Неужели роль стресса в канцерогенезе еще не доказана?
сторінки: 59-66
Продолжение. Начало в № 4 (117) 2019
Стресс и спячка раковых клеток
вверхСпячкой считают выход клеток из клеточного цикла, предпринимаемый ими для того, чтобы пережить неблагоприятный период в состоянии покоя. Классический пример здоровых клеток, живущих в организме в состоянии спячки, – Т-клетки памяти, которые возобновляют пролиферацию только после получения соответствующих сигналов, связанных с повторным проникновением той же самой инфекции. Аналогично во взрослом организме ведут себя практически все виды стволовых клеток, вступая в пролиферацию после контакта с необходимыми ростовыми факторами, появившимися после получения ранения или кровопотери.
Раковые клетки также могут впадать в состояние спячки, причем делать это двояким образом: с одной стороны, возможна остановка размножения на уровне одной отдельной клетки, с другой – вся карцинома тоже может находиться в состоянии спячки, когда интенсивность пролиферации в этом клеточном сообществе равна интенсивности апоптоза. Считают, что в состоянии спячки карциному может держать или здоровая иммунная система (кстати, что такое «здоровая», особенно в данном контексте, сегодня полной ясности нет), или если по каким-то причинам имеется дефект ангиогенеза в зоне карциномы, то есть не складывается необходимая цитокиновая сеть, обеспечивающая интенсивный рост сосудов [18, 62].
По этим причинам среди лиц, попавших на аутопсию в возрасте 40-50 лет в результате получения несовместимых с жизнью травм, карцинома in situ в молочной железе обнаруживается в 39% случаев, а в предстательной – в 34% [36, 47]. Если возраст больше, то и процент, соответственно, больше. Поэтому продолжительность жизни зависит от того, насколько активно она будет прогрессировать.
Таким образом, латентная карцинома может существовать в организме неограниченно долго, пока ряд внезапно возникших, во многом неизвестных на сегодняшний день обстоятельств не нарушит это равновесие и у пациента не начнется отсчет его последних лет.
Оригинальный взгляд на эту проблему предлагает Эмира Айрольди из университета в Перудже (Италия) в майском номере Journal of Tumor Medicine & Prevention за 2018 г. Если диалог, считает она, между новообразованием и его микроокружением поддерживается в благоприятном формате, то клетки неоплазмы находятся в «счастливом» сне. Если же диалог становится неблагоприятным – активируется пролиферация (как борьба за выживание новообразования) и баланс между размножением клеток и их естественной гибелью грубо нарушается, что через какое-то время заканчивается выходом из спячки, безудержным ростом и колонизацией органов-мишеней.
Идея синьоры Айрольди имеет очень интересный оборот. Получается, что надо заботиться о своей карциноме, чтобы она не «разозлилась» и не вышла из состояния «счастливого сна». Подобно тому как каждый желающий быть здоровым человек должен заботиться о своей микрофлоре, как минимум, не уничтожать ее необоснованной антибиотикотерапией. Карциному, конечно, лучше удалить, но что делать, если не знаешь, где она?
Многие детали переформатирования этого межклеточного диалога из благоприятного в неблагоприятный, естественно, неизвестны, однако один пункт ясен: это ситуация хронического стресса с подъемом в крови и тканях уровней стрессорных гормонов и других нейротрансмиттеров, независимо от того, каким был стрессор – физическим или психоэмоциональным [43]. Установлено, что для пациента, имеющего где-то на эпителиальных поверхностях своего тела хотя бы одну карциному (а к таковым следует относить большинство граждан второй половины жизни), хронический подъем стрессорных гормонов может иметь фатальные последствия с точки зрения выхода раковых клеток из многолетней спячки [16].
Особую опасность с этой точки зрения представляют глюкокортикоиды (ГК), как эндогенные, так и назначаемые в качестве терапии. Определен наиболее вероятный путь того, как это происходит. Оказалось, виноват белок, открытый в 1997 г., – индуцируемая ГК лейциновая застежка. Такое непривычное название у этого белка. Доказано, в частности, для меланомы: активация этой застежки приводит к просыпанию клеток, находящихся в состоянии спячки, и наоборот, ингибирование этого белка обеспечивает меланоме дальнейший сон [59].
В состоянии спячки также пребывают диссеминированные опухолевые клетки в органах-мишенях, пока не научатся устраивать выгодные для них отношения с внеклеточным матриксом и клеточным окружением. Из состояния спячки им всегда легче выйти, если в месте их нахождения долго присутствует воспаление или оно носит генерализованный характер (например, при ожирении). Анализ историй жизни 734 женщин, перенесших успешное лечение по поводу рака молочной железы (РМЖ), показал, что чем больше содержание в крови острофазовых белков, тем больше риск развития клинически проявляемых метастазов [3].
Исследователи выявили немало различных путей, как можно «положить спать» диссеминированные раковые клетки, но ни один из способов пока не дошел до клинического применения, как по причине значительных побочных действий, так и в связи с низкой эффективностью. Одним из наиболее перспективных способов считают в настоящее время блокаду пары ферментов ERK ½. Для этой цели испытывается новое лекарственное средство уликсертиниб, разработанный американской инновационной компанией BioMed Valley Discoveries. Другой по-своему интересной разработкой этой же компании является инъекция одного из видов клостридии в толщу новообразования для индукции распада опухоли.
А что же стресс, как он все-таки влияет на спячку раковых клеток? Исследования в этом направлении ведутся по всему миру. Decker A. и соавт. (2017) из университета штата Мичиган показали, что выделение норадреналина симпатическими нервными окончаниями в костном мозге или прямо возбуждает имеющиеся там спящие диссеминированные клетки рака предстательной железы (РПЖ) и заставляет их войти в клеточный цикл, или, опять же, меняет взаимодействие спящей метастатической клетки с гемопоэтической нишей костного мозга, в которой она могла бы жить неограниченно долго без размножения [8]. Костный мозг вообще отзывчив на вегетативную нервную стимуляцию. Еще С. П. Боткин полтора века назад показал в своей лаборатории, что при раздражении вегетативных нервов, иннервирующих костный мозг, у собак развивается эритроцитоз, то есть речь идет об усилении клеточной пролиферации при возбуждении автономной нервной системы. Удивительным образом совпало так, что и метастазирование самых распространенных злокачественных новообразований (РМЖ и РПЖ) происходит наиболее часто именно в кости.
Похожим образом объясняют интересные явления, наблюдаемые после хирургического лечения РМЖ. Известно, что в послеоперационный период отмечаются два пика рецидивирования. Первый – примерно через 18 мес после операции, второй – через 60 мес. Если второй связывают с «естественным» развитием канцерогенеза, то первый, полагают, связан непосредственно с хирургическим вмешательством, как это отмечают, например, Retsky М. и соавт. (2010) или Tohme S. и соавт. (2017) [46, 58]. Он является результатом периоперационного стресса и воспаления, оба патофизиологических процесса меняют цитокиновый профиль (в первую очередь, это касается ростовых факторов) в оперированном организме настолько, что становится возможной внезапная реактивация спящих раковых клеток, диссеминировавших гораздо раньше.
Стресс и теломеры
О теломерах и их влиянии на канцерогенез заговорили в 2009 г., когда за открытие теломеразы, совершенное еще за 25 лет до того, Элизабет Блэкберн со своими коллегами получила Нобелевскую премию. В начале 1970-х теломеразу теоретически вычислил Алексей Оловников и даже напечатал об этом пару статей в ведущих мировых журналах. Но когда речь зашла о премии, про скромного кандидата наук из СССР, естественно, никто не вспомнил.
Мировое сообщество весьма впечатлилось тем, что с помощью теломеразы оказалось возможным омолаживать культуры клеток. Тут, конечно же, вспомнили о молодильных яблоках и прочих сказочных вариантах эликсира бессмертия, но в 2009 г. все-таки появилась надежда на то, что имея при себе хотя бы несколько ампул теломеразы, можно рассчитывать на существенное продление жизни. Однако, как оказалось, радость была преждевременной. Отшумел нобелевский банкет, отчитались лекции в ведущих университетах мира, вышли книги с рассказами о том, как укорачиваются теломеры и как можно этому помешать, и что же осталось в сухом остатке, научились ли люди управлять активностью теломеразы и, соответственно, скоростью эрозии теломер, а через это и процессом старения клетки?
Как известно, теломеры – это нуклеобелковые комплексы, которые наподобие колпачков запечатывают концы хромосом, тем самым защищая их от разрушения. Длина цепи ДНК, входящей в состав этого комплекса, максимальна во время рождения, затем прогрессивно уменьшается после каждого деления клетки примерно на 50-100 пар нуклеотидов. Причина этого уменьшения – невозможность синтеза дочерней цепи ДНК до самого ее конца вследствие каких-то тонких молекулярных проблем, которые нам, практикующим врачам, не интересны.
Считают, что длина теломер в большей степени соответствует биологическому возрасту организма, чем его паспортные данные. Большинство соматических клеток взрослого человека, в том числе и эпителиоциты, которым посвящена настоящая статья, лишены способности наращивать теломеры, поскольку ген теломеразы, который, конечно же, в этих клетках имеется, находится в состоянии жесткой репрессии. Более того, теломеры в значительно большей степени подвержены воздействию свободных радикалов, чем цепь ДНК в других участках хромосомы, что еще больше интенсифицирует процесс их разрушения. Благодаря миссис Блэкберн мы теперь знаем, как приходит к нам старость: она приходит в виде разлохмаченных концов хромосом.
Американская компания Geron Corporation активно работает над «приручением» теломеразы. Еще в 2010 г. они анонсировали начало клинических испытаний двух препаратов ТАТ 0001 и ТАТ 0002, предназначенных для активации теломеразы в расчете на омоложение клеток. Как сложилась их дальнейшая судьба, неизвестно, скорее всего, от идеи пришлось отказаться. Блокировать теломеразу оказалось более перспективной задачей, но уже в онкологии, поскольку раковые клетки на самом раннем этапе своего развития способны реактивировать ген теломеразы. Поэтому они могут получать ее в нужном количестве, чтобы восстанавливать разрушающиеся при каждом клеточном делении хромосомы, обеспечивая себе тем самым возможность безграничной пролиферации.
В соавторстве с Университетом Джона Хопкинса компания доказала эффективность своей разработки GRN163L (imetelstat) для борьбы со стволовыми раковыми клетками. В 2014 г. FDA признало препарат перспективным и разрешило масштабные клинические испытания, вторая фаза которых должна закончиться в 2019 г. (по лечению миелофиброза) и в 2022 г. (по лечению миелодиспластического синдрома). В октябре 2017 г. иметельстат был рекомендован для лечения отдельных категорий пациентов с миелодиспластическим синдромом.
Еще одним направлением по ингибированию теломеразы является созданная компанией вакцина против одного из белков теломеразного комплекса, в результате применения которой теломераза разрушается сенсибилизированными к ней лимфоцитами. Вакцину уже пытались использовать при РПЖ. Были попытки у Geron’a работать и в обратном направлении – активировать теломеразу. В частности, эта идея предлагалась для восстановления популяций поврежденных лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Для этого они предложили циклоастрагенол (ТА-65), вещество, выделенное из астрагала.
Публикаций в серьезных журналах, вызывающих доверие, по результатам применения ТА-65 очень мало, и часто они спонсируются фондами, близкими к производителям и дистрибьюторам препарата, поэтому говорить о клинической результативности использования активатора теломеразы достаточно сложно. Тем не менее, в России ТА-65 позиционируется как эффективное средство от старения и продается примерно по 60 000 рублей за упаковку.
Как бы там ни было, теломеры оказываются одним из наиболее слабых звеньев в геноме клетки. Когда теломеры укорачиваются до критической отметки, клетка становится перед выбором, как жить дальше. Для решения этого вопроса существует два варианта. Первый – апоптоз, то есть самоликвидация и исчезновение без следа за пару часов при полном отсутствии какой-либо реакции организма на этот процесс. Можно без преувеличения сказать, что эффективный апоптоз, работающий без сбоев, – основа жизни многоклеточного организма. Без хорошо организованного апоптоза долго не проживешь. Говорят, что за год количество клеток, самоликвидировашихся таким способом, по своей массе примерно равно массе человеческого тела.
Второй вариант – cellular senescence, или клеточная старость, состояние, когда клетка прекращает деление, но остается вполне жизнеспособной. Оказалось, что клетки в этом состоянии являются активными участниками жизни ткани, секретируя целый пакет цитокинов и факторов роста. Как клетка делает этот выбор, до сих пор не ясно. Полагают, что если бы все клетки с геномными нарушениями, которым природой предписано самоликвидироваться, вошли в состояние апоптоза одновременно, то могла бы исчезнуть как минимум какая-то часть организма, например, конечность. Чтобы не допустить этой ситуации, часть клеток выходит из клеточного цикла, но остается жизнеспособной.
В перспективе постаревшая клетка должна пройти этап иммунологической конверсии, в результате которой она станет доступна для уничтожения иммунной системой. Здесь принципиально важны два вопроса: как много «пожилых» клеток существует в организме одновременно и как долго живет каждая «пожилая» клетка, так как величина этого временного промежутка является основным фактором, определяющим, сколько вреда организму эти клетки принесут.
Клеткам в состоянии старости значительно легче ступить на тропу канцерогенеза, чем их пока еще размножающимся собратьям. Но это не все. Главная, связанная с «пожилыми» клетками проблема состоит в том, что они формируют в ткани нездоровую среду, попав в которую, другая трансформированная клетка, например, метастатическая или раковая клетка, находящаяся в состоянии спячки, может реализовать свой патологический потенциал, проявившись в инвазивной форме рака. Особенно опасна такая среда для клетки, находящейся в состоянии дисплазии любой степени.
Итак, зачем мы вообще говорим о теломерах? Вот зачем: установлено, что чем больше в тканях было ГК и других биохимических последствий стресса, тем больше вероятность того, что клетка с укоротившимися до крайности теломерами вместо бесследного исчезновения в апоптозе выберет состояние клеточной старости. То есть больше стресса – больше в организме старых клеток, которые, сохраняя определенный уровень метаболической активности, в избытке секретируют металлопротеазы, а также не совсем «правильные» цитокины и ростовые факторы, что в целом создает вокруг них среду с непредсказуемым поведением.
Доказано, что причиной ускоренного разрушения теломер могут быть курение, ожирение, злоупотребление алкоголем, но одна из главных – хронический стресс, связанный с устойчивым повышением соответствующих гормонов, особенно ГК. Установлено, например, что даже у черных стрижей, живущих в городе, теломеры значительно короче, чем у их одновозрастных деревенских собратьев, что однозначно связывают с большей стрессорной нагрузкой городской среды обитания.
В 2011 г. появилась первая (как считают сами авторы) работа, продемонстрировавшая связь между выраженностью психоэмоционального стресса, которому подвергались матери во время беременности, и длиной теломер у их детей [12]. Мощнейшее разрушительное воздействие теломеры испытывают во время родов, что тоже опосредовано родовым стрессом. И в постнатальный период стрессорная эрозия теломер продолжается.
Установлено, что у детей в возрасте 3-15 лет теломеры эпителиальных клеток значительно укорачиваются от семейного насилия, низкого социального статуса семьи, наличия нервно-психических расстройств у родителей, особенно у матери. Есть вполне обоснованные предположения, что стрессы раннего периода жизни оказывают существенное влияние на скорость эрозии теломер на протяжении всей жизни, на восприимчивость клетки к стрессорным воздействиям в будущем, на выраженность воспалительного ответа на микробные и стрессорные стимулы и, в частности, на степень риска малигнизации той клетки, где укорочение достигло критической величины. Аналогичным образом влияют стрессы жизни и на теломеры взрослых людей. Например, матери детей с серьезными хроническими заболеваниями имеют более короткие теломеры, чем матери, которым повезло иметь здоровых детей.
Интересное исследование опубликовала группа американских авторов в 2009 г. [39]. Они обследовали 647 женщин в возрасте от 35 до 74 лет, которые имели родную сестру с установленным диагнозом РМЖ. Авторы изучали зависимость длины теломер от уровня стресса, который они испытывают в повседневной жизни. При обычном изучении корреляции между этими показателями ничего оригинального не обнаружилось: фактически достоверных связей не было. Но оказалось, что эта зависимость может быть очень жесткой, если стратифицировать обследуемых по ряду показателей.
Если, например, выделить группу женщин старше 55 лет или группу имеющих ожирение, или курящих, или потерявших в течение предшествующего года близкого родственника, то окажется, что степень укорочения теломер очень жестко коррелирует с выраженностью повседневных стрессов. Вполне предсказуемым оказалось и то, что чем больше в моче стрессорных гормонов и их метаболитов, тем короче теломеры. Подытоживая этот сегмент, можно отметить, что доказательств более быстрого разрушения теломер в результате перенесенных стрессов на протяжении жизни получено достаточно. Остается открытым другой вопрос: хорошо это или плохо – иметь короткие теломеры, с точки зрения профилактики канцерогенеза?
Есть мнение, что прогрессивное укорочение теломер, которое устанавливает предел числу клеточных делений, – один из наиболее действенных способов, придуманных самой природой, для того, чтобы минимизировать риск размножения клеток, имеющих генетические дефекты. Но в то же время этот механизм, как и все другие защитные механизмы, может давать сбой. Теломеры играют не последнюю роль в канцерогенезе, однако она на сегодняшний день до конца не ясна.
Известно, например, если в клетке со значительно укороченными теломерами вдруг обнаружится сопутствующий дефицит или функциональная неполноценность какого-нибудь белка, скажем, опухолевого репрессора р53 или RB (что в жизни вполне реально), то она продолжит размножаться, и разные хромосомы будут соединяться друг с другом своими разлохмаченными концами, порождая крайне опасные формы хромосомной нестабильности. В таких случаях канцерогенеза не миновать. К подобному результату приводит не только дефицит опухолевых репрессоров, но и мало ли по каким причинам возникшая активация онкогенов в самой этой клетке.
Опухолевые клетки проблему коротких теломер решают просто: либо путем реактивации гена, отвечающего за синтез теломеразы, которая восстанавливает эрозированные теломеры и возвращает возможность пролиферации, либо через систему альтернативного удлинения теломер без использования теломеразы. Вот одно примечательное наблюдение: если клетки РПЖ используют альтернативную систему удлинения теломер, то шансов выжить практически нет – это, как правило, очень быстро прогрессирующая метастатическая форма рака [20].
А вот еще одна загадка: при доброкачественной гиперплазии предстательной железы темп размножения ее клеток в 3 раза выше, чем в норме. Казалось бы, увеличение числа клеточных делений должно было бы привести к укорочению теломер по отношению к обычным клеткам. Однако этого не происходит, хотя в обычных соматических клетках ген теломеразы находится в состоянии репрессии, поэтому эти клетки механизмами восстановления теломер не обладают.
Теломераза присутствует, в частности, в стволовых эпителиальных клетках, но и там ее активность не очень велика и полностью восстанавливать теломеры она не способна. В то же время теломеры клеток даже самой мелкой карциномы всегда оказываются значительно короче теломер нераковых клеток. Это при том, что у карциномных клеток имеются в наличии все необходимые механизмы их удлинения. Эксперты утверждают, что клеткам предстательной железы надо размножаться как минимум сто лет, чтобы теломеры укоротились настолько, чтобы вызывать геномную нестабильность. Все это говорит о том, что пока непонятно, какие теломеры, короткие или длинные, лучше иметь с точки зрения профилактики рака.
По мнению отдельных экспертов, длина теломер отражает канцерогенный потенциал клетки и может быть использована как показатель риска ее малигнизации [33, 35]; другие полагают, что все это неправда и теломеры очень слабо характеризуют риск развития рака [40, 61]. Есть мнение, что укорочение теломер может обладать двумя эффектами: и защищать клетку от малигнизации, и стимулировать канцерогенез [1].
Исследований, которые пытались ответить на этот вопрос, очень много. Думаю, что исследования ретроспективного типа, которые изучают длину теломер у пациентов, уже имеющих рак, рассматривать смысла нет по причине того, что там нельзя понять, то ли аномалии теломер были причиной рака, то ли рак был причиной аномалий теломер. Остаются проспективные исследования, когда мы берем большое количество здоровых людей и долго наблюдаем за ними, выявляя все имеющиеся случаи рака.
Что касается РМЖ, то известно два солидных проспективных исследования, где пытались решить интересующий нас вопрос: Nurses’ Health Study и EPIC. Результат: связи между длиной теломер и риском РМЖ нет. Три подобных, вызывающих доверие исследования показали то же самое для колоректального рака [29, 41, 66]. Аналогичные результаты – в отношении рака эндометрия и РПЖ. Не вписался в этот тренд только рак пищевода: риск рака при коротких теломерах в 4,5 раза больше, чем при длинных. Как ко всему этому относиться, ясности нет.
Graham M. и Meeker A. (2017) из Университета Джона Хопкинса (США) доказали, что при РПЖ отмечается двухфазная динамика длины теломер в эпителии: сначала они укорачиваются согласно следующим этапам: норма – гиперплазия/метаплазия – дисплазия. Затем, начиная со стадии карциномы in situ продолжающийся процесс укорочения теломер дополняется их одновременным удлинением либо за счет активизации теломеразы, либо за счет альтернативных механизмов. Суммарный эффект, который оказывают два противоположных процесса на длину теломер, предсказать невозможно. В итоге при исследовании зависимости риска рака от длины теломер мы имеем те противоречивые результаты, которые описаны выше [19].
Еще одну идею для объяснения этих противоречий выдвинул проект Normative Aging Study, который был начат в США еще в 1963 г. и продолжается по сей день. Joyce B. и соавт. (2018) наблюдали 475 участников этого обследования в течение 14 лет [26]. За этот период у них был обнаружен 121 случай рака: 34 – РПЖ, 10 – меланома кожи, у 34 – иные виды рака кожи, у остальных – рак другой локализации. Авторы показали, что чем больше метилированы гены из области теломер, тем больше риск рака, при том что корреляция риска с длиной теломер оказалась неубедительной.
В декабрьском номере журнала Psychoneuroendocrinology за 2018 г. исследовательская группа из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе опубликовала свои результаты, которые вполне могут понизить градус дискуссии о том, какая длина теломер предпочтительна с точки зрения предупреждения канцерогенеза. По их мнению, главное даже не в том, какую конкретно длину имеют теломеры, а в том, что длительный хронический стресс ведет к ускорению старения клеток и накоплению их в тканях [45]. В каком варианте проявится преждевременное старение клетки, это уже не важно. Это может быть ее малигнизация, которая может произойти в равной степени как при коротких, так и при длинных теломерах. А может быть и патологическое влияние избытка стареющих клеток на соседние диспластические, метастатические или спящие раковые клетки.
Что делать?
вверхИз огромного числа идей по профилактике рака, меры, которые в большей степени вызывают доверие, чем недоверие, общеизвестны, они массово тиражируются как специальными медицинскими учреждениями, так и средствами массовой информации.
В числе рекомендаций на эту тему, лидирующих в современном медиапространстве, практически везде можно найти следующие пять. Первая – отказ от курения – поддерживаем двумя руками. Вторая – здоровое питание и контроль веса – прекрасная рекомендация, проблема лишь в том, что в полной мере не известно, что такое здоровое питание. Третья – профпрививки – если в отношении вирусного гепатита в этом пункте сомнений нет, то механизм канцерпротективного действия вакцины против папилломавирусов до сих пор убедительного объяснения не имеет. Четвертая – безопасное половое поведение – сомнений не вызывает. И пятая – участие в скринингах и профосмотрах для раннего выявления заболевания, раннего начала лечения и тем самым продления жизни. С последней рекомендацией, конечно же, хотелось бы согласиться, так как выглядит она совершенно безукоризненно. Но и здесь не обошлось без ложки дегтя. Ее добавила 16 декабря 2015 г. одна малозаметная публикация в журнале Nature, ведущем мировом научном издании, пользующемся абсолютным и непререкаемым авторитетом среди ученых и специалистов. В статье, которая прямо так и называется – «The science myths that will not die» («Научные мифы, которые никак не могут умереть»), – в качестве мифа № 1 дан тезис о том, что раннее выявление любого вида рака спасает жизнь пациента. Статья, кстати легко читается по адресу www.nature.com/news/the-science-myths-that-will-not-die-1.19022, где даны ссылки на все необходимые источники, которые я здесь не привожу.
Если кратко, то есть локализации, при которых раннее выявление рака несет пациенту несомненную пользу. Это касается, например, легких, толстой кишки или шейки матки. Но в отношении РМЖ и РПЖ результаты одинаково доказательных исследований представляются противоречивыми. Дело в том, что при скрининге выявляются опухоли маленького размера, что радует и врачей и пациентов. Однако, по мнению исследователей, радость может быть преждевременна, потому что большинство из этих обнаруженных маленьких опухолей никогда не проявились бы клинически и, соответственно, их диагностика и удаление никак не влияют на продолжительность жизни пациента.
Не могу не сослаться на серьезное и убедительное исследование из Йельского университета (США) с названием, которое говорит само за себя: «Are Small Breast Cancers Good because They Are Small or Small because They Are Good?» («Маленькие опухоли молочной железы являются «хорошими», потому что они маленькие, или, наоборот, они потому и маленькие, что по природе своей «хорошие»?) [28]. Дональд Ланнин и Шийи Ванг (2017) показали, что главную роль в том, является ли по-настоящему спасительным раннее выявление рака, играет не величина новообразования, а природа опухолевого процесса. Добавлю от себя: под природой опухолевого процесса мы понимаем не только молекулярную биологию опухоли, но и среду, в которой она развивается. И, как было показано выше, одним из основных факторов, формирующих среду, благоприятную и для инвазии раковых клеток, и для их метастазирования, является хронический стресс.
Пока ограничение стрессогенеза не рассматривается специалистами в качестве средства предупреждения рака, несмотря на огромное количество убедительных научных исследований, подтверждающих эту связь, небольшая часть из которых приведена в этой статье. Но определенное движение в этом направлении все же есть. В Европейской стратегии охраны здоровья на 2014-2020 гг., утвержденной Еврокомиссией в 2015 г., отмечено, что психосоциальный стресс является существенной проблемой, угрожающей здоровью и жизни людей, а разработка и внедрение мероприятий по его ограничению должны находиться в числе приоритетных направлений совершенствования общественной жизни.
Как предотвратить патологическое, в том числе и канцерогенное, действие внешних и внутренних стрессоров? Больших прорывов в этом направлении по-прежнему нет. Многочисленные исследователи в изощренных и дорогостоящих экспериментах продолжают находить подтверждение уже давно известным фактам. Итог таков: если организм впал в состояние стресса, то «очистить» его от стрессорных гормонов, нейротрансмиттеров и их метаболитов, ликвидировать эффекты, ими вызванные, практически невозможно. Хотя, надо отдать должное, фармацевтический инструментарий сегодня развит настолько, что при желании можно подавить чуть ли не любой фермент, цитокин, белок или их рецепторы, участвующие в трансдукции стрессорного сигнала из глубин мозга до генома эпителиальной клетки. Правда, цена такой коррекции может быть очень велика из-за избытка устрашающих побочных эффектов подобной помощи.
Из всего этого арсенала бета-адреноблокаторы представляются самыми безобидными. Они-то и применяются все чаще и чаще, в том числе и здоровыми людьми, для ограничения стрессорных эффектов. Другие лекарственные средства с более существенным антистрессорным эффектом (транквилизаторы, ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина, ингибиторы обратного захвата серотонина) требуют еще более жесткого подхода в определении показаний к назначению и оценке результативности их применения. Есть идея, что интраназальное впрыскивание окситоцина может как-то помочь решить проблему стресс-резистентности, но пока никто не отваживается использовать метод в клинике, а тем более давать подобные рекомендации здоровым людям [2].
Во всем мире активно развивается новое медицинское направление – lifestyle medicine – медицина для здорового (имеется в виду пока еще здорового!) человека. В число основных проблем, которыми она собирается заниматься, входят, помимо облысения, ожирения и эректильной дисфункции, профилактика и коррекция физиологических нарушений, возникающих в результате хронического стресса. Естественно, идея сделать фармакопотребителем не только больного, но и пока еще здорового человека приводит в восторг фармацевтические компании.
По оценкам аналитической службы Deutsche Bank, если в 2006 г. в Европе лекарств для целей lifestyle medicine продавалось на 23 млрд долларов, то в 2010 г. – уже на 43 млрд. В 2007 г. американская компания General Motors только виагры для своих сотрудников закупила, как раз в рамках программ lifestyle medicine, на 17 млн долларов. Очевидно, что использование лекарственных препаратов для борьбы с последствиями хронического стресса есть палка о двух концах, которая способна создать дополнительные проблемы со здоровьем из-за побочных эффектов лекарств. Но надо понимать также и то, что пакет стрессорных гормонов представляет собой не меньший, а может даже еще больший яд для человека, живущего в длительном стрессовом состоянии.
Если нет желания напрягать организм дополнительными лекарствами, то остаются реально доступными только различного рода антистрессовые психологические упражнения, начало которым положил в 1970-х годах кардиолог из Гарвардской медицинской школы Herbert Benson. Они обозначаются многообещающими иноязычными терминами (стресс-менеджмент, стресс-коучинг, стресс-копинг), однако больших успехов на этой ниве пока не видно, даже в кардиологии, поскольку больных там меньше не становится, а количество кардиохирургических вмешательств растет год от года. Естественно, и в профилактике канцерогенеза от них ждать чего-то значимого не приходится.
Конечно же, доступна и традиционная «антистрессовая» программа – химическая зависимость от никотина, алкоголя и продуктов питания. С точки зрения борьбы со стрессом – эффект реальный, но, к сожалению, очень кратковременный, поэтому все время требуется новая доза. А это уже совсем друга тема, когда антистрессовый эффект нивелируется настолько тяжелыми и жестокими осложнениями, что говорить о профилактической ценности подобной стратегии становится просто неприлично. Тем более, когда речь идет о профилактике канцерогенеза.
Как это ни удивительно, но в таком сугубо индивидуальном, можно сказать, интимном деле как борьба со стрессом все-таки первичное преимущественное значение имеют не индивидуальные, а коллективные меры профилактики. Наиболее значимыми и эффективными оказываются мероприятия, направленные на создание социальной среды с минимальным уровнем стрессогенеза. В первую очередь его интенсивность в любом социуме определяется традиционно сложившейся культурой восприятия времени. Наиболее контрастно восприятие времени в странах Запада и странах Востока. Знаю на собственном педагогическом опыте: чтобы заставить студентов из Индии или Шри-Ланки прийти точно к какому-то времени, надо долго и методично применять к ним жесткие меры административного воздействия. Но это ни в коей мере не является их отрицательной личностной характеристикой. Это не что иное, как межкультурный конфликт, касающийся восприятия времени.
Американский профессор, «дедушка нейролингвистического программирования», долго трудившийся в военно-промышленном комплексе, Эдвард Холл создал концепцию монохронных и полихронных культур. В странах, где главенствует монохронная культура, люди всячески стремятся регламентировать поток времени: если сказано в девять тридцать – значит, ни минутой позже. Принципы восприятия времени радикально меняют коммуникацию между людьми. А именно коммуникация и есть если не главный, то один из наиболее значимых индукторов стрессогенеза в среде.
Монохронная культура коммуникации предполагает, что главное в жизни – дело, достигнутый результат. В рамках этой культуры отношения между людьми незначимы, цена результата неважна. Если этой ценой является индукция сердечно-сосудистой патологии или канцерогенеза, это неважно, поскольку важно достижение цели. По сути, это похоже на дискуссию в экономике: что важнее – вал или рентабельность? Представители монохронного мировоззрения считают, что важнее вал достигнутых успехов, которые они не очень хотят соотносить с затратами и полученными побочными эффектами, на компенсацию которых тоже, кстати, надо будет тратиться. Но это будет уже следующая страница, а про то, что было на предыдущей, уже забыли, потому что люди монохронной культуры держат в фокусе сознания только одно текущее дело. К странам монохронной культуры относят Швейцарию, Германию, Великобританию и весь Север Европы. Туда же по непонятным причинам стремится Япония, Тайвань, Сингапур и Южная Корея.
Представители стран с полихронной культурой считают концентрацию на одном деле дурным тоном. Они полагают, что время течет циклично, а не линейно, и будет возможность начать еще раз. Для них отношения между людьми, будь-то на уровне микро- или макросоциума, то есть коммуникация, ее качество (в том числе и стрессогенность) важнее конкретных результатов производственного процесса. Древняя арабская мудрость гласит: когда Аллах создавал время, то создал столько, что его хватит на всех. К странам полихронной культуры относят Средиземноморье, арабские страны, Индию, Китай, Дальний Восток. Сюда же исторически относится и славянские страны, естественно, и Беларусь. Однако и мы, будучи прельщенными уже не одно столетие западной моделью жизнеустройства, конечно же, стремимся к монохронной культуре, индуцирующей максимум стрессогенности.
К коллективным мерам ограничения стрессогенеза следует отнести и другие идеи, развивавшиеся на протяжении многих лет в разных странах и ставшие почти что их национальной достопримечательностью. Особенно изобретательны в этом плане японцы, и не потому, что больше других страдают от стрессов, а потому, что понимают важность антистрессовых программ как наиболее эффективного средства профилактики болезней цивилизации. В офисах японских компаний есть специально обустроенная комната, где подчиненные имеют возможность снять стресс такими оригинальными способами, как метание дротиков в портрет босса или возможность избить его манекен. Широко распространены сосуды специальной формы, в которые можно кричать все, что ты думаешь, но акустика сосуда такова, что этот крик души никто не услышит. В промышленном масштабе разрабатываются и производятся различные антистрессовые куклы (каомару) и другие устройства, в том числе роботизированные.
У китайских сотрудников свои антистрессовые программы. Китайцы считают сон основой здоровой психики и, конечно же, стрессоустойчивости, поэтому при наличии возможности они могут спать прямо на своем рабочем месте. Второй вариант выглядит еще оригинальней: сотрудники во главе с начальником ходят по офису на четвереньках. Такая вот физкульт-минутка.
Академик А. Л. Мясников, создатель неврогенной теории артериальной гипертензии, рекомендовал своим пациентам на начальном этапе заболевания битье тарелок в качестве терапевтического средства. Идея широко используется повсеместно: многие кафе в разных странах мира предлагают этот вариант антистресс-программы. Некоторые пошли дальше – предлагают громить с помощью кувалды импровизированные офисы или рестораны.
Всем известна шведская фика. Это форма организации труда, когда сотрудник имеет возможность делать перерывы по своему усмотрению несколько раз за рабочий день, разумеется, если есть для этого технологическая возможность. В это время можно посетить кафе, выпить кофе, встретиться с друзьями, погулять по парку и т. д. Опять же, главная задача – не поесть, а не допускать нервно-психических перегрузок в процессе работы, за что потом придется долго и мучительно расплачиваться, и это шведы очень хорошо понимают. Причем не только шведы.
Концепция социокультурных антистресс-программ в странах Скандинавии наиболее развита. То ли потому, что в Северной Европе мало солнечных дней и поводы для радости приходится искать внутри себя, то ли потому, что монохронная культура настолько достала, что хочется хоть как-то от нее защититься. Стиль «хюгге» стал достопримечательностью Дании. В нем много разных составляющих, многие из которых не очень похожи на рекомендации по здоровому образу жизни, но одно из главных – убеждение в том, что работа не является главной целью.
Многие соцопросы показывают, что именно датчане – в группе бессменных лидеров по индексу счастья, что придает еще больший импульс к изучению культуры «хюгге». Правда, и здесь не обходится без ложки дегтя. Почему-то получается так, что страны-лидеры по индексу счастья точно так же лидируют и по количеству потребляемых антидепрессантов на душу населения. Оставим специалистам поиск ответа на извечный вопрос – что первично, что вторично, но в любом случае будет правильным согласиться с тем, что антистрессовые программы, которые произрастают из культурных особенностей той или иной страны, сегодня в условиях гиперстрессогенеза крайне необходимы.
Среди основных средств снижения вредоносного действия стрессоров на человека уже не одно тысячелетие существует система социальной поддержки, основанная на межличностном взаимодействии. Социальная поддержка способна нивелировать даже самые мощные стрессоры и предотвратить их отрицательное воздействие на здоровье. Вот уже поистине, не имей сто рублей, а имей сто друзей. Главное место в сети социальной поддержки занимает семья, но нередко она может стать не только дополнительным отягчающим фактором, но и источником стрессогенеза, хотя эта тема требует отдельного обсуждения.
Известно давно, что после стрессовых событий и психологических травм часть людей выходит со стойкой посттравматической депрессией, а часть приобретают новые положительные свойства, им удается личностно развиваться, несмотря на неблагоприятную окружающую обстановку. Tedeschi R. и Calhoun L. (2004) установили, что на выбор этих вариантов влияют три вещи: исходная самооценка, имеющийся уровень социальной поддержки и личная жизненная философия [56]. Особо важную роль имеет поддержка, оказываемая значимыми для человека людьми, именно она обеспечивает наименее безболезненную адаптацию к стрессорам, в первую очередь, благодаря тому, что дает возможность иметь разные варианты интерпретации негативных жизненных событий и пациент имеет возможность выбрать наиболее приемлемый для себя вариант, что меняет восприятие исходного события.
В качестве существенной меры по ограничению стрессогенеза в среде обитания может быть рассмотрено изменение регламентации труда и отдыха. Как известно, пятидневная рабочая неделя с двумя выходными в СССР была установлена 7 марта 1967 г. специальным постановлением ЦК КПСС, Совета министров СССР и ВЦСПС. До того длительность рабочей недели составляла 6 дней. Эксперты-экономисты полагают, что с учетом роста технологичности производства и ростом сложностей при продаже произведенной продукции представляется целесообразным дальнейшее сокращение рабочей недели, которое ведет к уменьшению себестоимости продукции и повышению ее конкурентоспособности. Таким образом, выигрывать на рынке будут те страны, где короче рабочая неделя.
Пока гром не грянет, конечно же, мужик не перекрестится. В информационном бюллетене ВОЗ по раку от 12 сентября (https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cancer) сказано, что примерно в трети случаев смерть от рака обусловлена пятью основными источниками риска, связанными с поведением и рационом питания. Это высокий индекс массы тела, низкий уровень потребления фруктов и овощей, отсутствие физической активности, употребление табака и употребление алкоголя. На решение этих вопросов по всему миру тратятся немалые ресурсы, однако это всего лишь 30% всех летальных случаев.
В свете представленного в этой статье обзора летальность, обусловленная прогрессированием рака под действием стресса, является значительно большей. Но в то же время внимания этой теме уделяется на несколько порядков меньше, чем указанным выше пяти источникам риска.
В Беларуси, например, за 10 лет, с 2002 по 2012 г., число выявляемых ежегодно новых случаев рака выросло на 21%. На сколько вырастет оно за следующее десятилетие? Ответа ждать осталось недолго, но уже сейчас ясно, что вряд ли цифра будет меньшей. Проблема в том, что при существующих тенденциях роста числа больных как за счет выявления новых, так и за счет увеличения продолжительности жизни уже пролеченных, а также с учетом катастрофического роста стоимости современных (а только они реально эффективны) технологий лечения и дальнейшего сопровождения пациентов очень скоро наступит момент, когда лечение станет невозможным из-за нехватки денег при любой системе финансирования медицины. Именно над этой темой задумывается мировое экспертное сообщество, определяя перспективы развития в этой области.
В качестве одной из реальных перспектив решения этой проблемы видится значительное увеличение инвестиций в профилактику. Разработка и реализация мероприятий по ограничению стрессогенеза в среде обитания человека, как это мы пытались показать выше, имеет самое прямое отношение ко всем видам профилактики рака, да и всех остальных заболеваний тоже, что, к сожалению, до сих пор недооценивается и специалистами, и обществом.
Список литературы
1. Armanios M, Blackburn E. Telomere syndromes. Nat. Rev. Genet. 2012;13(10):693-704.
2. Cardoso C, Kingdon D, Ellenbogen MA. A meta-analytic review of the impact of intranasal oxytocin administration on cortisol concentrations during laboratory tasks: moderation by method and mental health Psychoneuroendocrinology. 2014 Nov;49:61-70.
3. Cole SW Chronic inflammation and breast cancer recurrence. J Clin Oncol. 2009;27(21):3418-9.
4. Costanzo ES, Lutgendorf SK, Sood AK, et al. Psychosocial factors and interleukin-6 among women with advanced ovarian cancer. Cancer. 2005;104:305-313.
5. Costanzo ES, Sood AK, Lutgendorf SK. Biobehavioral influences on cancer progression. Immunol Allergy Clin North Am. 2011;31:109.
6. Czura CJ, Friedman SG, Tracey KJ. Neural inhibition of inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway. J Endotoxin Res. 2003;9:409-413.
7. De Giorgi V, Grazzini M, Gandini S, et al. Treatment with β-blockers and reduced disease progression in patients with thick melanoma. Arch Intern Med. 2011 Apr 25;171(8):779-81.
8. Decker AM, Jung Y, Cackowski FC, et al. Sympathetic Signaling Reactivates Quiescent Disseminated Prostate Cancer Cells in the Bone Marrow. Mol Cancer Res. 2017 Dec;15(12):1644-1655.
9. Dia VP, Torres S, De Lumen BO, et al. Presence of lunasin in plasma of men after soy protein consumption. J Agric Food Chem. 2009 Feb 25;57(4):1260-6.
10. Dunn AJ. Psychoneuroimmunology: introduction and general perspectives. In: Leonard BE; Miller K, editors. Stress, the immune system, and psychiatry. Chichester: John Wiley and Sons Ltd; 1996. Р. 1-16.
11. Elman M, Sugar J, Fiscella R, et al. The effect of propranolol versus placebo on resident surgical performance. Trans Am Ophthalmol Soc. 1998;96:283-294.
12. Entringer S, Epel ES, Kumsta R, et al. Stress exposure in intrauterine life is associated with shorter telomere length in young adulthood. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Aug 16;108(33):E513-8.
13. Finak G, Bertos N, Pepin F, et al. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med. 2008 May;14(5):518-27.
14. Fitzgerald P. Noradrenaline transmission reducing drugs may protect against a broad range of diseases. J. Auton Autacoid Pharmacol. 2015 Apr;34(3-4):15-26.
15. Friedman J R, Richbart S D, Merritt J C, et al. Acetylcholine signaling system in progression of lung cancers. Pharmacol. Ther. 2019 Feb;194:222-254.
16. Gassen NC, Chrousos GP, Binder EB, Zannas AS. Life stress, glucocorticoid signaling, and the aging epigenome: Implications for aging-related diseases. Neurosci Biobehav Rev. 2017;74(Pt B):356-365.
17. Gidron Y, Deschepper R, De Couck M, et al. The Vagus Nerve Can Predict and Possibly Modulate Non-Communicable Chronic Diseases: Introducing a Neuroimmunological Paradigm to Public Health. J Clin Med. 2018 Oct 19;7(10):E371.
18. Gimbrone MA Jr, Leapman SB, Cotran RS, et al. Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularization. J Exp Med. 1972;136(2):261-76.
19. Graham MK, Meeker A. Telomeres and telomerase in prostate cancer development and therapy. Nat Rev Urol. 2017 Oct;14(10):607-619.
20. Haffner MC, et al. Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer. J Clin Invest. 2013;123:4918-4922.
21. Hamer M, Chida Y, Molloy GJ. Psychological distress and cancer mortality. J Psychosom Res. 2009;66:255-258.
22. Hayakawa Y, Sakitani K, Konishi M, et al. Nerve Growth Factor Promotes Gastric Tumorigenesis through Aberrant Cholinergic Signaling. Cancer Cell. 2017 Jan 9;31(1):21-34.
23. Hermes G, Delgado B, Tretiakova M, et al. Social isolation dysregulates endocrine and behavioral stress while increasing malignant burden of spontaneous mammary tumors Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:22393-22398.
24. Hidalgo AA, Montecinos VP, Paredes R, et al. Biochemical characterization of nuclear receptors for vitamin D(3) and glucocorticoids in prostate stroma cell microenvironment. Biochem Biophys Res Commun. 2011;412:13-19.
25. Johnstone SE, Baylin SB. Stress and the epigenetic landscape: a link to the pathobiology of human diseases? Nat Rev Genet. 2010 Nov;11(11):806-12.
26. Joyce BT, Zheng Y, Nannini D, et al. DNA Methylation of Telomere-Related Genes and Cancer Risk.Cancer Prev Res (Phila). 2018 Aug;11(8):511-522.
27. Khalil A A, Kabapy N F, Deraz S F, Smith C. Heat shock proteins in oncology: Diagnostic biomarkers or therapeutic targets? Biochim. Biophys. Acta. 2011;1816:89-104.
28. Lannin D, Wang S. Are Small Breast Cancers Good because They Are Small or Small because They Are Good? N Engl J Med. 2017;376:2286-91.
29. Lee IM, Lin J, Castonguay AJ, et al. Mean leukocyte telomere length and risk of incident colorectal carcinoma in women: a prospective, nested case-control study. Clin Chem Lab Med. 2010 Feb;48(2):259-62.
30. Lutgendorf S, Sood A. Biobehavioral Factors and Cancer Progression: Physiological Pathways and Mechanisms Psychosom Med. 2011;73(9):724-730.
31. Lutgendorf SK, DeGeest K, Dahmoush L, et al. Social Isolation is associated with Elevated Tumor Norepinephrine in Ovarian Carcinoma Patients. Brain Behav Immun. 2010;25:250-5.
32. Lutgendorf SK, Johnsen EL, Cooper B, et al. Vascular endothelial growth factor and social support in patients with ovarian carcinoma. Cancer. 2002;95:808-815.
33. Mandal P. Recent advances of Blood telomere length (BTL) shortening: A potential biomarker for development of cancer. Pathol Oncol Res. 2018 Jun 8.
34. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, et al. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science. 2001;294:2166-2170.
35. Nakamura K, Furugori E, Esaki Y, et al. Correlation of telomere lengths in normal and cancers tissue in the large bowel. Cancer Lett. 2000;158:179-184.
36. Nielsen M, Thomsen JL, Primdahl S, et al. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer. 1987;56(6):814-9.
37. Niu XM, Lu S. Acetylcholine receptor pathway in lung cancer: New twists to an old story. World J Clin Oncol. 2014 Oct 10;5(4):667-76.
38. Park J, Euhus DM, Scherer PE. Paracrine and endocrine effects of adipose tissue on cancer development and progression. Endocr Rev. 2011;32:550-570.
39. Parks C, Miller D, Erin C, McCanlies E, et al. Telomere Length, Current Perceived Stress, and Urinary Stress Hormones in Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Feb;18(2):551-560.
40. Parris CN, Jezzard S, Silver A, et al. Telomerase activity in melanoma and non-melanoma skin cancer. Br J Cancer. 1999 Jan;79(1):47-53.
41. Peitzman ER, Zaidman NA, Maniak PJ, O’Grady SM. Agonist binding to β-adrenergic receptors on human airway epithelial cells inhibits migration and wound repair. Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Dec 15;309(12):C847-55.
42. Pooley KA, Sandhu MS, Tyrer J, et al. Telomere length in prospective and retrospective cancer case-control studies. Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3170-6.
43. Powell ND, Tarr AJ, Sheridan JF. Psychosocial stress and inflammation in cancer. Brain Behav Immun. 2013;30(Suppl):S41-S47.
44. Reiche EM, Nunes SO, Morimoto HK. Stress, depression, the immune system, and cancer. Lancet Oncology. 2004;5:617-625.
45-68: список литературы – в редакции
НЕВЖЕ РОЛЬ СТРЕСУ В КАНЦЕРОГЕНЕЗІ ЩЕ НЕ ДОВЕДЕНА?
О.Б. Бізунков
Вітебський державний медичний університет
Резюме
В статті розглянуті головні патогенетичні механізми, що можуть бути задіяні в канцерогенезі, у людини, що перебуває в стані хронічного стресу. Також наведені медикаментозні засоби та модифікації способу життя, які можуть протидіяти цьому впливу.
Ключові слова: канцерогенез, стрес, модифікації стилю життя.
Is the role of stress in carcinogenesis still not proven?
A.B. bizunkov
Vitebsk State Medical University
Abstract
The article deals with the main pathogenetic mechanisms that can be involved in carcinogenesis in a person who is in a state of chronic stress. Also drugs and lifestyle modifications are given that can counteract this effect.
Key words: carcinogenesis, stress, lifestyle medicine.
