет собой неколлагеновый гликопротеин, синтезируемый хондроцитами, остеобластами, теноцитами, синовиальными и дермальными фибробластами. Этот белок не обнаруживается в здоровой коже, но избыточно экспрессируется фибробластами пациентов с ССД [14]. Концентрация COMP повышается и в сыворотке крови больных ССД и коррелирует со степенью поражения кожи, оцененной при помощи mRSS и ультразвукового исследования [14].
Матриксные металлопротеиназы (ММР) вызывают деградацию коллагена и других белков экстрацеллюлярного матрикса и участвуют в высвобождении и активации многих цитокинов и факторов роста [30]. ММР-9, ММР-12 и их ингибиторы были тщательно изучены в патогенезе ССД. Установлено, что обе ММР являются потенциальными маркерами фиброза кожи. Фибробласты пациентов с ССД экспрессировали больше MMP-9 и -12, чем группа контроля здоровых лиц [36]. На сегодня установлено, что ММР-9, -12 и их ингибиторы являются прогностическими маркерами тяжести фиброза кожи [30].
Еще одним специфическим биомаркером фиброза кожи является лизилоксидаза (LOX), которая представляет собою нерастворимый медь-содержащий белок, участвующий в образовании межмолекулярной связи между коллагеном и эластином. Установлено повышение экспрессии LOX в коже и фибробластах больных с ССД по сравнению со здоровыми лицами [32]. При этом сывороточная концентрация LOX коррелирует с выраженностью поражения кожи и балльной оценкой состояния кожи у пациентов с ССД без фиброза легких, что указывает на его специфическую ассоциацию именно с фиброзом кожи.
У пациентов с ССД существует тесная связь между воспалением и фиброзом, что поддерживается активацией как провоспалительных, так и профиброзных агентов в сыворотке и коже. Роль различных цитокинов и хемокинов в реакции фиброобразования при ССД была проанализирована в нескольких исследованиях.
Сывороточные уровни интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-6 и ИЛ-10 – стойко повышены у пациентов с ССД и тесно коррелируют с фиброзом кожи, оцененным при помощи mRSS [22]. Экспрессия ИЛ-6 увеличивается в фибробластах, мононуклеарных и эндотелиальных клетках кожи у пациентов с ранней ДФ-ССД [22], а уровни сывороточного ИЛ-6 стойко повышены у пациентов с ДФ-ССД и ассоциированы с выраженностью склередемы.
ИЛ-1α, как известно, играет важную роль в регуляции воспалительного ответа и продукции проколлагена фибробластами. ИЛ-1α мРНК и белковые формы ИЛ-1α продуцируются дермальными фибробластами пораженной кожи при ССД, тогда как нормальные фибробласты в стационарном состоянии не вырабатывают этот цитокин [25]. ИЛ-33 является членом семейства ИЛ-1, ему отводится главенствующая роль в регуляции высвобождения цитокинов тучными и дендритными клетками, макрофагами и фибробластами. Повышенные уровни ИЛ-1α, ИЛ-33 и ST2 (рецептор ИЛ-33) выявлены в сыворотке пациентов с ССД, установлена также их ассоциация с ранней стадией ССД, тяжестью и выраженностью склероза кожи [38].
При ССД определяются повышенные уровни растворимого рецептора для фактора некроза опухоли (srФНО-α), что ассоциировано со степенью толщины кожи, лабораторными признаками воспаления, активности и прогрессирования ССД [21].
L. van Bon с соавт. (2014) [35] в своем исследовании использовали протеомный подход и идентифицировали тромбоцитарный фактор 4 (CXCL4) в качестве потенциального биомаркера, связанного с поражением множества органов при ССД. Циркулирующие уровни CXCL4 тесно коррелировали со степенью фиброза кожи, в большей степени у пациентов с ДФ-ССД, и являлись предиктором более быстрого прогрессирования поражения кожи [35].
Биомаркеры, участвующие в поражении легких при ССД
вверхПоражение легких – одно из наиболее частых симптомов ССД, чаще всего клинически проявляется в виде интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и легочного сосудистого заболевания, приводящего к легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). ССД-ассоциированные ИЗЛ и ЛАГ являются основной причиной смертности, связанной с заболеванием [29].
ИЗЛ
Исходя из результатов вскрытия и данных рентгенографии, большинство пациентов с ССД, и особенно ДФ-ССД-подтипом, имеют признаки легочного фиброза [33]. При ИЗЛ развивается воспалительный процесс в альвеолах, происходят утолщение мембраны и структурные изменения микроциркуляторного русла, что, по-видимому, является отличительной чертой склеродермического процесса в легких. Легочный фиброз развивается вследствие воспаления альвеол, которое сопровождается пролиферацией фибробластов. Усиленное образование стимулированными фибробластами белков экстрацеллюлярного матрикса происходит под влиянием многочисленных цитокинов и ростовых факторов, установление которых имеет важное значение для ранней диагностики и прогнозирования течения заболевания.
Для выявления ИЗЛ при ССД в настоящее время проводятся визуализация органов грудной клетки с использованием компьютерной томографии (КТ) и функциональные тесты легких (ФТЛ) с оценкой функции внешнего дыхания (ФВД), включая измерение форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких в отношении оксида углерода (DLCO). Хотя показатели ФЖЕЛ и DLCO информативно оценивают функцию легких, они не являются специфичными для ИЗЛ и фиброзного процесса в легких. Необходимы дополнительные биомаркеры, которые были бы диагностически более значимы, информативны, воспроизводимы и дополняли как КТ, так и ФТЛ.
Среди всех биомаркеров фиброза легких при ССД наибольшую доказательную базу имеют АТА. Эти антитела ассоциированы с тяжелым ИЗЛ, в дополнение к фиброзу кожи, что делает их важным прогностическим маркером.
В проспективном исследовании 266 пациентов с ранним ССД наличие АТА было связано со снижением уровней ФЖЕЛ в течение 3 лет после наблюдения [4]. Другое исследование клинических исходов у пациентов с ССД продемонстрировало, что у положительных по АТА пациентов отмечается удвоение частоты фиброза легких по сравнению с позитивными по антицентромерным антителам (АЦА) пациентами [13]. Следует отметить, что титры ATA в процессе болезни могут изменяться и служить маркером прогноза активности и прогрессирования заболевания [13].
В нескольких исследованиях изучались сурфактантные протеины, в частности поверхностно активный белок-D (SP-D) и гликопротеин KL-6. Было продемонстрировано увеличение концентраций SP-D и KL-6 в сыворотке крови и их корреляция со снижением ФЖЕЛ и DLCO у пациентов с ССД [12]. Кроме того, уровни сывороточного KL-6 и, в меньшей степени, SP-D коррелируют с выраженностью фиброза легких по данным КТ и сывороточной концентрацией АТА [7].
Как известно, именно цитокинам отводится центральная роль в развитии фиброза кожи и легких при ССД. Установлено, что сывороточные уровни ИЛ-6 являются предиктором снижения DLCO при ИЗЛ у пациентов с ССД [12]. Высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке (выше 7,67 пг/мл) прогнозировали развитие дыхательной недостаточности или смерти вследствие дыхательной недостаточности в течение первого года после установления диагноза у пациентов с ИЗЛ [12].
Фаза II исследования тоцилизумаба (рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела к человеческому рецептору ИЛ-6) продемонстрировала клинически значимое улучшение функции легких у пациентов с ССД [23].
ИЛ-6 считается потенциальной терапевтической мишенью и одновременно чувствительным биомаркером тяжести и прогнозирования прогрессирования фиброза легких при ССД.
Индуцирующий пролиферацию лиганд А (APRIL) является членом суперсемейства ФНО (TNFSF13A) и играет значимую роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Установлено повышение сывороточного уровня APRIL у пациентов с ССД по сравнению с группой контроля и, кроме того, выявлена ассоциация с тяжестью ИЗЛ и концентрацией АТА [28].
Установлено также значительное достоверное повышение концентрации хемокина CCL2 (хемоаттрактный белок-1 моноцитов) у пациентов с ССД с ведущим клиническим синдромом – ИЗЛ [39]. Одновременно экспрессия мРНК CCL2 и концентрация этого белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у этих пациентов были значительно увеличены по сравнению с группой контроля, отрицательно коррелировали с параметрами, оценивающими функции легких, и положительно – с данными КТ [39].
Высокие концентрации CXCL4 ассоциируются не только с прогрессирующим фиброзом кожи, но и пневмосклерозом, ИЗЛ и ЛАГ, что позволяет говорить об этом биомаркере как об индикаторе прогнозирования поражения легких при ССД [35]. У пациентов с высоким уровнем циркулирующего CXCL4 (> 10 нг/мл) фиброз легких развивался в более короткие сроки, чем у пациентов с более низким уровнем, что оценивалось при помощи ФЖЕЛ и изменений на КТ. Кроме того, снижение уровня экспрессии CXCL4 в плазме на фоне иммуносупрессивной терапии было связано с улучшением функции легких и течением ИЗЛ [37], что также указывает на прогностическую ценность данного биомаркера.
CCL18 (хемокиновый лиганд 18) является хемокином, продуцируемым антиген-презентирующими клетками, в частности, альвеолярными макрофагами при ИЗЛ различной этиологии. При ССД уровень CCL18 был повышен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, сыворотке крови и связан с поражением легких [8]. На фоне улучшения клинического течения легочного фиброза уровень CCL-18 в сыворотке (по данным КТ, определения ФВД и бронхоальвеолярного лаважа) снижался параллельно с KL-6 и SP-D [34]. Продольное 4-летнее исследование установило, что превышение пороговой сывороточной концентрации CCL18 – 187 нг/мл – является неблагоприятным прогностическим маркером ИЗЛ [34].
Еще один биомаркер, исследование которого актуально при ССД, – это ТФРД-15 (трансформирующий фактор роста и дифференцировки 15), его уровень в сыворотке крови тесно связан с вовлечением многих органов при ССД, и особенно легких. Концентрация ТФРД-15 в сыворотке была выше у пациентов с ИЗЛ и отрицательно коррелировала с DLCO и ФЖЕЛ [24]. Важно отметить, что у пациентов с ССД с более высоким исходным уровнем ТФРД-15 наблюдались более низкий уровень DLCO и быстрое ухудшение ИЗЛ, что указывает на его весомое значение как прогностического маркера функции легких и фиброза при ССД [24].
ЛАГ
ЛАГ чаще встречается при ЛТ-ССД, чем при ДФ-ССД: 9,2% против 5,9%, по данным EULAR [29]. У пациентов с ССД-ЛАГ прогноз достаточно неблагоприятный, следовательно, раннее выявление ССД-ЛАГ и начало терапии имеют решающее значение. Трансторакальная эхокардиография (TTЭ) с измерением систолического давления в правом желудочке и скорости регургитации на трикуспидальном клапане является наиболее широко используемым инструментом скрининга ЛАГ, однако этот метод исследования имеет значительную вариабельность измерений и может быть недостаточно чувствительным для выявления ранней стадии заболевания. Более информативным методом исследования является инвазивная катетеризация правого сердца (КПС) – золотой стандарт для подтверждения ЛАГ у пациентов с ССД, довольно дорогостоящий метод исследования, доступный не во всех клинических центрах.
Среди всех биомаркеров ССД наиболее исследована ассоциация АЦА с ЛАГ-ССД; этот маркер включен в диагностические критерии DETECT-алгоритма – скрининга пациентов с ССД на возможное наличие ЛАГ [11]. С развитием ЛАГ и ЛТ-ССД также ассоциированы анти-U1 RNP (антитела к U1-рибонуклеопротеину) [25].
Недавно было обнаружено, что аутоантитела к рецептору ангиотензина II типа 1 (AT1R) и рецептору эндотелина-1 типа A (ETAR) достоверно повышены в сыворотке крови большинства пациентов с ССД и связаны с сосудистыми и фиброзными осложнениями [6]. Аутоантитела к AT1R и ETAR чаще встречаются при ЛАГ-ССД по сравнению с другими формами ЛАГ.
N-терминальный участок мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro brain natriuretic peptidе – NT-proBNP) является известным биомаркером миокардиального стресса, при этом он интенсивно изучался в качестве диагностического маркера ССД-ЛАГ. Показано, что уровни NT-proBNP в сыворотке положительно коррелируют со средним давлением и сопротивлением в легочной артерии, наличием ATA и отрицательно – с DLCO; кроме того, показана связь NT-proBNP с тяжестью ЛАГ и летальностью [2].
NT-proBNP наряду с АЦА используется в качестве диагностического маркера ЛАГ в сочетании с другими методами, включая ТТЭ, DLCO и ФВД. Такой подход, как сообщалось в исследовании DETECT, повышает чувствительность диагностических критериев и уменьшает количество пропущенных диагнозов при ранней ССД-ЛАГ [11]. Тем не менее, важно отметить, что описанные биомаркеры не являются высокоспецифичными для ЛАГ, поскольку могут отражать легочную венозную гипертонию или сердечную дисфункцию.
В поисках суррогатного маркера для ССД-ЛАГ многие исследователи изучили молекулы, вырабатываемые эндотелием или воздействующие на него, и пытались соотнести их с параметрами гемодинамики и функции легких. Показано, что маркеры сосудистого повреждения, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эндотелин-1 (ET-1) и фактор фон Виллебранда (vWF), а также растворимые молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1 стойко и достоверно повышены в сыворотке крови пациентов с ЛАГ [1]. Как циркулирующие уровни VEGF, так и ET-1 были обнаружены в более высоких концентрациях у пациентов с ССД-ЛАГ по сравнению с пациентами без ЛАГ, и их уровень положительно коррелировал с давлением в легочной артерии [20].
Сывороточная концентрация VEGF коррелировала со снижением DLCO в когортах пациентов с ССД-ЛАГ без ИЗЛ [20], что подчеркивает важность этого маркера в оценке наличия именно ЛАГ.
Сывороточный уровень vWF у пациентов с ССД коррелирует с ДЛА на основе ТТЭ [20]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании QUIN установлено, что исходные концентрации антигена vWF в сыворотке крови были в значительной степени связаны с активностью заболевания и обратно коррелировали с ФЖЕЛ и DLCO, а также прогнозировали повышение давления в легочной артерии > 40 мм рт. ст. через 3 года на основе данных ТТЭ [5].
Как упоминалось выше, сывороточный ТФРД-15 ассоциирован с легочным фиброзом и нарушением функции легких. У пациентов с ССД-ЛАГ сывоторочный уровень ТФРД-15 значительно выше по сравнению с пациентами группы контроля [27]. Концентрация ТФРД-15 в плазме крови демонстрирует выраженную положительную корреляцию с систолическим давлением в правом желудочке по данным ТТЭ, уровнями NT-proBNP в плазме и отрицательную корреляцию – с DLCO.
Анализ кривой ROC показал, что пороговый уровень ТФРД-15 в плазме – 125 пг/мл – лучше идентифицирует ССД-ЛАГ, чем NT-proBNP в концентрации 473 пмоль/л (чувствительность 93% и специфичность 88% против 86% и 30% соответственно) [27].
Биомаркеры поражения пищеварительного тракта при ССД
вверхКлинические проявления поражений пищеварительного тракта при ССД очень разнообразны и диагностируются до 90% пациентов. Они охватывают нарушения моторики пищевода, гастропарез, синдром избыточного бактериального роста в тонком и толстом кишечнике, нарушения моторики толстой кишки и недержание кала. Несмотря на высокую распространенность этого органного поражения при ССД, данные литературы по биомаркерам, оценивающим вовлечения пищеварительного тракта, очень скудны.
Среди всех таких поражений при ССД наиболее опасным и приводящим к повышенной летальности является гастроинтестинальное кровотечение, обусловленное желудочно-кишечной эктазией желудка (синдром GAVE) – характерным проявлением ССД [26]. Предиктором этого осложнения являются антитела против РНК-полимеразы III [15]. Кроме того, у пациентов позитивных по анти-U3 РНК часто развиваются все характерные для ССД поражения пищеварительного тракта с псевдообструкцией и мальабсорбцией [21].
Еще один биомаркер, заслуживающий внимания при поражении пищеварительного тракта при ССД и имеющий высокую доказательную базу, – это фекальный кальпротектин (ФКП). Он повышен у большинства пациентов с ССД и коррелирует с объективными признаками поражения пищеварительного тракта [3]. Предполагают, что ФКП является многообещающим объективным неинвазивным биомаркером вовлечения пищеварительного тракта при ССД.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) является наиболее распространенным заболеванием печени, ассоциируемым с ССД. Антимитохондриальные антитела (АМА) являются диагностическими маркерами этого поражения [31]. Распространенность высоких титров AMA среди пациентов с ССД и ПБЦ составляет 5%, а AЦA – 25%. С. Rigamonti с соавт. (2011) продемонстрировали, что наличие АМА может предшествовать клиническим симптомам ПБЦ при ССД в среднем до 5 лет, и такие пациенты нуждаются в последующем тщательном мониторинге функциональных проб печени и УЗИ брюшной полости [31].
Биомаркеры при поражении почек
вверхВ последние годы изучены различные циркулирующие биомаркеры при поражении почек при ССД, однако практическая ценность была доказана лишь частично и лишь для небольшого их количества. Среди специфических аутоантител, характерных для ССД, именно анти-РНК-полимераза III показали наибольшую диагностическую ценность. Эти антитела являются предикторами развития острого склеродермического почечного криза (СПК), причем с развитием в течение 1 года от начала поражения кожи у 26-43% больных [18]. Существует интересная гипотеза: учитывая, что тяжелый ИФЛ и СПК возникают редко у АЦА-позитивных пациентов, именно эти аутоантитела можно рассматривать как «протективные» биомаркеры для прогрессирующего и тяжелого поражения легких и почек [18].
Еще один биомаркер, анти-аннексин V, при его содержании выше 50 у.ед./мл коррелировал с повышенным почечным резистивным индексом (ПРИ) [17]. Также пороговый уровень мочевой кислоты в сыворотке крови 4,7 мг/дл был установлен как хороший предиктор увеличения ПРИ [16].
Растворимый Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (sTIM3) были часто повышены у пациентов с СПК в анамнезе [9], что позволяет предположить, что эти показатели могут быть биомаркерами данного поражения почек при ССД.
C. В. Chighizola с соавт. (2016) [10] изучили изменения NT-проBNP при СПК и обнаружили, что критическим уровнем этого биомаркера для проведения гемодиализа при СПК является 360 пмоль/л. Относительно небольшой уровень биомаркера наводит на мысль, что даже невысокие уровни NT-про-BNP являются предикторами неблагоприятного прогноза развития тяжелого поражения почек при ССД.
Выводы
вверхИсследование уровней биомаркеров в ревматологии необходимо для изучения патогенетических механизмов болезни, подтверждения диагноза, проведения дифференциальной диагностики, оценки прогноза, мониторирования активности заболевания, оценки стадии заболевания, выбора метода и оценки эффективности лечения. На сегодняшний день идентифицированы многие биомаркеры ССД и его осложнений. Тем не менее, немногие из них были валидизированы в клинических исследованиях и в продольных когортах или использовались клиницистами.
Растущее число новых терапевтических агентов, которые могут быть применены для лечения пациентов ССД, придает все большее значение изучению биомаркеров в клинических испытаниях для оценки эффективности терапии. Биомаркеры будут весьма полезны в тестировании целевого эффекта лечения, в персонализированной терапии пациентов и в прецизионной диагностике поражения органов и систем при ССД.
Список литературы
1. Update on biomarkers in systemic sclerosis: tools for diagnosis and treatment / A. J. Affandi, T. R. Radstake, W. Marut. Semin Immunopathol. 2015. Vol. 37. P. 475-487. doi: 10.1007/s00281-015–0506-4
2. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a strong predictor of mortality in systemic sclerosis / Y. Allanore, A. Komocsi, S. Vettori, et al. Int J Cardiol. 2016. Vol. 223. P. 385-389. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.08.246
3. Faecal calprotectin: a biomarker of gastrointestinal disease in systemic sclerosis / K. Andréasson, A. Scheja, T. Saxne, et al. J Intern Med. 2011. Vol. 270, № 1. P. 50-7. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02340.x.
4. Predictors of interstitial lung disease in early systemic sclerosis: a prospective longitudinal study of the GENISOS cohort / S. Assassi, R. Sharif, R. E. Lasky, et al. Arthritis Res Ther. 2010. Vol. 12, № 5. P. 166. doi: 10.1186/ar3125
5. Baseline vWF factor predicts the development of elevated pulmonary artery pressure in systemic sclerosis / T. Barnes, A. Gliddon, C. J. Doré, et al. Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. P. 1606-1609. doi: 10.1093/rheumatology/kes068
6. Vascular receptor autoantibodies in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis / M. O. Becker, A. Kill, M. Kutsche, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014. Vol. 190. P. 808-817. doi: 10.1164/rccm.201403-0442OC
7. Bonella F., Costabel U. Biomarkers in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2014. Vol. 35, № 2. P. 181-200. doi: 10.1055/s-0034-1371527
8. Association of Interferon- and transforming growth factor β-regulated genes and macrophage activation with systemic sclerosis-related progressive lung fibrosis / R. B. Christmann, P. Sampaio-Barros, G. Stifano, et al. Arthritis Rheumatol. 2014. Vol. 66, № 3. P. 714-25. doi: 10.1002/art.38288
9. Clinical significance of serum soluble T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 levels in systemic sclerosis: association with disease severity / M. Chiba, K. Yanaba, M. Hayashi, et al. J Dermatol. 2017. Vol. 44, № 2. P. 194-197. doi: 10.1111/1346-8138.13610.
10. N-terminal pro brain natriuretic peptide as predictor of outcome in scleroderma renal crisis / C. B. Chighizola, F. Pregnolato, P. L. Meroni, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016. Vol. 34, № 100. P. 122-128. DOI:10.1681/ASN.2005121299
11. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study / J. G. Coghlan, C. P. Denton, E. Grünig, et al. Ann Rheum Dis. 2014. Vol. 73. P. 1340-1349. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203301
12. Serum Interleukin 6 Is Predictive of Early Functional Decline and Mortality in Interstitial Lung Disease Associated with Systemic Sclerosis / A. De Lauretis, P. Sestini, P. Pantelidis, et al. J Rheumatol. 2013. Vol. 40, № 4. P. 435-46. doi: 10.3899/jrheum.120725
13. Demographic, clinical and antibody characteristics of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from the DUO Registry / C. P. Denton, T. Krieg, L. Guillevin, et al. Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. P. 718-721. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200631
14. A four-gene biomarker predicts skin disease in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis / G. Farina, D. Lafyatis, R. Lemaire, et al. Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. P. 580-588. doi: 10.1002/art.27220
15. Prevalence, correlates and outcomes of gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: a EUSTAR case-control study / E. Ghrenassia, J. Avouac, D. Khanna, et al. J Rheumatol. 2014. Vol. 41, № 1. P. 99-105. doi: 10.3899/jrheum.130386
16. Serum uric acid as a marker of microvascular damage in systemic sclerosis patients / A. Gigante, B. Barbano, G. Barilaro, et al. Microvasc Res. 2016. Vol. 106. P. 39-43. doi: 10.1016/j.mvr.2016.03.007
17. Anti-Annexin v antibodies: association with vascular involvement and disease outcome in patients with systemic sclerosis / R. A. Habeeb, H. E. Mansour, A. M. Abdeldayem, et al. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2010. Vol. 3. P. 15-23.
18. Hasegawa M. Biomarkers in systemic sclerosis: Their potential to predict clinical courses. J Dermatol. 2016. Vol. 43, № 1. P. 29-38. doi: 10.1111/1346-8138.13156
19. Analysis of anti-topoisomerase I antibodies in patients with systemic sclerosis before and after autologous stem cell transplantation / J. Henes, L. Glaeser, I. Kötter, et al. Rheumatology (Oxford). 2017. Vol. 56, № 3. P. 451-456. doi: 10.1093/rheumatology/kew319.
20. Hickey P. M., Lawrie A., Condliffe R. Circulating Protein Biomarkers in Systemic Sclerosis Related Pulmonary Arterial Hypertension: A Review of Published Data. Front Med (Lausanne). 2018. Vol. 5. P. 175. doi: 10.3389/fmed.2018.00175
21. Kayser C., Fritzler M. J. Autoantibodies in Systemic Sclerosis: Unanswered Questions. Front Immunol. 2015. Vol. 6. P. 167. doi: 10.3389/fimmu.2015.00167
22. Clinical and pathological significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis / K. Khan, S. Xu, S. Nihtyanova, et al. Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71, № 7. P. 1235-42. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200955.
23. Safety andefficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial / D. Khanna, C. P. Denton, A. Jahreis, et al. Lancet. 2016. Vol. 387, № 10038. P. 2630-40. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211682
24. Growth differentiation factor 15, a marker of lung involvement in systemic sclerosis, is involved in fibrosis development but is not indispensable for fibrosis development / S. Lambrecht, V. Smith, K. De. Wilde, et al. Arthritis Rheum. 2014. Vol. 66. P. 418-427. doi: 10.1002/art.38241.
25. Matsushita T. An update on biomarker discovery and use in systemic sclerosis / C. Kayser, M. J. Fritzler. Expert Rev Mol Diagn. 2017. Vol. 17, № 9. P. 823-833. doi: 10.1080/14737159.2017.1356722.
26. McFarlane I. M., Bhamra M. S., Kreps A. Gastrointestinal Manifestations of Systemic SclerosisRheumatology (Sunnyvale). Rheumatology (Sunnyvale). 2018. Vol. 8, № 1. P. 235. doi: 10.4172/2161-1149.1000235
27. Increased expression of growth differentiation factor-15 in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension / C. A. Meadows, M. G. Risbano, L. Zhang, et al. Chest. 2011. Vol. 139. P. 994-1002. doi: 10.1378/chest.10-0302
28. Efficacy of BAFF in Monitoring Treatment Response in Early Vietnamese Systemic Sclerosis Patients / V. N. Minh, K. T. Hau, M. Takashi, et al. Open Access Maced J Med Sci. 2019. Vol. 7, № 2. P. 264-268. doi: 10.3889/oamjms.2019.070
29. Nikpour M., Baron M. Mortality in systemic sclerosis: lessons learned from population-based and observational cohort studies. Curr Opin Rheumatol. 2014. Vol. 26, № 2. P. 131-7. doi: 10.1097/BOR.0000000000000027
30. Role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis / A. Pardo, S. Cabrera, M. Maldonado, M. Selman. Respir Res. 2016. Vol. 17. P. 23. doi: 10.1186/s12931-016–0343-6
31. Primary Biliary Cirrhosis Associated with Systemic Sclerosis: Diagnostic and Clinical Challenges / С. Rigamonti, D. P. Bogdanos, M. G. Mytilinaiou, et al. Int J Rheumatol. 2011. Vol. 2011. P. 976427. doi: 10.1155/2011/976427
32. Brief report: lysyl oxidase is a potential biomarker of fibrosis in systemic sclerosis / D. Rimar, I. Rosner, Y. Nov, et al. Arthritis Rheumatol. 2014. Vol. 66. P. 726-730. doi: 10.1002/art.38277
33. Scleroderma lung disease / J. J. Solomon, A. L. Olson, A. Fischer, et al. Eur Respir Rev. 2013. Vol. 22, № 127. P. 6-19. doi: 10.1183/09059180.00005512
34. Serum CC chemokine ligand-18 predicts lung disease worsening in systemic sclerosis / K.P. Tiev, et al. Eur Respir J. 2011 Dec; 38(6):1355-60. doi: 10.1183/09031936.00004711
35. Proteome-wide analysis and CXCL4 as a biomarker in systemic sclerosis / L. Van Bon, A. J. Affandi, J. Broen, et al. N Engl J Med. 2014. Vol. 370. P. 433-443. doi: 10.1056/NEJMoa1114576
36. Role of polymorphisms in MMP-9 and TIMP-1 as biomarkers for susceptibility to systemic lupus erythematosus patients / H. Vira, V. Pradhan, V. Umare, et al. Biomark Med. 2019. Vol. 13, № 1. P. 33-43. doi: 10.2217/bmm-2018-0169
37. Changes in plasma CXCL4 levels are associated with improvements in lung function in patients receiving immunosuppressive therapy for systemic sclerosis-related interstitial lung disease / E. R. Volkmann, D. P. Tashkin, M. D. Roth, et al. Arthritis Res Ther. 2016. Vol. 18, № 1. P. 305.
38. Increased Serum Levels of the IL-33 Neutralizing sST2 in Limited Cutaneous Systemic Sclerosis / A. Wagner, M. Kohm, A. Nordin, et al. Scand J Immunol. 2015. Vol. 82, № 3. P. 269-74. doi: 10.1111/sji.12317
39. The relationship between vascular biomarkers and disease characteristics in systemic sclerosis: elevated MCP-1 is predominantly associated with fibrotic manifestations / Y. Yalcinkaya, S. Cinar, B. Artim-Esen, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016. Vol. 34, № 5. P. 110-S4.
ХАРАКТЕРИСТИКА, КЛІНІКО-ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ І ПОТЕНЦІЙНІ МОЖЛИВОСТІ БІОМАРКЕРІВ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ
І.Ю. Головач1, Є.Д. Єгудіна2, Л.В. Сапожниченко2
1 Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ
2 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»
Резюме
Системна склеродермія (ССД) є комплексним автоімунним захворюванням, в патогенезі якого грають роль три основних порушення – автоімунітет, васкулопатія і фіброз. ССД є гетерогенним захворюванням з різними клінічними проявами і наслідками. Нині клінічно-діагностична оцінка цього захворювання спирається на суб’єктивні дані, некількісні методи або потребує інвазивних процедур, тоді як біомаркери, які здатні визначити клінічний перебіг захворювання або реакцію на терапію, вивчені недостатньо. Багато поточних досліджень, які націлені на ССД, зосереджені на дослідження і виявлення біомаркерів з високою доказовою базою, що відображають запальні процеси або фіброзну активність в шкірі і внутрішніх органах, а також здатні прогнозувати перебіг захворювання. Досягнуто значного прогресу щодо кращого розуміння численних механізмів, що беруть участь у патогенезі ССД, що відкрило нові можливості для виявлення біомаркерів і перспективної терапії. Тим не менш, на сьогодні запропоновані для ССД біомаркери, які могли б надійно диференціювати різні клінічні аспекти ССД, потребують додаткового вивчення. У цьому огляді узагальнено дослідження за останні 10 років, які присвячені найчастіше використовуваним і вже валідизованим біомаркерам при ССД, новим і перспективним, а також майбутнім можливим напрямам у цій галузі, які потребують наступних спостережень, підтверджень і досліджень.
Ключові слова: автоантитіла, біомаркери, системна склеродермія, фіброз легень, шкірний фіброз, легенева артеріальна гіпертензія.
CHARACTERISTICS, CLINICAL AND DIAGNOSTIC VALUE AND POTENTIALS OF BIOMARKERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS
I. Golovach1, Ye. Yehudina2, L. Sapozhnychenko2
1 «Feofaniya» Clinical hospital State Management of Affairs, Kyiv
2 SI «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine»
Abstract
Systemic sclerosis (SSc) is a complex autoimmune disease in which pathogenesis immune activation, vasculopathy, and extensive fibrosis of the skin and internal organs are three major disorders. SSc is a heterogeneous disease with various clinical manifestations and outcomes. Currently, the clinical diagnostic evaluation of this disease relies on subjective data, nonquantitative methods, or invasive procedures, while biomarkers that can predetermine the clinical course of the disease or the response to therapy, are not well understood. Many current studies aimed at SSc focus on the research and detection of biomarkers with a high evidence base, reflecting current inflammatory processes or fibrous activity in the skin and internal organs, as well as those capable of predicting the disease course. Significant progress has been made towards a better understanding of the many mechanisms involved in the pathogenesis of SSc. This has opened new possibilities for the development of novel biomarkers and therapy. However, biomarkers currently proposed for SSc, which could reliably differentiate the various clinical aspects of SSc, require further study. This review will summarize the research over the past 10 years, devoted to the most frequently used and already validated biomarkers with SSc, new and promising, as well as future possible directions in this area that require further observations, confirmations and research.
Key words: autoantibodies, biomarker, systemic sclerosis, pulmonary fibrosis, skin fibrosis, pulmonary arterial hypertension.
