Основной задачей терапии бронхиальной астмы (БА) является контроль над заболеванием. Мероприятия по достижению контроля разработаны Международными консенсусами и внедрены в клиническую практику: это обучение пациента, исключение контакта с внешними триггерами, подбор индивидуальной медикаментозной терапии и регулярное наблюдение. Однако, несмотря на большой объем проводимых лечебных и профилактических мероприятий, наличие высококачественных и эффективных препаратов, остается часть пациентов, у которых достичь контроля БА не удается. При изучении причин неудач терапии установлено, что у большинства таких больных имеются коморбидные (сопутствующие) заболевания, которые часто определяют фенотип заболевания, влияют на восприимчивость к лечению, обусловливают более тяжелое течение и невозможность достижения контроля БА.

Проблема коморбидных состояний у пациентов с БА является актуальной для современной аллергологии, поскольку остаются малоизученными механизмы взаимовлияния различных нозологических форм. Также нерешенными остаются вопросы терапии: существуют протоколы (в том числе отечественные) для лечения большинства заболеваний, но простое «суммирование» препаратов из протоколов лечения разных нозологических форм приведет к полипрагмазии, дублированию, непредсказуемым взаимодействиям препаратов и увеличению частоты лекарственной аллергии. Лечить нужно не болезнь, а пациента, поэтому разработка рациональных алгоритмов ведения больных с коморбидными состояниями позволит повысить эффективность терапии, достичь контроля БА у значительно большего числа пациентов.

В журнале Allergy & Clinical Immunology в 2011 г. опубликован обзор группы авторов под руководством Louis-Philippe Boulet «Коморбидные состояния бронхиальной астмы». Основные положения обзора имеют важное практическое значение, и мы считаем необходимым осветить и обсудить их с украинскими аллергологами.

Распространенность и идентификация коморбидных состояний при БА

Среди репрезентативных исследований, посвященных данной проблеме, интерес представляет работа Prosser, et al. (2010), Канада. Ученые, используя стандартизированную методику идентификации коморбидных состояний (Adjusted Clinical Group Case-Mix System), доказали, что взрослые пациенты с БА чаще страдают респираторными инфекциями, аллергическим ринитом (АР), а у каждого четвертого такого больного выявляется депрессия. Среди детей с БА хронические заболевания зарегистрированы у 12,6% пациентов [1].

Soriano, et al. (2005) изучали проблему коморбидных состояний при БА, используя результаты наблюдений за 7 931 взрослыми пациентами с БА из административной базы данных и аналогичную группу контроля. Установлено, что наиболее распространенными коморбидными состояниями при БА были респираторные инфекции, наряду с ними часто встречались депрессия, артериальная гипертензия, диабет, ишемическая болезнь сердца, дегенеративные заболевания суставов, аритмия, онкологические заболевания, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания и хроническая обструктивная болезнь легких. У 60% пациентов наблюдалось, по меньшей мере, одно коморбидное состояние, у 12% – три и более [2].

Adams, et al. (2006) проводили исследование среди австралийской популяции: при анкетировании 834 пациентов с БА и 6 609 лиц без астмы, после устранения влияний возрастных и половых различий, было установлено, что при астме достоверно чаще встречались артрит, болезни сердца, инсульт, новообразования и остеопороз [3].

Однако существуют и другие данные. Например, исследователи Cazzola, et al. (2010) при анализе базы данных врачей общей практики из Итальянского колледжа установили, что БА редко сочетается с кардиоваскулярными заболеваниями и гипертонией, а отношение шансов развития инфаркта миокарда при БА составило 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,91). Не было выявлено большей распространенности депрессии, сахарного диабета, дислипидемии, остеопороза и риносунусита при БА, но достоверно чаще при данной патологии встречались гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и АР. Влияние возраста пациентов на частоту коморбидных состояний при БА выявлено не было [4].

Анализ данных исследований по проблеме позволяет сделать вывод, что наиболее частыми коморбидными состояниями при БА являются заболевания верхних дыхательных путей (АР и хронический синусит (ХС), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное ночное апноэ, гормональные нарушения и неврозы.

Заболевания верхних дыхательных путей (АР, ХС) как коморбидные состояния при БА

АР и БА тесно взаимосвязаны: 20–50% пациентов с АР страдают БА и более 80% пациентов с БА страдают АР [5–7].

Влияние АР средней и тяжелой степени тяжести на формирование гиперреактивности дыхательных путей (ГРДП) изучено в работе Cirillo, et al. (2009). Обследованы 342 пациента c АР без БА. Установлено, что 6,4% пациентов имели тяжелую степень ГРДП, 21,6% – средней степени тяжести, 56,2% – пограничное значение ГРДП, и только у 15,8% больных метахолиновый тест был отрицательным. Были выявлены прогностически неблагоприятные факторы для формирования ГРДП тяжелой степени:

• наличие сенсибилизации к пыльце деревьев и клещам домашней пыли;
• длительность АР более 5 лет;
• объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) менее 86% от должного [8].

АР не только способствует развитию БА, но и ухудшает ее течение [9]. Используя опросник «Астма-контроль» и мини-опросник о качестве жизни больных с астмой, Vandenplas, et al. (2010) показали, что АР сочетается с увеличенным риском развития неконтролируемой астмы и значительным ухудшением качества жизни пациентов [10]. Более того, АР увеличивает число госпитализаций, посещений специализированного и ургентного отделений вследствие астмы, а также материальные затраты на медикаментозные препараты [11, 12].

Синусит, по данным компьютерной томографии (КТ), подтвержден у 84% пациентов с тяжелой астмой, но только у 75% из них наблюдаются клинические симптомы. И наоборот, распространенность астмы у пациентов с ХС варьирует от 11 до 42% [13–15]. Назальные полипы встречаются у 4% пациентов с БА и 15% пациентов без нее [16]. В исследованиях последних лет выявлена тесная взаимосвязь между наличием ХС (анализировались данные КТ) и маркерами воспаления в нижних дыхательных путях – эозинофилией мокроты и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе (exhaled NO; еNO) [17, 18].

Таким образом, в ходе многочисленных клинических исследований доказана тесная взаимосвязь БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Для объяснения патогенеза этих коморбидных состояний было предложено несколько теорий общих патогенетических механизмов.

Патогенез коморбидных состояний – БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей

Предложены 4 гипотезы основных патогенетических механизмов, объясняющих столь тесную взаимосвязь БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей:

• атопический марш;
• единство дыхательных путей;
• увеличение дыхания через рот;
• системный иммунный ответ.

С гипотезой атопического марша, предполагающей смену органа-мишени и сенсибилизацию в зависимости от возраста, украинские аллергологи хорошо знакомы. Однако наличие атопической конституции полностью не объясняет столь тесную ассоциацию АР и БА; действительно, АР так же часто встречается и при неаллергической астме. Назальные симптомы сочетаются с более тяжелой формой БА у пациентов без атопии. Ринит может скорее быть важным фактором риска развития астмы у пациентов без атопии по сравнению с пациентами с атопией, хотя данное положение признается не всеми исследователями [16, 19].

Гипотеза о единстве дыхательных путей возникла на основе изучение АР у пациентов с астмой [5].Она базируется на концепции «одни дыхательные пути – одна болезнь» и предполагает, что болезни верхних и нижних дыхательных путей реализуются по одинаковым патофизиологическим механизмам. Так, Braunstahl, et al. наблюдали, что назальное введение аллергенов пациентам с АР индуцирует воспаление в нижних дыхательных путях, снижает пиковую скорость выдоха и нарушает регуляцию молекул адгезии. И наоборот, введение аллергенов в сегментарные бронхи пациентам с аллергией без астмы индуцирует назальные симптомы, усугубляет эозинофилию в верхних дыхательных путях и приводит к эозинофилии в крови. Представляет интерес Копенгагенское проспективное исследование астмы у детей: была изучена распространенность БА у пациентов с АР, неаллергическим ринитом и без ринита. Доказано, что АР сочетался с повышенной реактивностью дыхательных путей, увеличением уровня еNO в выдыхаемом воздухе. Однако выявлено, что БА одинаково часто сочеталась с аллергическим и неаллергическим ринитами; это подтверждает концепцию тесной взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей (независимо от типа воспаления) [20].

У пациентов с ринитом без астмы могут наблюдаться субклинические воспалительные изменения и процессы ремоделирования в нижних дыхательных путях, схожие с астмой, но менее выраженные. Десквамация эпителия и видимое уплотнение базальной мембраны (субэпителиальный фиброз) были обнаружены у пациентов с АР, но не в такой степени, как у пациентов с астмой и с неаллергическим ХС. Эти изменения могут отражать дальнейшие интенсивность и персистенцию воспаления в слизистой оболочке.

Следующий патогенетический механизм, предложенный для объяснения взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при АР и астме, – увеличенное дыхание через рот. Такой тип дыхания увеличивает контакт нижних дыхательных путей с аллергенами и другими триггерами астмы. Это приводит к воспалению, ГРДП и высвобождению медиаторов в дыхательных путях и периферическом кровотоке.

Гипотеза системного иммунного ответа предполагает системное высвобождение цитокинов и клеток-предшественников эозинофилов из костного мозга при рините с последующим влиянием на развитие аллергического воспаления как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Следуя за назальным раздражением, в костном мозге обнаруживается увеличенное количество клеток-предшественников эозинофилов [21]. Li, et al. изучали реакцию костного мозга при воспалении только нижних, только верхних дыхательных путей и на комбинированных моделях. Во всех случаях обнаружено увеличение относительного количества IL-5-зависимых предшественников эозинофилов в костном мозге [22].

Влияние других механизмов развития коморбидных состояний БА и АР (рефлексы нервной системы, аспирация назального содержимого) продолжает изучаться.

Лечение

При обсуждении вопросов терапии в современной аллергологии акцент делается на лечении АР как коморбидного состояния астмы, а не отдельной нозологической формы [7, 23]. Важно найти те терапевтические алгоритмы, которые будут воздействовать сразу на несколько патогенетических звеньев. Ряд исследований показал, что адекватное лечение воспаления в верхних дыхательных путях улучшает контроль астмы и уменьшает количество обусловленных астмой посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций. Лечение АР снижает сезонную чувствительность к метахолину по сравнению с плацебо [24]. Важно, что лечение АР может не только улучшить течение астмы, но и отсрочить или предотвратить ее развитие.

Анализ данных исследований по проблеме позволяет сделать вывод, что наиболее частыми коморбидными состояниями при БА являются заболевания верхних дыхательных путей (АР и хронический синусит (ХС), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное ночное апноэ, гормональные нарушения и неврозы.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (в Украине зарегистрирован монтелукаст) влияют на верхние и нижние дыхательные пути и оказывают стабилизирующее влияние на течение БА и АР. В исследованиях Price D.B., et al. (2006) и Virchow J.C., et al. (2006) было показано, что монтелукаст в комбинации с будесонидом оказывает значительно лучший эффект по уменьшению обструкции дыхательных путей по сравнению с двойной дозой будесонида [25]. Одно из возможных объяснений данного феномена – влияние монтелукаста на верхние дыхательные пути [26].

Анти-IgE препарат — омализумаб — используется для лечения аллергической астмы. Его применение уменьшает выраженность аллергениндуцированных иммунных ответов, ГРДП и воспаления, кожных реакций на введение аллергена [27]. Humbert, et al. провели исследование эффективности омализумаба при астме и рините (SOLAR) [28] и показали, что пациенты с аллергической астмой, достигшие полного либо существенного контроля астмы при применении омализумаба, имели значительное улучшение течения АР и качества жизни [28, 29]. Добавление омализумаба к АСИТ приводило к достоверному уменьшению выраженности симптомов сезонного АР и астмы по сравнению с применением только АСИТ [30] и обеспечивало большую безопасность терапии у взрослых и у детей [31].

Единственным видом лечения, которое может изменить ход естественного развития аллергического процесса, остается АСИТ [32]. Доказано уменьшение риска развития астмы в будущем у пациентов с АР, получающих АСИТ [33]. Метаанализ A. Pipet (2009) показал, что АСИТ может оказывать благотворное влияние на течение ринита и астмы, индуцированных пыльцой [34]. В настоящее время продолжают разрабатываться новые подходы к иммунотерапии аллергических заболеваний – разработаны синтетические пептиды, репрезентирующие Т-клеточные эпитопы. Клинические исследования по определению оптимальной дозы, интервала приема и способа применения данных пептидов продолжаются [35, 36]. Большинство аллергологов считают АСИТ наиболее перспективным методом лечения БА и АР.

Таким образом, изучение проблемы коморбидных состояний открывает новые перспективы в повышении эффективности и безопасности лечения пациентов с БА.

Список литературы находится в редакции