Базально-клеточный рак: эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, современные методы лечения

Базалиома, или базально-клеточная карцинома (БКК), является наиболее распространенным видом немеланоцитарного рака кожи и составляет 45–90% среди всех видов рака кожи. У людей с белым цветом кожи базалиома является самой частой злокачественной опухолью. БКК встречаются в 4–5 раз чаще, чем плоскоклеточные карциномы (ПКК). Эпидемиологические данные указывают на неуклонный рост заболеваемости БКК во всем мире на 3–10% в год.

БКК редко приводит к летальному исходу, относительно редко метастазирует, однако может вызывать значительную локальную деструкцию и обезображивание, охватывать обширные области мягких тканей, хрящей и костей. Опухоль обычно возникает у пациентов пожилого возраста, особенно у тех, кто часто и интенсивно подвергался воздействию солнечной радиации в течение жизни. Наиболее частой локализацией базалиомы являются непокрытые участки кожи, непосредственно подвергающиеся воздействию солнца. Прежде всего это кожа головы и шеи, наиболее часто – кожа носа и век. Чаще заболевание возникает у мужчин. Как правило, опухоль растет медленно и характеризуется неагрессивным течением.

Факторы риска

вверх

Хроническое интенсивное ультрафиолетовое (УФ) воздействие – наиболее значимый этиологический фактор. Так, если для меланомы кожи наиболее важным фактором является интенсивность облучения, то для рака кожи ведущее значение имеет хронический характер воздействия. Меланома возникает чаще на защищенных от солнца участках кожи, в то время как наиболее характерной локализацией БКК являются открытые участки тела. Большинство БКК и ПКК развиваются на участках кожи, подверженных действию солнечного света, прежде всего в области головы и шеи (80% всех случаев).

Исследования последних лет показали повышенный риск рекреационного воздействия солнца в детском и подростковом возрасте, предполагая, что эти периоды жизни могут иметь решающее значение в возникновении БКК у взрослых. Исследование также показало положительную связь между БКК и светлой кожей, тяжелыми солнечными ожогами в детстве, наличием веснушек и североевропейским этническим происхождением. Другие исследования подтвердили, что прерывистое интенсивное воздействие солнца увеличивает риск развития БКК, в то время как кумулятивное долгосрочное воздействие УФ-излучения не оказывает никакого влияния.

Заболеваемость раком кожи возрастает с увеличением географической широты, выявлена положительная корреляция между скоростью возникновения БКК и близостью к экватору. Данные наблюдения могут быть объяснены более высокой экспозицией УФ-излучения на более низких широтах (таких как Гавайи) по сравнению с более высокими широтами (северные страны).

Другими экзогенными факторами риска развития БКК являются: радиоактивное и рентгеновское излучения, ожоги, рубцы, воздействие на кожу неорганических соединений мышьяка, хроническое воспаление, хроническая иммуносупрессия (прием цитостатиков при различных заболеваниях, иммуносупрессантов после трансплантации органов, хронический лимфолейкоз повышает риск развития рака кожи).

Потребление загрязненной мышьяком воды, продуктов питания (морепродуктов) и лекарственных препаратов, содержащих мышьяк, повышает риск развития БКК.

Иммуносупрессия у реципиентов после трансплантации органов повышает риск развития БКК пропорционально продолжительности иммуносупрессивной терапии. Заболеваемость раком кожи у реципиентов увеличивается в 10 раз. Также имеются данные, что у ВИЧ-инфицированных пациентов риск развития БКК возрастает в 2 раза. У больных СПИДом отмечается более агрессивное течение базалиомы.

Другими факторами риска развития рака кожи являются пол и возраст. Так, заболеваемость БКК у мужчин встречается чаще, чем у женщин, что связано с бóльшим воздействием солнечной радиации на мужчин из-за разницы в профессиональной деятельности. Однако в последнее время отмечается рост заболеваемости у женщин, что связано с изменением образа жизни. Заболеваемость БКК увеличивается с возрастом и в 90% случаев встречается у пациентов старше 60 лет.

Индивидуальными факторами риска развития рака кожи могут быть:

• семейный анамнез;
• 1-й и 2-й типы кожи по Фицпатрику (у темнокожих заболевание встречается реже);
• наличие веснушек в детстве.

Некоторые генетические синдромы значительно повышают риск развития рака кожи. Такими синдромами прежде всего являются альбинизм (отсутствие пигмента в коже), пигментная ксеродерма (дефект восстановления повреждений ДНК, вызванных УФО) и синдром невоидной БКК (синдром Горлина – Гольца), при котором у пациентов могут развиваться сотни базалиом и различные аномалии развития.

Генетические факторы риска: исследования последних лет позволили лучше понять генетические механизмы развития БКК. Было установлено, что ключевая роль в патогенезе БКК принадлежит сигнальному пути SHH (sonic hedgehog homologue). Первостепенная роль синдрома невоидной БКК и часто спорадических форм БКК отводится мутации в гене PTCH, который располагается в хромосоме 9q и кодирует рецептор SHH. Также характерны специфические мутации опухоль-супрессорного гена р53, вызываемые УФО, мутации в различных онкогенах (в частности, ras, fos и др.). Точечные мутации гена TP53 являются вторым наиболее распространенным генетическим изменением при БКК и встречаются по крайней мере в 50% случаев. Мутации локуса CDKN2A и членов Ras-семейства генов (H-Ras, K-Ras и N-Ras) были выявлены в меньшем количестве спорадических БКК (рис. 1).

В отсутствие лиганда трансмембранный рецептор Path блокирует трансмембранный белок SMO в эндосомах. Протеинкиназы Hh-комплекса связаны с микротрубочками и участвуют в процессах фосфорилирования и частичного протеолиза транскрипционного фактора. В результате образуется расщепленная форма транскрипционного фактора GliR, которая проникает в ядро и блокирует транскрипцию генов-мишеней (рис. 2 а).

В присутствии Hh-лиганда прекращается блокирующее действие Path-рецептора, SMO выходит из эндосом, что приводит к диссоциации белков Hh-комплекса, потере связи с микротрубочками и образованию полной (нерасщепленной) формы транскрипционного фактора Gli-act. Последний проникает в ядро и активирует транскрипцию генов-мишеней (рис. 2 б, 3).

Клиническими факторами риска БКК является локализация и размер опухоли, состояние ее границ, вид опухолевого поражения (первичное или рецидив). БКК, развившиеся в области головы и шеи, рецидивируют чаще, чем карциномы с первичной локализацией на туловище и конечностях. В 1983 г. была предложена концепция «лицевой маски», обозначающей участки кожи высокого риска (рис. 4).

Размер опухоли также является значимым фактором риска рецидива рака кожи. Предлагалось использовать различные граничные значения; чаще всего применяется показатель «более чем (или менее чем) 2 см в наибольшем диаметре».

Клинические особенности

вверх

Основными клиническими подтипами БКК являются узловая, поверхностная и склеродермоподобная. Могут развиваться комбинации двух последних типов с узловой базалиомой. При наличии меланина выделяют пигментированную форму БКК. Наиболе частой локализацией рака кожи является лицо, что связано с большим воздействием УФО. В остальных случаях БКК возникают на туловище и конечностях и лишь в редких случаях встречаются на слизистой оболочке половых органов.

Клинические варианты БКК

Узловая БКК является наиболее распространенным клиническим подтипом и встречется в 50–79% случаев. Очаг состоит из папул или узелков с перламутровой блестящей поверхностью и небольшими разветвленными телеангиэктазиями. Узловые БКК в 90% случаев локализуются на голове, особенно в области щек, носогубных складок, лба и век. Опухоль может постепенно увеличиться в размере, и нередко в центральной зоне появляется корка. Часто возникает кровотечение после незначительной травмы (рис. 5, 6). Со временем, узловая базалиома может изъязвляться.

Язвенная форма БКК («грызущая язва», ulcus rodens, ulcus terebrans). Язва не только распространяется по поверхности, но и разрушает подлежащие ткани вплоть до кости, что сопровождается сильными болями. Язва имеет валикообразные края, нередко покрыта коркой. Края полупрозрачные, «перламутровые», гладкие, плотные, покрыты телеангиэктазиями (рис. 7, 8). Однако существующие много лет (иногда 10–20 лет и более) инвазивные формы базалиом не метастазируют. В запущенных случаях пациенты могут погибать от кровотечения, вторичной инфекции и других случайных причин.

Дифференциальную диагностику узловой БКК проводят с контагиозным моллюском, гиперплазией сальных желез, беспигментной меланомой, внутридермальным меланоцитарным невусом, карциномой Меркеля, трихоэпителиомой и другими новообразованиями придатков кожи. Изъязвленные повреждения могут быть трудно отличимы от плоскоклеточного рака и кератоакантомы.

Поверхностная базалиома является вторым наиболее распространенным клиническим подтипом и встречается в 15% случаев БКК. Поражение, как правило, выглядит как хорошо очерченное розовое пятно с приподнятыми краями и блестящей поверхностью или с шелушением (рис. 9–12). Часто на поверхности формируется корочка. Возможна спонтанная регрессия, после чего остаются атрофические гипопигментированные участки. Чаще локализуется на туловище и конечностях (до 60%), в отличие от других подтипов, которые локализуются в области головы и шеи, нередко встречаются множественные очаги. Как правило, поверхностный базально-клеточный рак наблюдается у более молодых пациентов чаще, чем другие подтипы (средний возраст на момент установления диагноза – 57 лет). Характеризуется наиболее доброкачественным течением: местно-деструирующий рост не характерен, возможно длительное существование (десятилетиями) с незначительным медленным увеличением площади поражения.

Некоторые поверхностные базалиомы могут содержать гнезда меланина, в этом случае говорят о пигментной форме БКК. Только 6% опухолей содержат повышенное количество меланина и называются пигментными (рис. 13, 14).

Дифференциальную диагностику поверхностной БКК проводят с воспалительными дерматозами, такими как псориаз и монетовидная экзема; актиническим кератозом; болезнью Боуэна (рак in situ); беспигментной меланомой.

Склерозирующая БКК (морфеоформная, склеродермоподобная, плоская базалиома). На склерозирующую базалиому приходится 5–10% всех БКК, и в 95% случаев она локализуется на коже головы и шеи. Такая форма БКК называется морфеоформной, или склерозирующей, из-за своего клинического сходства с уплотненной бляшкой морфеа или ограниченной склеродермии. Представлена бляшковидным образованием цвета слоновой кости с приподнятыми валикообразными краями и перламутровым блеском и углублениями с плохо определяемыми границами. Клинически может напоминать рубец. Иногда на поверхности могут наблюдаться телеангиэктазии, эрозии или маленькие корочки (рис. 15–18). Характеризуется более агрессивным течением с возможным инфильтративным ростом в глубоко лежащие мягкие ткани (подкожно-жировую клетчатку и мышцы). Данная форма редко кровоточит и практически не изъязвляется.

Дифференциальную диагностику склерозирующей БКК проводят с рубцом, морфеа (очаговая склеродермия), дерматофибросаркомой, карциномой Меркеля, беспигментной меланомой и другими опухолями придатков кожи.

Инфильтративная форма БКК возникает при прогрессировании узловой и склерозирующей форм БКК, характеризуется выраженным инфильтративным компонентом. Для данной формы характерен более плохой прогноз течения, склонность к возникновению рецидивов после проведенного лечения (рис. 19, 20).

Фиброэпителиома Пинкуса обычно локализуется на коже поясничного отдела и напоминает фиброэпителиальные полипы или себорейный кератоз (рис. 21, 22).

Базосквамозные карциномы (базально-плоскоклеточные, метатипические БКК) – опухоли, одна часть которых гистологически выглядит как БКК, а другая – как ПКК. Некоторые базосквамозные опухоли развиваются в результате наложения БКК и прилегающей ПКК. Однако могут встречаться истинно бифенотипические новообразования, многие из которых начинали свое развитие как БКК, а впоследствии подверглись выраженной частичной плосклоклеточной метаплазии. Метастазирование таких опухолей определяется плоскоклеточным компонентом. Данный субтип является самым агрессивным, с возможностью роста и распространения, как при плоскоклеточном раке, в том числе с образованием отдаленных метастазов (рис. 23, 24).

Гистологический подтип БКК является предиктором риска рецидива.

Подтипы, описываемые термином «агрессивный характер роста» (микронодулярный, инфильтративный, склерозирующий и склеродермоподобный, или десмопластический), рецидивируют чаще, чем узловые и поверхностные БКК. К неагрессивным подтипам также относятся кератолитический, инфундибулокистозный варианты и фиброэпителиома Пинкуса.

Классификация базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи, разработанная Американским объединенным комитетом по раку (AJCC), представлена в табл. 1, 2.

Таблица 1. TNM-классификация базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи (AJCC, 7-я редакция, 2010)

Тх	Первичную опухоль оценить невозможно
Т0	Признаки первичной опухоли отсутствуют
Тis	Карцинома in situ
T1	Опухоль ≥ 2 см в наибольшем измерении с< 2 признаками высокого риска**
T2	Опухоль > 2 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера с≥ 2 признаками высокого риска**
T3	Опухоль с инвазией в верхнюю или нижнюю челюсть, орбиту или височную кость
T4	Опухоль с инвазией в скелет (осевой или добавочный) или периневральная инвазия основания черепа
Регионарные лимфатические узлы (N)
Nx	Регионарные лимфоузлы (ЛУ) оценить невозможно
N0	Метастазы в регионарных ЛУ отсутствуют
N1	Метастазы в 1 ипсилатеральном ЛУ≥ 3 см в наибольшем измерении
N2	Метастаз в 1 ипсилатеральном ЛУ> 3, но< 6 см в наибольшем измерении; либо в нескольких ипсилатеральных ЛУ, при этом ни один размерами не превышает 6 см; либо в билатеральных или контралатеральных ЛУ, при этом ни один размерами не превышает 6 см
N2a	Метастаз в 1 ипсилатеральном ЛУ> 3, но< 6 см в наибольшем измерении
N2b	Метастазы в нескольких ипсилатеральных ЛУ, при этом ни один размерами не превышает 6 см
N2c	Метастазы в билатеральных или контралатеральных ЛУ, при этом ни один размерами не превышает 6 см
N3	Метастазы в ЛУ> 6 см в наибольшем измерении
Отдаленные метастазы (M)
M0	Отдаленных метастазов нет
M1	Отдаленные метастазы
Гистологическая степень
Gx	Степень оценить невозможно
G1	Хорошо дифференцированная опухоль
G2	Умеренно дифференцированная опухоль
G3	Низкодифференцированная опухоль
G4	Недифференцированная опухоль

Примечание: *за исключением плоскоклеточного рака век; **признаки высокого риска для определения стадии первичной опухоли (Т): глубина инвазии: > 2 мм или уровень по Кларку ≥ IV и/или периневральная инвазия; анатомическая локализация: первичный очаг на ухе или на губе без волос; дифференциация: плохо или недифференцированная опухоль.

Таблица 2. Стадии рака кожи в соответствии с TNM-классификацией AJCC (7-я редакция, 2010)

Стадия 0	Tis	N0	M0
Стадия I	T1	N0	M0
Стадия II	T2	N0	M0
Стадия III	T3	N0	M0
	T1	N1	M0
	T2	N1	M0
	T3	N1	M0
Стадия IV	T1	N2	M0
	T2	N2	M0
	T3	N2	M0
	Любая Т	N3	M0
	T4	Любая N	M0
	Любая Т	Любая N	M1

Течение БКК

вверх

БКК характеризуется медленным ростом, часто развивается в течение многих месяцев и даже лет. Наиболее активный рост отмечается по периферии очага с явлениями клеточного апоптоза и в результате изъязвления в центре опухоли. Поэтому при лечении данного вида опухолей особенно важно полноценное воздействие на периферические зоны роста и четкое определение границ поражения, где располагаются наиболее агрессивные опухолевые клетки. При длительном росте опухоль постепенно распространяется на глубокие слои, разрушая мягкие ткани и кости. Отмечается предрасположенность к инвазии вдоль слоев тканей, по надкостнице и по ходу нервов.

Лечение БКК

вверх

Целью лечения БКК является полное удаление опухоли с максимально сохраненными функциями и косметическим эффектом. Выбор метода лечения в значительной степени зависит от риска развития рецидива, который, в свою очередь, зависит от наличия или отсутствия агрессивных клинических и гистологических признаков. Еще одним важным фактором для выбора лечения является локализация очага поражения, поскольку сохранение функции и косметическая операция имеют первостепенное значение в определенных местах, таких как лицо.

Основными методами лечения БКК являются:

• хирургическое лечение;
• электрокоагуляция;
• фотодинамическая терапия и лучевая терапия;
• криодеструкция;
• лазерная терапия;
• мази с 5-фторурацилом (5-ФУ), имиквимод;
• системная химиотерапия;
• внутриочаговые инъекции противовоспалительных средств.

Для БКК с низким риском рецидива наиболее часто используются фульгурация и кюретаж или хирургическое иссечение. Другими методами лечения являются местное применение 5-ФУ или имиквимода, криохирургия и фотодинамическая терапия. Высокоэффективной (99%) является микрографическая хирургия по Mohs.

Фульгурация и кюретаж

Фульгурация и кюретаж представляют собой метод, который состоит из поверхностной абляции в сочетании с хирургическим соскобом пораженных участков кожи при помощи петли (кюретки). Традиционный подход лечения включает выполнение трех раундов выскабливания и фульгурацию. Если опухоль требует большего выскабливания, она должна быть вырезана хирургически. Побочным эффектом данного метода является образование гипопигментированного рубца на месте лечения. Эффективность метода составляет 73% при среднем сроке наблюдения 6,5 лет.

Хирургическое иссечение

Хирургическое иссечение является рутинной процедурой и проводится под местной анестезией. Она включает в себя эллиптическое хирургическое удаление БКК. Величина отступа от края базалиомы при удалении составляет 4 мм, в тех случаях, когда сохранение ткани не является приоритетом. Эффективность лечения составляет 95% для опухолей диаметром менее 2 см. Величина отступа 3 мм от края базалиомы при удалении также может быть эффективна. Эффективность лечения БКК при хирургическом иссечении составляет 95,2% при среднем сроке наблюдения 5 лет.

Иссечение БКК на лице со стандартными полями 4 мм часто не представляется возможным из-за косметических и функциональных проблем. Проведенные исследования показали, что узловатые БКК в области лица, удаленные с границами отступа от 1 до 3 мм, в 20% случаев требуют дополнительного хирургического иссечения в связи с рецидивированием. В связи с этим рекомендовано хирургическое иссечение опухоли со стандартными полями 4 мм или применение микрографической хирургии по Mohs. Самые высокие показатели рецидивов после обычного иссечения наблюдаются в области носа, периокулярной и периназальной области, а также кожи головы.

Таким образом, хирургическое иссечение является эффективным средством для большинства первичных БКК при локализации на туловище или конечностях, где сохранение ткани не является приоритетным.

Микрографическая хирургия по Мосу (Mohs)

Это микрографическая техника операции, которая носит имя разработавшего ее хирурга – доктора Фредерика Моса. В процессе операции по Мосу БКК удаляют поочередно, делая тончайшие (не более пяти микрон) горизонтальные срезы, причем каждый слой среза тотчас же подвергается гистопатологическому анализу. Одновременно составляется специальная карта, на которой врачами особым образом отображается разделение и анатомическая ориентация тканей. Срезы ткани осуществляют при помощи механического скальпеля, направленного по отношению к плоскости кожи под углом 45°.

Этот метод лечения обеспечивает самый низкий уровень рецидивирования из всех существующих и максимально сохраняет ткани. Микрографическая хирургия по Moсу является предпочтительным методом лечения БКК с высоким риском рецидивирования, особенно Н-зона лица (центральная часть лица, веки, брови, периорбитальная область, нос, губы, подбородок, нижняя челюсть, ушные раковины), для опухолей с клинически плохо определяющимися границами или агрессивными темпами роста (склерозирующий, инфильтративный, микронодулярный, базосквамознаый подтипы) и при рецидивирующих поражениях. Данный метод также является предпочтительным для лечения участков, где сохранение ткани имеет решающее значение.

Лучевая терапия (ЛТ)

ЛТ является основным методом лечения БКК, если операция противопоказана. Однако возможны следующие потенциально долгосрочные осложнения, такие как хронический лучевой дерматит, алопеция и даже радиационно-индуцированные кожные злокачественные опухоли. Поэтому ЛТ предпочтительна для пациентов в возрасте от 60 лет и старше. В результате лечения у 37% пациентов возможно развитие таких косметических недостатков, как гипо- и гиперпигментация, сухость, атрофия эпидермиса, телеангиэктазии и дермальный фиброз (хронический лучевой дерматит).

Другие методы лечения

вверх

Имиквимод 5% крем

Исследования показывают, что более чем в 75% случаев БКК исчезает после применения крема с имиквимодом, что может быть эффективным в лечении больших поверхностных БКК на теле в тех местах, где в случае хирургического вмешательства могут остаться рубцы.

Имиквимод 5% крем одобрен FDA для лечения поверхностных БКК в местах с низким уровнем риска. Имиквимод является агонистом TLR-7 (Toll-like-7), который индуцирует интерферон и другие цитокины и способствует развитию Т-клеточно-опосредованного апоптоза опухолевых клеток. Лечение с помощью местного 5% крема имиквимод 1 раз в день 5 раз в неделю в течение 6 нед оказалось эффективным у 82% пациентов через 12 нед после лечения. Подавляющее большинство БКК были расположены на туловище или конечностях. Отмечали следующие побочные эффекты: локализованную эритему, эрозии и корки. Имиквимод менее эффективен для лечения узелковых БКК.

Таким образом, имиквимод 5% крем лучше всего использовать для лечения первичных поверхностных БКК в местах с низким риском рецидивирования.

Топический 5-ФУ

Топический 5-ФУ(5%) одобрен FDA и является альтернативой местному имиквимоду для лечения поверхностных БКК на участках с низкой степенью риска.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия представляет собой сравнительно новый метод лечения, основанный на применении лекарственных препаратов – фотосенсибилизаторов – и низкоинтенсивного лазерного излучения с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора.

Криохирургия, или использование жидкого азота

Криохирургия, или использование жидкого азота, для замораживания опухоли реже используется для терапии БКК. Лечение может привести к развитию гипопигментированного рубца и высокой частоте рецидивирования.

Внутриочаговые инъекции провоспалительных средств

Внутриочаговые инъекции провоспалительных средств являются практически устаревшим методом, ранее используемым для лечения некоторых БКК. Внутриочаговые инъекции интерферона-альфа-2b эффективны для лечения поверхностных и узловых подтипов БКК, однако менее удобны (болезненные инъекции в течение 3 нед), чем применение местного 5% крема имиквимод, который гораздо проще в использовании.

Лечение метастазирующих форм БКК

Метастазы БКК крайне редки и встречаются у 0,003–0,1% пациентов. 30 января 2012 г. FDA одобрило применение висмодегиба у взрослых пациентов с БКК при распространении опухоли на другие части тела, при рецидиве после хирургического вмешательства, а также в случаях, когда операция или ЛТ не могут быть проведены. Выданное FDA разрешение на применение препарата висмодегиб основывается на результатах, полученных в базовом международном несравнительном многоцентровом когортном (с двумя группами) открытом исследовании II фазы ERIVANCE BCC (SHH4476g), в которое были включены 104 пациента с распространенной БКК, из них 71 – с местнораспространенной формой и 33 – метастатической.

По результатам независимой оценки, частота объективного ответа составила 43% (27/63) в группе пациентов с местнораспространенной БКК и 30% (10/33) – в группе метастатической БКК. Данный показатель являлся основной целью исследования. Медиана длительности ответа составила 7,6 мес. У пациентов с местнораспространенной БКК наблюдались такие поражения кожи, которые являлись рецидивом после оперативного/лучевого лечения, либо при которых хирургическое вмешательство не показано (опухоль неоперабельна, или операция может привести к значительному косметическому дефекту), либо ЛТ была противопоказана или являлась неподходящим методом лечения. Препарат висмодегиб назначают внутрь в дозе 150 мг 1 раз в день.

Профилактика

вверх

Основной стратегией для снижения риска развития БКК является защита от УФО, особенно в детском и подростковом возрасте. Необходимо избегать солнечных ожогов, использования соляриев, исключать длительное прямое воздействие солнца с 10 ч утра до 4 ч вечера, а также носить защитную одежду, например, широкополые шляпы и рубашки с длинными рукавами на открытом воздухе в течение дня.

Рекомендовано регулярное использование солнцезащитного крема с SPF 15, 30, 50 и т. д. Имеются данные, что регулярное использование солнцезащитного крема в первые 18 лет жизни приводит к сокращению заболеваемости БКК на 78%.