сховати меню

Рівні інтерлейкіну-1 і фактора некрозу пухлин-α у пацієнтів із хронічною хворобою нирок VД стадії залежно від нутриційних показників і коморбідності

сторінки: 59-62

І.О. Дудар, д.м.н., професор, завідувач відділу еферентних технологій, В.Є. Дріянська, Є.М. Григор’єва, Ю.І. Гончар ДУ «Інститут нефрології НАМН України»

Dudar_Grigorjeva_48_49.jpg

Білково-енергетична недостатність (БЕН) – важливий предиктор захворюваності і смертності у пацієнтів, які перебувають на програмному гемодіалізі, однак патогенез цього явища до кінця не з’ясований. У багатьох дослідженнях встановлено велике значення імунної системи, а саме цитокінів, у цьому процесі.

Цитокіни – група поліпептидних медіаторів, які беруть участь у формуванні і регуляції захисних реакцій організму. До цитокінів належать інтерферони, колонієстимулювальні фактори, інтерлейкіни, хемокіни, трансформуючі ростові фактори, група фактора некрозу пухлин та ін.

Натепер виявлено і схарактеризовано близько 30 цитокінів, однак у пропонованій статті увагу сконцентровано на двох прозапальних цитокінах, які є дисрегуляторами у разі уремії і можуть відігравати важливу роль у розвитку нутриційних порушень у хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі.

Інтерлейкін-1 (ІL-1) є основним цитокіном запалення. Це система із трьох молекул (L-1α, L-1β, ІL-1Ra) і двох рецепторів (ІL-1RІ і ІL-1RІІ). Переважною формою ІL-1 є ІL-1β. ІL-1α активує в основному Т-лімфоцити. Для нього характерна автокринна і паракринна дія, тоді як ІL-1β – багатофункціональний цитокін із широким спектром дії, що відіграє ключову роль у розвитку і регуляції неспецифічного захисту і специфічного імунітету, одним із перших залучається в захисну реакцію організму в разі дії патогенних чинників. Основними продуцентами ІL-1β є макрофаги і моноцити. У синтезі цього цитокіну також можуть брати участь лімфоцити, фібробласти тощо. Клітини-мішені – імунокомпетентні, ендотеліальні, епітеліальні клітини, фібробласти та ін. ІL-1β індукує і регулює запальні імунні процеси, активує нейтрофіли, Т- і В-лімфоцити, стимулює синтез білків гострої фази, цитокінів (ІL-2, -3, -6, фактора некрозу пухлин-α (TNF-α), молекул адгезії (Е-селектинів), прокоагулянтів, простагландинів. ІL-1β стимулює хемотаксис, фагоцитоз, гемопоез, підвищує проникність судинної стінки, токсичну і бактерицидну активність, виявляє пірогенний ефект тощо. ІL-1 бере участь у регуляції температури тіла, а його підвищена продукція призводить до розвитку гарячки. Підвищення рівня ІL-1 спостерігають при різноманітних запальних і автоімунних захворюваннях, зокрема септичному шоку, запальному ушкодженні кишок, ревматоїдному артриті, цукровому діабеті 1 типу. Значне підвищення рівня ІL-1 призводить до гіпотензії, анорексії, руйнування хрящів і суглобів [1].

Доведено важливу роль ІL-1 у хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі. ІL-1 виробляється у відповідь на мікробні ендотоксини і ацетат розчину для діалізу, є компонентом гострофазової реакції, спричинює протеоліз у м’язовій тканині, підвищує синтез білка в печінці, індукує бластогенез Т- і В-клітин, вивільнення простагландину-2 з ендотелію судин з вазодилатацією і проліферацією фібробластів [2].

У пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) VД стадії ІL-1 відповідальний за гарячкові реакції, кахексію, остеопенію. У пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, з вивільненням ІL-1 з перитонеальних макрофагів пов’язують розвиток склерозивного перитоніту і зниження ультрафільтраційної здатності перитонеальної мембрани.

З огляду на доступні дані можна припустити, що прозапальні цитокіни (ІL-1, ІL-6, TNF-α) є основною причиною прогресивного розвитку раннього атеросклерозу і високого рівня смертності у хворих, які перебувають на гемодіалізі [3].

У групу факторів некрозу пухлин включають TNF-α і TNF-β (лімфотоксин). TNF-α і TNF-β – це поліпептиди з молекулярною масою близько 17 кДа. TNF-α продукують моноцити/макрофаги, ендотеліальні, опасисті і мієлоїдні клітини, ЛАК-клітини (лімфокін-активовані клітини), клітини нейроглії, в особливих випадках – активовані Т-лімфоцити. Останні є продуцентами TNF-β, який утворюється внаслідок дії на Т-клітини антигенів і мітогенів значно пізніше, ніж TNF-α (2-га, 3-тя доба після активації). Існує три основних напрямки дії TNF:

  • цитотоксичний, спрямований на клітини пухлини або клітини, уражені вірусами;
  • імуномодулювальний і протизапальний, зумовлений активацією макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів і ендотеліальних клітин;
  • вплив на метаболізм, здатний призвести до гіперглікемії, резорбції кісток і збільшення м’язового глікогенолізу, тобто кахексії [1, 2].

Унаслідок вивільнення TNF підвищується проникність капілярів, ушкоджується ендотелій судин, виникає внутрішньосудинний тромбоз. Концентрація циркулюючого TNF-α зазвичай дуже низька (<5 пг/мл). Високі рівні TNF-α (>300 пг/мл) виявляють у разі септичного шоку. Збереження високих рівнів цього цитокіну свідчить про можливість виникнення небажаних наслідків [3].

Гіперпродукція цитокінів призводить до розвитку системної запальної реакції (СЗР) і може спричинити низку патологічних станів. Водночас зниження рівнів цитокінів також може провокувати розвиток захворювання. Процес системного запалення може формувати гостру або хронічну запальну реакцію [4]. Хронічна ниркова недостатність (ХНН) з постійним гемодіалізом супроводжується саме хронічним системним запаленням. Вивчення рівнів цитокінів дає змогу отримати інформацію про тяжкість запального процесу, його перехід на системний рівень, визначити прогноз [1].

На сьогодні немає єдиної точки зору щодо оцінки ступеня запалення та його особливостей у пацієнтів із ХХН. Кілька показників загального запалення зазвичай використовують у пацієнтів із ХХН та термінальною ХНН (тХНН) [2–4], а саме: сироватковий рівень позитивних реактантів гострої фази запалення – С-реактивний протеїн, феритин, фібриноген, рівні яких підвищуються у разі гострого запалення.

БЕН і запалення однаково поширені і зазвичай розвиваються одночасно у хворих, які перебувають на гемодіалізі, і об’єднані в літературі в один синдром – Malnutrition-inflammation complex syndrome (MICS) [5]. У кількох дослідженнях вивчали зв’язок БЕН і хронічного запалення у пацієнтів із тХНН. Нині немає єдиної точки зору щодо того, чи це БЕН впливає на розвиток хронічного запалення у пацієнтів із ХХН VД стадії, чи дисбаланс цитокінів зумовлює розвиток нутриційних порушень. Також не вивчено рівні цитокінів у пацієнтів з різним індексом коморбідності.

Мета дослідження – вивчити рівні ІL-1 і TNF-α у пацієнтів із ХХН VД стадії залежно від нутриційних показників і коморбідності.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проводили на базі Київського міського науково-практичного центру нефрології та гемодіалізу, що є клінічною базою Інституту нефрології НАМН України. Обстежено 39 пацієнтів віком від 21 до 73 років із ХХН VД стадії. Серед них – 17 хворих із гломерулонефритом, 5 – із полікістозом нирок, 6 – із сечокам’яною хворобою, ускладненою пієлонефритом, 10 – із діабетичною нефропатією і 1 пацієнт – з аномаліями розвитку нирок; серед досліджуваних жінок – 20, чоловіків – 19. Середня тривалість лікування становила 4,2 року. Усім хворим проводили стандартний бікарбонатний діаліз 3 рази на тиждень по 4–5 год. Kt/V у всіх хворих дорівнював або був вищим ніж 1,2.

Нутриційну оцінку проводили згідно з Практичними рекомендаціями NKF KDOQI (Clinical Practice Guidelines for Nutrition in Chronic Renal Failure on maintenance Dialysis), присвяченими харчуванню хворих в умовах проведення діалізу та в переддіалізній стадії [6].

Індекс коморбідності Charlson (ІК) був запропонований спеціально для оцінки прогнозу у хворих, що перебувають на тривалому спостереженні, і є бальною системою оцінки віку та наявності певних супутніх захворювань [7]. Підраховують бали, що відповідають супутнім захворюванням, а також додають один бал на кожну декаду життя у пацієнтів віком понад 40 років. ІК у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, становить щонайменше «2» за рахунок ХХН V стадії.

Досліджено рівні прозапальних цитокінів у пацієнтів з різними нутриційними показниками. Серед антропометричних показників було виділено індекс маси тіла (ІМТ), з біохімічних – рівень альбуміну крові, а із суб’єктивної глобальної оцінки (СГО) – зниження апетиту.

Рівень цитокінів визначали у сироватці крові за допомогою імуноферментного методу на аналізаторі STAT-Fax Plus-303 (США); використовували тест-системи DIACLON (Франція), DRG (Німеччина).

Статистичну обробку даних проводили за допомогою програмного продукту Statistica-6 (StatSoft, США) з використанням описових статистик, однофакторного дисперсійного аналізу, t-критерію Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговорення

Згідно з результатами дослідження сироваток крові встановлено достовірне підвищення рівня IL-1 майже в 2,5 разу порівняно з нормою: 87,2±7,1 пкг/мл у групі пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, і 24,8±4,2 пкг/мл – у здорових донорів (р<0,001). За ІМТ пацієнтів розподілили так: знижений ІМТ (n=8), нормальний ІМТ (n=19), підвищений ІМТ (n=12). Достовірно вищі показники рівня IL-1 встановлено в групі пацієнтів зі зниженим ІМТ порівняно з хворими з нормальним і підвищеним ІМТ: відповідно 118,3±4,9; 72,7±10,9 та 89,2±8,3 пкг/мл (р<0,05; рис. 1).

Dudar_Grigorjeva_48_49_1.gif

Аналогічні результати було отримано при дослідженні рівня TNF-α у сироватці крові здорових донорів і хворих, що перебувають на гемодіалізі, – відповідно 13,8±1,8 та 85,6±12,6 пкг/мл (р<0,001). Рівень TNF-α у групі гемодіалізу перевищував уміст цього монокіну в сироватці здорових донорів у 5 разів. Аналіз рівня TNF-α у підгрупах пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, з різним ІМТ, показав достовірно вищі його рівні в сироватці хворих зі зниженим ІМТ – 110,4±11,3 пкг/мл; у пацієнтів із нормальним ІМТ – 77,7±8,9 пкг/мл та у осіб із підвищеним ІМТ – 81,5±11,9 пкг/мл (р<0,005; рис. 2).

Dudar_Grigorjeva_48_49_2.gif

Таким чином, підвищення рівнів ІL-1 і TNF-α виявлено у всіх пацієнтів із ХХН VД стадії незалежно від ІМТ, однак найвираженіше збільшення кількості ІL-1 і TNF-α встановлено у пацієнтів зі зниженим ІМТ.

Під час аналізу рівня альбуміну всіх пацієнтів було розподілено на 2 групи: з рівнем альбуміну крові менше та більше ніж 40 г/л. У кожній групі аналізували рівні ІL-1 і TNF-α. Достовірної різниці між рівнями TNF-α виявлено не було: 86±9 і 85±9 пкг/мл (р=0,9), при цьому рівні ІL-1 достовірно відрізнялися: 57±4 проти 116±10 пкг/мл (р<0,001). Ці дані підтверджено за допомогою кореляційного аналізу. Виявлено статистично достовірну помірну негативну кореляційну залежність (r=-0,6; p<0,001) між рівнем ІL-1 і альбуміну крові у хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі (рис. 3).

Dudar_Grigorjeva_48_49_3.gif

Для виявлення зв’язку між порушенням апетиту (основного показника СГО) і рівнем прозапальних маркерів досліджуваних пацієнтів було розподілено на три групи: 1-ша – із задовільним апетитом, 2-га – з відсутністю апетиту і наявністю анорексії, 3-тя – з періодичним виникненням нудоти і блювання під час споживання їжі.

Аналіз результатів дослідження рівня TNF-α у пацієнтів трьох груп (рис. 4) показав достовірне збільшення концентрації TNF-α у 2-й і 3-й групах порівняно з пацієнтами, які мали задовільний апетит (92,8±7,0 і 87,9±16,1 проти 51,3±7,0 пкг/мл, р<0,001). Різниці щодо рівня ІL-1 між групами пацієнтів із задовільним апетитом (91,2±13,5 пкг/мл), анорексією (82,4±8,0 пкг/мл) та за наявності нудоти і блювання (82,0±16,7 пкг/мл) не виявлено.

Dudar_Grigorjeva_48_49_4.gif

Аналіз рівня монокінів під час розподілу хворих на чотири підгрупи за ІК, який становив 3, 4, 5 і 6 відповідно, не виявив достовірної різниці між рівнем прозапальних цитокінів: 76,6±7,5; 85,2±15,7; 94,5±15,3 і 113,1±33,8 пкг/мл для ІL-1 (р>0,05) і 83,9±10,7; 74,3±10,8; 96,9±12,6 і 85,1±26,5 пкг/мл – для TNF-α (р>0,05). Однак встановлено тенденцію до підвищення рівнів ІL-1 і TNF-α зі зростанням ІК (рис. 5).

Dudar_Grigorjeva_48_49_5.gif

Висновки

1. Дослідження продемонстрували достовірне підвищення (р<0,001) рівнів ІL-1 і TNF-α у сироватці крові усіх пацієнтів із ХХН VД стадії порівняно зі здоровими донорами.

2. Найвираженіше підвищення рівнів ІL-1 і TNF-α (р<0,05) визначено в сироватці крові пацієнтів зі зниженим ІМТ.

3. Виявлено помірну негативну кореляційну залежність між рівнями ІL-1 і альбуміну у хворих, які перебувають на гемодіалізі.

4. За наявності порушень апетиту виявлено достовірно підвищений (р<0,001) рівень TNF-α у сироватці крові хворих, які перебувають на гемодіалізі. Рівень ІL-1 практично не залежав від порушень апетиту.

5. Відмічено тенденцію до підвищення рівня прозапальних монокінів у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, зі зростанням ІК.

Література
1. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Хроническое системное воспаление как типовой патологический процесс // Цитокины и воспаление. – 2008. – № 7 (4). – С. 3–10.
2. Sarnak M.J. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population / M.J. Sarnak, B.L. Jaber // Kidney Int. – 2009. – Vol. 58. – P. 1758–1766.
3. Schindler R. Effect of the hemodialysis membrane on the inflammatory reaction in vivo / R. Schindler, O. Boenisch, C. Fischer, U. Frei // Clin. Nephrol. – 2007. – Vol. 53. – Р. 452.
4. Memoli B. Changes of serum albumin and C-reactive protein are related to changes of interleukin-6 release by peripheral blood mononuclear cells in hemodialysis patients treated with different membranes / B. Memoli, R. Minutolo, V. Bisesti [et al.] // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 39. – P. 266–275.
5. Ayus J.C. Silent infection in clotted hemodialysis access grafts / J.C. Ayus, D. Sheikh-Hamad // J. Am. Soc. Nephrol. – 2008. – Vol. 9. – P. 1314–1319.
6. Cappelli G. Is biofilm a cause of silent chronic inflammation in haemodialysis patients? A fascinating working hypothesis / G. Cappelli, C. Tetta, B. Canaud // Nephrol. Dial. Transplant. – 2007. – Vol. 20. – P. 266–275.
7. Lopez-Gomez J.M. Presence of a failed kidney transplant in patients who are on hemodialysis is associated with chronic inflammatory state and erythropoietin resistance / J.M. Lopez-Gomez, I. Perez-Flores, R. Jofre [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 2009. – Vol. 15. – P. 2494–2499.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2011 Рік

Зміст випуску 9-10 (48-49), 2011

  1. Л.Д. Тодоріко

Зміст випуску 8 (47), 2011

  1. В.А. Савоськина

Зміст випуску 3, 2011

Зміст випуску 5 (44), 2011

Зміст випуску 4 (43), 2011

Зміст випуску 2, 2011

Зміст випуску 1 (40), 2011

Зміст випуску 2 (41), 2011

Зміст випуску 1, 2011

  1. С.В. Возианова

Випуски поточного року

Зміст випуску 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Зміст випуску 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Зміст випуску 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.