1. Актуальні питання виявлення ілікування алергічних захворювань

2. Презентація Асоціації фахівців у галузі нейроімунології, імунотерапії та нейрореабілітації

3. Характеристика, клинико-диагностическое значение и потенциальные возможности биомаркеров при системной склеродермии

   И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина, Л.В. Сапожниченко

4. Фолікулярний дискератоз Дар’є

   Л.В. Гречанська, С.П. Остапенко, П.В. Федорич

5. Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019

6. Фітотерапія бронхіту із застосуванням препарату Бронхипрет®

7. Проект ARIA з надання комплексної, комп’ютеризованої та персоналізованої медичної допомоги пацієнтам з мультиморбідністю риніту і астми на основі реальних доказів

   Ж. Буске, С. Арнавіель, А. Бедбрук та ін.

8. Порівняння аерозольних назальних препаратів, що містять мометазону фуроат

   Томаш Р. Сосновскі, Пьотр Рапєйко, Ярослав Сова, Катажина Добровольска, Марта Сосіньска

9. Оценка эффективности различных стратегий дозирования цетиризина в отношении симптомов сезонного аллергического ринита

   Eduardo R. Urdaneta, Mitesh K. Patel, Kathleen B. Franklin та ін.

10. Неужели роль стресса в канцерогенезе еще не доказана?

    А.Б. Бизунков

Зміст статті:

• Матеріали та методи дослідження
• Результати та їх обговорення
• Висновки
• Додаток

Інтраназальні глюкокортикостероїди (інГКС) – це препарати першого ряду в лікуванні алергічного риніту та захворювань носових пазух (Roberts et al., 2013; Fokkens et al., 2012; Brożek et al., 2010). Нині використовувані інГКС практично виявляють лише місцеву дію на слизову оболонку носа. Ступінь потрапляння препарату всередину носа суттєво впливає на ефективність його дії та можливість виникнення побічних ефектів (Jang, Kim, 2016). Тому навіть невеликі відмінності у фізико-хімічних властивостях назального препарату та характеристиках введеного аерозолю інГКС можуть суттєво впливати на ефективну поверхню контакту препарату зі слизовою оболонкою носа та ефективність терапії (Rapiejko et al., 2015).

Ця робота присвячена порівнянню фізико-хімічних властивостей п’яти аналогічних препаратів інГКС, що містять мометазону фуроат у аналогічній концентрації, з наступним вимірюванням аерозольної депозиції, що утворюється під час введення лікарського засобу, в анатомічній моделі порожнини носа 7-річної дитини.

Матеріали та методи дослідження

вгору

Рис. 1. Геометрія наконечників дозаторів окремих назальних засобів

Рис. 1. Геометрія наконечників дозаторів окремих назальних засобів

Дослідження проводили на п’яти засобах, які доставляли 50 мкг мометазону фуроату в дозі у формі розпилення з ручного назального атомайзера. Засоби для цілей дослідження були позначені символами A, B, C, D, E (повні характеристики засобів наведені в Додатку в кінці статті). Як показано на рисунку 1, вироби A, B і E постачалися з атомайзерів з однаковою геометрією наконечника дозатора, тоді як у виробах C і D наконечники дозаторів мали іншу форму й довжину.

Для кожного засобу були проведені наступні дослідження:

а) визначення геометрії аерозольного струменя, що його випускає наконечник дозатора (цифровий фотоапарат Casio Exilim EX-F1, Японія, частота кадрів 60-300 с-1);

б) вимірювання розподілу розміру крапель в аерозолі, що його випускає наконечник дозатора (вимірювання для стабільної фази емісії аерозолю – ди­фракційний спектрометр Spraytec, Malvern Instruments, Великобританія);

в) вимірювання масової продуктивності – гравіметричний метод: зважування упаковки лікарського засобу після 5, 10 та 15 вивільнених чергових доз (аналітичні ваги, Radwag, Польща);

г) вимірювання реологічних властивостей досліджуваних терапевтичних рецептур (реометр MCR-102, Anton Paar, Австрія);

д) вимірювання поверхневого натягу досліджуваних терапевтичних форм (тензіометр PAT-1M, Sinterface, Німеччина);

е) вимірювання депозиції препаратів у моделі порожнини носа. У дослідженнях використовували тривимірну анатомічну модель 7-річної дитини, створену шляхом швидкого прототипування на основі сканів КТ (сканер Siemens EmotionVI). Модель складалася з двох частин: порожнини носа і носової перегородки. Обидві частини можна було легко скласти і розкласти. Інтраназальні препарати вприскували в модель після повного введення наконечника дозатора в ніздрю.

Вимірювання (a), (г), (д) та (е) проводили двічі, натомість вимірювання (б) і (в) проводилися у трьох незалежних повторах для кожного препарату. Ємність з препаратом щоразу струшували, перш ніж випускати дозу вручну. Всі вимірювання проводили за кімнатної температури (23 ± 1 °C) та відносної вологості повітря 70 ± 10%.

У дослідженнях депозиції аерозолю в моделі порожнини носа були використані два режими вимірювання:

• розпилення препарату за відсутності потоку повітря через модель;
• розпилення препарату із застосуванням повітряного потоку на рівні 8 дм³/хв. Застосована швидкість потоку легко досягається дитиною віком 7-10 років, та вона значно нижча за максимальний вдихуваний потік через ніс, про який повідомляється в літературі для цієї вікової групи (Pickering, Beardsmore, 1999). Потік повітря включали безпосередньо перед вивільненням дози препарату і підтримували впродовж 2 с.

Анатомічна модель, використана в дослідженні, показана на рисунку 2. Місця депозиції аерозольного препарату визначали колориметрично за допомогою барвника, що набував фіолетового забарвлення після контакту з водою (Merck, Німеччина). Цю речовину наносили тонким шаром на поверхню моделі: як на бічну стінку носової порожнини, так і на носову перегородку. Використаний метод був модифікацією методики, запропонованої Kundoor та Dalby (2011), та пройшов валідацію в попередніх дослідженнях (Rapiejko et al., 2015).

Рис. 2. Анатомічна модель носа дитини, встановлена в експериментальній установці

Рис. 2. Анатомічна модель носа дитини, встановлена в експериментальній установці

Після кожного вимірювання депозиції засобу анатомічну модель розкладали на дві частини і кожну частину фотографували (Casio Exilim, Японія). Зображення обробляли за допомогою цифрових програм для кращої візуалізації ділянок депозиції. Фотографії референтних станів: без депозиції лікарського засобу та з припустимою 100% депозицією (ділянка, обприскана водою) показані на рисунку 3.

Рис. 3. Фотографії моделі носа після розкладення: (a) бічна стінка носа та (б) носова перегородка. Зверху – вид без депозиції препарату, знизу – зображення з максимальним покриттям поверхні краплями водної фази (фотографії після цифрової обробки). Масштаб у сантиметрах

Рис. 3. Фотографії моделі носа після розкладення: (a) бічна стінка носа та (б) носова перегородка. Зверху – вид без депозиції препарату, знизу – зображення з максимальним покриттям поверхні краплями водної фази (фотографії після цифрової обробки). Масштаб у сантиметрах

Результати та їх обговорення

вгору

Геометрія струменя аерозолю

Рис. 4. Геометрія струменя аерозолю з різних назальних засобів

Рис. 4. Геометрія струменя аерозолю з різних назальних засобів

На рисунку 4 подані фотографії геометрії струменя крапель, що розпилюються з насадки, кожного з досліджуваних назальних засобів. Викид крапель простягається на більше ніж 30 см від кінчика дозатора, що вказує на високу кінетичну енергію крапель, які виходять з дозатора, і це становить дуже велику відстань порівняно з фактичними розмірами ніздрі та внутрішньої частини носової порожнини.

Геометрія струменя відрізняється для окремих назальних препаратів. Препарати А та С виробляють дуже схожі струмені, тоді як засіб Е, незважаючи на аналогічний кут розпилення, виробляє струмінь зі значно більшим діапазоном. Струмінь, створений препаратом D, є найдовшим і найбільш концентрованим. Щодо засобу B можна виділити дві зони покриття крапель: перша, концентрована зона, має довжину, аналогічну довжині засобів А і С, але також видно додаткову зону, ймовірно, більших крапель з більшим діапазоном. Числові дані, що характеризують геометрію струменів аерозолів всіх досліджуваних препаратів, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Числові величини, що характеризують струмені крапель

Висока кінетична енергія крапель має зумовлювати їх сильну депозицію на внутрішній поверхні носа біля місця розпилення аерозолю. Liu et al. (2010) продемонстрували, що швидкість крапель у центральній частині струменя, що виділяється з назального атомайзера, може перевищувати 12 м/с, що означає, що краплі з цієї частини струменя досягають внутрішніх поверхонь носової порожнини, які знаходяться на відстані близько 4-5 см від носового отвору, менше ніж за 0,005 с. Крім того, віялоподібна форма конуса аерозольної хмари, що розширюється, виходячи з кінчика дозатора лікарського засобу, геометрично не співпадає з формою внутрішньої частини ніздрі, що звужується. В результаті лише краплі з середньої частини струменя можуть проникати за межі носового клапана, тобто досягати внутрішньої частини носової порожнини (рис. 5). Однак навіть ці краплі через велику швидкість стикаються з поверхнею стінки або носової перегородки на невеликій відстані від носового клапана. Можна припустити, що місце посиленої депозиції крапель в цій ділянці носа змінюватиметься зі зміною положення (кута) наконечника дозатора та глибини його введення в ніздрю, хоча це значно обмежено формою і розмірами наконечника атомайзера (тобто його діаметром і довжиною).

Рис. 5. Діаграма фактичної роботи носового атомайзера: 1 – теоретична форма конуса крапель, що виходять з дозатора, 2 – ділянки посиленої депозиції крапель у ніздрі, 3 – струмінь, що проникає поза носовий клапан, 4 – носова порожнина

Рис. 5. Діаграма фактичної роботи носового атомайзера: 1 – теоретична форма конуса крапель, що виходять з дозатора, 2 – ділянки посиленої депозиції крапель у ніздрі, 3 – струмінь, що проникає поза носовий клапан, 4 – носова порожнина

Розподіл розмірів крапель

У таблиці 2 показані найважливіші параметри розподілу розміру крапель, що виробляються окремими атомайзерами з препаратами. Середній діаметр краплі (Dv50) для всіх досліджуваних препаратів знаходиться в межах близько 61-70 мкм, але розподіл розмірів крапель змінюється в ширину. Значення Span (так званий діапазон поширення, визначений як: S = (Dv90-Dv10)/Dv50) є найнижчим для засобу B (близько 0,6) і найвищим для препарату C (близько 0,8). Однак розмір крапель, що утворюються кожним засобом, свідчить про те, що аерозоль не має можливості проникати в дихальні шляхи поза порожнину носа.

Таблиця 2. Числові дані розподілу розміру крапель: середнє значення ± стандартне відхилення (n = 3)

Масова продуктивність атомізації

Порівняння масової продуктивності досліджуваних атомайзерів/препаратів під час вивільнення послідовних 15 доз аерозолю представлено на рисунку 6.

Рис. 6. Масова продуктивність досліджуваних препаратів під час випуску послідовних 15 доз

Рис. 6. Масова продуктивність досліджуваних препаратів під час випуску послідовних 15 доз

Середні значення та дисперсія продуктивності наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. Середні значення та дисперсія масової продуктивності досліджуваних препаратів: SD – стандартне відхилення, CV – коефіцієнт варіації (n = 3)

Всі досліджувані препарати виділяють порівнянну середню масу дози під час кожного вивільнення, проте повторюваність дози помітно нижча для деяких лікарських засобів (наприклад, B). Цікавим ефектом можна вважати зменшення маси вивільнюваного лікарського засобу в чергових дозах для засобів B, C та E. У цьому відношенні препарати А та D продемонстрували найкращі результати, стосовно яких також було відмічено найвищу повторюваність дії (CV < 1,5%).

Реологічні властивості ліків

Рис. 7. Залежність в’язкості (viscosity) від швидкості зсуву (strain rate) досліджуваних інтраназальних засобів

Рис. 7. Залежність в’язкості (viscosity) від швидкості зсуву (strain rate) досліджуваних інтраназальних засобів

На рисунку 7 показані реологічні характеристики всіх досліджуваних препаратів. Залежність в’язкості [mPa s] від швидкості зсуву [s-1] показує, що всі лікарські засоби є псевдопластичними рідинами (тобто зсув-розрідженими). Для опису їхніх реологічних властивостей може бути використаний закон Стівенса (рівняння Оствальда-де-Віля):

де «k» – коефіцієнт консистенції [Pa sn+1], а «n» – індекс плинності [–]. Таким чином, видима в’язкість цих рідин може бути виражена як:

Параметри реологічної моделі, визначені на основі експериментів, наведені в таблиці 4. Вони вказують, що препарат D виявляє найвищу в’язкість у стані спокою або при повільній течії і має найменшу здатність до розчинення при високій швидкості зсуву. На відміну від нього, препарат В є найменш в’язким у стані спокою і значно розріджується зі збільшенням швидкості деформації рідини. Реологічні властивості препарату А схожі з препаратом В, тоді як препарати С і Е демонструють середні показники: помірну в’язкість у стані спокою та її незначну залежність від швидкості зсуву.

Визначені реологічні параметри можуть пояснити різні властивості засобів як під час розприскування (у зв’язку з впливом високих швидкостей зсуву під час проходження рідини через насадку), так і після їх депозиції на поверхні порожнини носа.

Поверхневий натяг препаратів

Рис. 8. Поверхневий натяг (surface tension) досліджуваних інтраназальних засобів

Рис. 8. Поверхневий натяг (surface tension) досліджуваних інтраназальних засобів

Рівноважний (статичний) поверхневий натяг досліджуваних препаратів порівнюється на рисунку 8. Препарати в терапевтичних формах A, B, C і E мають аналогічний показник поверхневого натягу: приблизно 32-33 (мН)/м, тоді як препарат D характеризується значно нижчим значенням: близько 28 (мН)/м. Ця властивість препарату D може пояснюватися отримуваним з нього нетиповим вузьким струменем (див. рис. 4).

Депозиція засобів у моделі носової порожнини

Рис. 9. Депозиція спрею інтраназальних препаратів на бічній стінці носа та перегородці без додаткового потоку повітря. Світла пунктирна лінія вказує максимальний діапазон проникнення аерозолю

Рис. 9. Депозиція спрею інтраназальних препаратів на бічній стінці носа та перегородці без додаткового потоку повітря. Світла пунктирна лінія вказує максимальний діапазон проникнення аерозолю

На рисунку 9 представлені зображення ділянок депозиції окремих препаратів після розпилення в ніздрю моделі носа без використання додаткового потоку повітря. Видно, що краплі відкладаються переважно на перед­ній частині бічної стінки носа та носовій перегородці. Як схематично показано на рисунку 5, краплі з високою кінетичною енергією, одержувані в процесі розбризкування з насадки атомайзера, не мають можливості проникнути у вузькі носові ходи. Відмінності у формі струменя крапель у різних препаратів (див. рис. 4), здається, несуттєво впливають на депозицію. Однак можна помітити, що струмінь з меншим діапазоном (тобто меншою енергією – наприклад, створений препаратами А або Е) забезпечує за цих умов глибше проникнення аерозолю в середню та нижню частини носової порожнини.

Рис. 10. Депозиція спрею інтраназальних препаратів на бічній стінці носа та перегородці за умов додаткового потоку повітря (8 дм3/хв). Світла пунктирна лінія вказує максимальний діапазон проникнення аерозолю

Рис. 10. Депозиція спрею інтраназальних препаратів на бічній стінці носа та перегородці за умов додаткового потоку повітря (8 дм3/хв). Світла пунктирна лінія вказує максимальний діапазон проникнення аерозолю

Цікаво виглядає порівняння представлених результатів із зображеннями, отриманими в експерименті з додатковим потоком повітря (8 дм3/хв) під час та невдовзі після введення препарату (рис. 10).

Порівнюючи якість ділянок депозиції лікарських засобів (див. рис. 9, 10), можна констатувати, що застосування додаткового потоку повітря під час і відразу після введення дози препарату забезпечує глибше проникнення препарату в порожнину носа та його депозицію у місцях, більш віддалених від носових отворів. Безсумнівно, вдихуваний потік повітря створює механізм перерозподілу ліків у порожнині носа. Цей ефект, здається, незначною мірою спричинений переносом крапель повітрям, оскільки краплі одержують значний імпульс завдяки виштовхуванню атомайзером, а отже і велику інерцію на вході в носову порожнину (рис. 11, а).

Рис. 11. Пропоновані механізми проникнення препарату під час введення назального спрею з одночасним вдиханням повітря через ніс: a – незначне потрапляння крапель, що знаходяться у повітрі, б – переміщення осадженого рідкого лікарського засобу по поверхні носової порожнини за рахунок механічної взаємодії зі струменем повітря

Рис. 11. Пропоновані механізми проникнення препарату під час введення назального спрею з одночасним вдиханням повітря через ніс: a – незначне потрапляння крапель, що знаходяться у повітрі, б – переміщення осадженого рідкого лікарського засобу по поверхні носової порожнини за рахунок механічної взаємодії зі струменем повітря

Більш вірогідним поясненням спостережуваного ефекту перерозподілу лікарського засобу є переміщення осадженого шару рідини по поверхні бічної стінки та перегородки в результаті аеродинамічної взаємодії зі струменем вдихуваного повітря (рис. 11, б). Ймовірно, що дуже вузькі повітряні канали всередині носа можуть навіть бути локально повністю закриті осадженням в’язкого препарату. Струмені рідини, що утворюються таким чином, порушуватимуться потоком повітря, що проходить через ніс, внаслідок чого препарат просунеться вглиб носової порожнини. Цей механізм, імовірно, підтверджується спостереженням за остаточним перерозподілом препарату, коли він симетрично покриває поверхню бічної стінки носової порожнини та перегородки, усуваючи початкову неоднорідність депозиції.

Більша в’язкість препарату має сприяти вторинному витісненню осадженого шару рідини, запобігаючи при цьому її гравітаційному стіканню. На основі результатів попередніх досліджень (Rapiejko et al., 2015) можна також констатувати, що на перебіг обговорюваного процесу вплине об’єм введеного засобу (більші порції будуть кориснішими, ніж менші, оскільки утворюватимуться товстіші шари рідини). У дослідженнях, представлених тут, усі препарати A–E забезпечували схожий об’єм: близько 100 мкл препарату (це було також підтверджено результатами масової ефективності; див. табл. 3).

З цього випливає, що відмінності в остаточному проникненні та депозиції окремих лікарських засобів слід пояснювати насамперед диференціацією первинної депозиції та різними фізико-хімічними (переважно реологічними) властивостями досліджуваних препаратів А–Е. Результати, наведені на рисунку 10, вказують, що препарат А проникає всередину носової порожнини найглибше, що можна завдячити двом факторам:

• відносно глибокій первинній депозиції крапель аерозолю (див. рис. 9 А) та
• низькій в’язкості засобу, навіть за умов низької швидкості зсуву (див. табл. 4).

Таблиця 4. Параметри моделі Оствальда-де-Віля

Засіб B, хоча й виявляє подібні реологічні властивості, менше витісняється повітряним потоком (рис. 10 В), що може бути причиною меншої первинної депозиції крапель на поверхні носової порожнини (див. рис. 9 В).

Препарати C і E характеризуються аналогічною первинною депозицією (див. рис. 9 С, 9 Е) і майже однаковою в’язкістю при низьких швидкостях зсуву (див. табл. 4), також демонструючи дуже схожу схему депозиції під час вимірювань з накладеним потоком повітря (рис. 10 С, 10 Е). Препарат D, що переважно потрапляє у верхні ділянки передньої носової порожнини (див. рис. 9 D), переміщується переважно вздовж верхніх ділянок бічної стінки та перегородки (рис. 10 D).

Як видно із зображень на рисунку 10, жоден з досліджуваних препаратів, у формі аерозолю, не досягає носоглотки, навіть у випадку, коли вдихання повітря значно зміщує ділянку депозиції. Це свідчить про те, що якщо пацієнт відчуває смак препарату після застосування, це пояснюється не прямим його потраплянням до горла під час введення з атомайзера, а його транспортуванням за допомогою інших механізмів (наприклад, крапельного, мукоциліарного транспорту).

Висновки

вгору

Результати представлених досліджень показують, що 5 різних препаратів інГКС, що містять мометазону фуроат (50 мкг/дозу) у формі аерозолю, який утворюється назальними розпилювачами, демонструють деякі, хоча й незначні відмінності фізико-хімічних властивостей. Усі досліджувані препарати є зсув-розрідженими неньютонівськими рідинами і мають подібний поверхневий натяг, очевидно, нижчий, ніж вода. Однак навіть незначні відмінності цих фізико-хімічних властивостей у поєднанні з також незначним розмаїттям конструкцій атомайзерів свідчить, що кожен засіб генерує аерозоль з різними характеристиками, зокрема з різною геометрією струменя та різним розподілом розміру крапель. Це зумовлює неоднаковий характер депозиції крапель лікарських засобів у тривимірній педіатричній моделі порожнини носа, що досліджується.

Первинна депозиція кожного препарату залежить від викиду крапель, які з великою швидкістю вилітають з наконечника атомайзера. Ці краплі відносно великі (Dv50 ≈ 60-70 мкм), тому вони інерційно осідають у ділянках порожнини носа, розташованих поблизу отвору насадки. Трохи різні реологічні властивості окремих лікарських засобів впливають на ступінь вторинного проникнення шару осадженого засобу по поверхні носової порожнини, що виникає в результаті взаємодії осадженого препарату з потоком вдихуваного повітря.

Дослідження показало: препарати, що характеризуються низькою в’язкістю при низькій швидкості зсуву (наприклад, засіб А), ефективніше переміщуються у глибші ділянки порожнини носа, ніж більш в’язкі препарати. З іншого боку, більш високу в’язкість рецептури можна вважати корисною особливістю, оскільки вона затримує гравітаційне стікання препарату. З цього виникає, що ефективний назальний препарат повинен характеризуватися оптимізованими реологічними властивостями, які враховують обидва ці ефекти.

Проведені випробування дають змогу зробити висновок, що хоча застосування рідини у формі аерозолю для інтраназального застосування, безсумнівно, і корисне завдяки зручності використання (немає необхідності закапувати і нахиляти голову), воно не гарантує, всупереч інтуїтивним прогнозам, рівномірного розподілу препарату на всіх ділянках порожнини носа.

Отримані результати свідчать про те, що застосування назальних препаратів з атомайзерів є складним процесом і проходить у кілька послідовних стадій:

• розпилення рідини;
• первинна депозиція крапель препарату на поверхні порожнини носа внаслідок механізму удару (зіткнення);
• поширення рідкого шару осадженого препарату по внутрішній поверхні порожнини носа за рахунок взаємодії з потоком вдихуваного повітря.

На перебіг кожної стадії впливають фізико-хімічні властивості рідкого препарату та конструкція атомайзера. Обидва фактори мають бути оптимізовані для забезпечення необхідної локальної депозиції препарату, що застосовується у формі аерозолю. Тому відмінності фізико-хімічних властивостей лікарських засобів можуть становити важливий фактор, що відповідає за різну клінічну ефективність лікарських засобів з однаковою номінальною дозою активної речовини.

Додаток

вгору

Специфікація досліджуваних інтраназальних препаратів наведена в таблиці А1.

Список літератури

1. Brożek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:466-476.

2. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al. EPOS2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology. 2012;50:1-12.

3. Jang TY, Kim YH. Recent updates on the systemic and local safety of intranasal steroids. Curr Drug Metab. 2016;17:992-996.

4. Kundoor V, Dalby RN. Effect of formulation- and administration-related variables on deposition pattern of nasal spray pumps evaluated using a nasal cast. Pharm Res. 28:1895-1904.

5. Liu X, Doub WH, Guo C. Evaluation of droplet velocity and size from nasal spray devices using phase Doppler anemometry (PDA). Int J Pharm. 2010;388:82-87.

6. Pickering DN, Beardsmore CS. Nasal flow limitation in children. Pediatr Pulmonol. 1999;27:32-36.

7. Rapiejko P, Sosnowski TR, Sova J, Jurkiewicz D. Deposition of intranasal glucocorticoids – preliminary study. Otolaryngol Pol. 2015;69:30-38.

8. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, et al. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2013;68:1102-1116.

Переклад з польської Tomasz R. Sosnowski et al. «Porównanie aerozolowych leków donosowych zawierających furoinian mometazonu - właściwości fizykochemiczne, charakterystyka aerozolu oraz pomiary depozycji w pediatrycznym trójwymiarowym modelu jamy nosa».

https://www.ichip.pw.edu.pl/pl/content/aktualne-badania-naukowe (dostęp z dnia 08.08.2018 r.)