Пимекролимус в лечении иммуноопосредованных дерматозов: применение off-label

Внастоящее время, благодаря внедрению в клиническую практику современных методов исследования, доказана важная роль иммунных нарушений в патогенезе хронических заболеваний кожи – атопического дерматита (АД), псориаза, хронической красной волчанки (КВ), витилиго, розацеа, себорейного дерматита (СД) и других, что позволяет отнести их к иммунозависимым, или иммуноопосредованным, дерматозам.

Для хронических воспалительных кожных болезней характерна высокая популяционная частота, рост заболеваемости, полиморфизм клинических проявлений, нередко – резис­тентность к общепринятой терапии. Частые рецидивы и необходимость длительного поддерживающего лечения обусловливают значительные материальные затраты, потерю трудоспособности. Вовлечение в процесс кожи лица и других открытых участков при большинстве дерматозов вызывает психологические расстройства, ограничения в повседневной деятельности, социальных взаимоотношениях и снижение качества жизни пациентов.

Т-клеточная активация является решающим шагом в каскаде воспалительных реакций в рамках патогенеза многих хронических дерматозов. В большинстве случаев АД характеризуется гиперпродукцией IgE, нарушением цитокиновой регуляции и соотношения Th1/Th2-лимфоци­тов, детерминированным дефицитом Т-лимфоцитов-супрес­соров, нарушением процессов апоптоза [3, 4, 9]. Клини­ческие симптомы АД обусловлены аллергическим воспалением с инфильтрацией кожи Т-лимфоцитами, эозинофилами и другими клетками. Повышение количества и активности CD1a+-клеток в коже в ответ на антигенную стимуляцию подтверждает значимую роль клеток Лангерганса в инициации иммунного ­ответа [5].

Гиперактивное состояние клеточного звена иммунитета в каскаде взаимодействий между клетками воспалительного инфильтрата, кровеносными сосудами и кератиноцитами является ключевым моментом иммунопатогенеза псориаза, приводящим к развитию клинических проявлений заболевания [19]. Нарушение процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов при этом заболевании рассматривается как следствие избыточной продукции цитокинов: интерлейкинов (ИЛ)-1β, -6, -12, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), хемокинов, ростовых факторов и адгезионных молекул.

Чрезмерная активация В-лимфоцитов при КВ может возникать при повышении активности Т-хелперов, дефиците Т-супрессоров, расстройствах антиидиотипической регуляции, нарушениях в усиливающих системах, например, системе комплемента. Полагают, что дефекты Т-клеточных субпопуляций с гиперпродукцией Th2-цитокинов (ИЛ-4, -5, -10) и нарушением иммунорегуляции могут играть центральную роль в патогенезе КВ [29, 32].

Развитие воспаления в пораженной коже при СД также происходит с участием иммунной системы по механизму гиперчувствительности замедленного типа, что подтверждается наличием в составе инфильтратов CD4+-, CD8+-лимфоцитов, увеличением количества натуральных киллеров (NK1+) и провоспалительных ИЛ, активацией комплемента [20, 30].

Согласно современным представлениям, в патогенезе розацеа важная роль отводится воспалению, формирование которого происходит на фоне активизации иммунитета, в результате чего наблюдается стимуляция иммунокомпетентных и эндотелиальных клеток, повышение уровня провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, усиление выработки активных форм кислорода и оксида азота [2].

Витилиго относится к иммунозависимым заболеваниям с вовлечением клеточно-опосредованных реакций, высокой степенью активации клеток иммунной системы, дисбалансом цитокинов и снижением активности регуляторных Т-лимфоцитов, способствующих формированию хронического аутоиммунного тканеспецифического воспаления в очаге поражения. Аутоиммунная деструкция меланоцитов при витилиго подтверждается высокой частотой определения циркулирующих антител, цитоплазматических антигенов меланоцитов, активацией Т-клеток в очагах при прогрессировании дерматоза [6, 27].

Следует отметить, что воспаление кожи коррелирует с нарушением ее барьерной функции, что доказано не только при АД, но и других дерматозах, например, СД, псориазе [4, 5, 11]. Нарушения эпидермального барьера приводят к усилению трансэпидермальной потери влаги, проникновению раздражающих веществ, патогенных микроорганизмов и аллергенов в кожу, сопровождается сухостью.

Имеющиеся у пациентов дерматозы являются одновременно эндогенными факторами гиперреактивности кожи, что особенно характерно для дерматозов с локализацией на лице, где кожа обладает повышенной чувствительностью к средствам топической терапии.

Повышенная реактивность этой зоны определяется анатомо-физиологическими особенностями:

• тонкий роговой слой с низким содержанием эпидермальных липидов;
• хорошая васкуляризация;
• чрезмерная чувствительность нервных окончаний;
• неравномерное распределение С-волокон (в ко­же лица их больше, чем на других участках).

За последнее время дерматологическая практика обогатилась новыми эффективными системными препаратами, однако ведущее место в комплексном лечении пациентов занимает наружная терапия. Наружная терапия патогенетически обоснована и необходима каждому пациенту.

Своевременное лечение дерматоза при минимальных проявлениях обеспечивает его обратную трансформацию вплоть до клинического выздоровления, предотвращает прогрессирование и развитие тяжелых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания. Повышение эффективности наружной терапии требует дифференцированного подхода и рационального использования топических лекарственных средств и их различных форм с целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса (купирование воспаления, обеспечение длительного контроля над заболеванием, восстановление и поддержание целостности эпидермального барьера).

Одной из особенностей хронических дерматозов является хороший ответ на терапию топическими глюкокортикостероидами (ТГКС), которые воздействуют на широкий спектр иммунокомпетентных клеток, включая клетки Лангерганса, и являются современным стандартом противовоспалительной терапии. ТГКС назначают в острый период дерматозов (АД, псориаз, КВ, витилиго), при различной степени тяжести, желательно короткими курсами (с учетом активности стероидов).

При длительном, нерациональном и неконтролируемом применении ТГКС (особенно фторсодержащих), а также при неправильной методике нанесения этих средств возможно развитие таких побочных эффектов: телеангиэктазии; гипопигментация; акне; гипертрихоз; периоральный (розацеаподобный) дерматит; striae distensae.

ТГКС эффективно тормозят трансляцию провоспалительных медиаторов (цитокинов, простагландинов), но одновременно обратимо подавляют синтез коллагена, вызывая истончение эпидермиса и дермы.

Атрофия кожи – наиболее частое нежелательное явление, развивающееся при длительном их применении. Кожа в местах нанесения стероидов становится истонченной, сухой, со сглаженным рельефом и сниженной пигментацией. Установлено, что уже через 5–8 дней после применения ТГКС нарушаются гомеостаз эпидермиса и барьерные функции кожи, обусловленные значительным уменьшением внутриклеточных липидов и нарушением структуры корнеодесмосом [11]. Необходимо помнить, что у 0,2–6,0% пациентов ТГКС могут быть причиной развития аллергического контактного дерматита.

Возможны и системные эффекты ГКС: угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, нарушения роста, повышение риска развития глаукомы и т. д.

Перспективным альтернативным направлением в терапии хронических воспалительных дерматозов является применение топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) – нестероидных топических иммуномодуляторов, разработка которых началась после выявления положительного эффекта системного препарата (циклоспорин А) в лечении экзематизированных дерматитов и псориаза. Специально для длительного лечения АД разработаны высокоактивные клеточно-селективные ингибиторы синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов – такролимус и пимекролимус, производные аскомицина, полученные в результате перспективного скрининга сотен химических соединений.

ТИК представлены в Украине препаратами пимекролимус (Элидел) в форме 1% крема и такролимус (Протопик) в форме мази 0,03% и 0,1%. Разработка пимекролимуса стала результатом многолетних обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывающего влияния на местный и системный иммунологический надзор [4, 17, 24, 31].

Известно, что при выборе топического препарата учитывают:

• характер и стадию процесса;
• выраженность объективных и субъективных проявлений дерматоза;
• возрастные ограничения;
• площадь и локализацию поражения.

Большое значение имеет правильный выбор лекарственной формы и активность препарата, определяющий рациональность и комплаентность проводимой наружной терапии, развитие возможных осложнений.

Особого обсуждения заслуживает применение топических противовоспалительных средств на участках с тонкой кожей – области лица и шеи, крупных складок, гениталий. С одной стороны, нанесение ТГКС на эти участки ограничено несколькими днями и нежелательно в связи с повышенным риском местных побочных эффектов и системной абсорбции. С другой стороны, области вокруг глаз и рта, за ушами, шея, подмышечная и паховая складки, сгибательные поверхности конечностей – участки типичной локализации высыпаний при АД, СД, периоральном дерматите, розацеа, дискоидной и диссеминированной КВ, интертригинозном псориазе – требуют назначения активных препаратов, лишенных побочных эффектов ТКГС.

Характерные для многих дерматозов дисфункция кожного барьера и макроскопические повреждения кожи (расчесы, трещины, эрозии) способствуют повышенному всасыванию различных веществ с поверхности кожи. И в норме, и при патологии резорбционная способность кожи выше на участках с тонкой кожей. Следует напомнить, что предпочтительной лекарственной формой для этих анатомических зон является крем. Благодаря своему составу, созданному по типу «масло в воде», концентрируясь в верхних слоях эпидермиса, он позволяет мягко купировать воспалительные процессы, быстро впитывается, не оставляет жирного блеска.

Предосторожности при назначении топических препаратов на участки с тонкой кожей в полной мере относятся к детям, так как у них вся кожа тонкая [3]. Толщина эпидермиса у детей раннего возраста не превышает 0,15–0,25 мм (у взрослых – 0,25–0,36 мм). Средняя толщина кожи у детей первых 3 лет жизни составляет 1 мм, от 7 до 14 лет – 1,5–2 мм и лишь к 18–20 годам достигает 3–4 мм. Роговой слой кожи тонок (у новорожденного он представлен 2–3 рядами ороговевших клеток), базальная мембрана развита слабо, дерма имеет преимущественно клеточную структуру. Морфологическая неполноценность эластических и коллагеновых волокон дермы отмечается до 6 лет. Характерно богатое крово­снабжение кожи с большим количеством поверхностно расположенных кровеносных сосудов.

В связи с перечисленными особенностями резорбционная способность кожи ребенка в отношении жирорастворимых веществ повышена, может усиливаться при воспалительных процессах. Большее соотношение площади поверхности кожи к массе тела у детей (например, у новорожденных – 704 см²/кг, у детей 5-летнего возраста – 456 см²/кг, тогда как у взрослых – 221 см²/кг) увеличивает степень системной абсорбции.

Нестероидным противовоспалительным средством, позволяющим купировать аллергическое воспаление на ранних стадиях, оптимизировать водно-липидный баланс кожи, уменьшить сухость, является Элидел (пимекролимус) 1% крем. Пимекролимус является селективным клеточным ингибитором провоспалительных цитокинов, обладает высокой противовоспалительной активностью в моделях кожного воспаления, относительно низкой активностью в моделях иммуносупрессии. Действует преимущественно на Т-лимфоциты и тучные клетки. В Т-лимфоцитах пимекролимус связывается с цитозольным рецептором макрофиллином-12, ингибирует активность кальциневрин-фосфатазы, необходимой для транслокации нуклеарного фактора ­активированных Т-лимфоцитов в ядро. Пимекролимус имеет высокую липофильность (превышает таковую такролимуса в 8 раз) и обладает более высоким аффинитетом к макрофиллину-12. Также он блокирует образование и высвобождение провоспалительных цитокинов Th1 (ИЛ-2, интерферон-γ) и Th2 (ИЛ-4, -6, -10), приводящих к восстановлению функции эффекторных Т-клеток [9]. Кроме того, пимекролимус препятствует высвобождению из активированных тучных клеток цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-10), ФНО-α и других медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, триптаза) [17].

В отличие от ТГКС пимекролимус не действует на клетки Лангерганса, пролиферацию кератиноцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток и синтез коллагена, поэтому он сохраняет местный иммунитет, не вызывает атрофии кожи даже при длительном применении, может наноситься на любые участки кожи, в том числе на особо чувствительные (лицо, шея), использоваться длительно, а также в раннем возрасте [16, 25]. В ряде исследований показано, что для лечения АД с локализацией на лице и шее у детей в возрасте 3 мес и старше и взрослых пимекролимус более эффективен, чем традиционная схема, сочетающая ТГКС и увлажняющие средства [17]. У большей части пациентов с атрофией кожи как осложнение стероидной терапии отмечено улучшение дерматоскопической картины после использования пимекролимуса, который может способствовать восстановлению синтеза коллагена до нормального уровня [9]. При нанесении препарата возникает ощущение жжения, преимущественно на туловище – в 5,2–6,9% случаев, значительно реже – на лице (1,6–2,1%) и складках кожи (0,3–0,5%), реакции исчезают через несколько дней лечения [14, 17].

Пимекролимус по сравнению с ТГКС имеет большую молекулярную массу и меньше подвергается чрескожной абсорбции, после нанесения на кожу практически полностью задерживается в верхних слоях эпидермиса в связи с высокой липофильностью, аффинитетом к коже и низкой способностью проникать даже в очень воспаленную кожу [31]. Концентрация его в крови не превышает 2 нг/мл, остается постоянно низкой, не зависит от площади обработанных препаратом участков кожи, длительности терапии, поэтому не имеет системных побочных эффектов, что определяет благоприятный профиль его безопасности.

Результаты крупных рандомизированных исследований, проведенных за последние несколько лет, подтвердили способность пимекролимуса обеспечивать контроль над симптомами заболевания, позволяющий начинать применение препарата при появлении первых признаков обострения и вызывать длительную ремиссию без необходимости использования ТГКС, а также убедительно доказали его безопасность [8, 24, 28].

В соответствии с объединенными согласительными рекомендациями Европейского общества педиатрической дерматологии, Европейского дерматологического форума, Европейской академии дерматологии и венерологии, а также многолетним опытом практического применения Элидел рекомендуется в качестве терапии первой линии при лечении АД легкой и средней степени тяжести с локализацией преимущественно на чувствительных участках кожи как у детей, так и у взрослых [3, 26]. На других участках и при выраженном обострении дополнительно возможно одновременное ротационное применение ТГКС.

Иммуномодулирующая и противовоспалительная активность топического пимекролимуса, доступность в форме крема, хорошая переносимость кожей, широкий профиль безопасности определяют его как идеальное средство для лечения воспалительных дерматозов, локализующихся на коже лица, при которых длительное использование ТГКС ограничено и чревато развитием ряда осложнений. Исследования пимекролимуса показали его клиническую эффективность при аллергическом контактном дерматите, СД, склероатрофическом лихене гениталий, КВ, плоском лишае, интертригинозном псориазе, экземе кистей и т. д., несмотря на назначения не по прямым показаниям (off-label) [1, 6, 14].

Рис. 1. Интертригинозный псориаз: лечение пимекролимусом 1% кремом

 

Рис. 1. Интертригинозный псориаз: лечение пимекролимусом 1% кремом

Применение крема Элидел в наружной терапии псориаза демонстрирует его противовоспалительную и иммуносупрессивную активность. Проведенные исследования показывают, что использование крема более эффективно при поражении области лица и крупных складок, менее эффективно – при мелкобляшечной форме. Пимекролимус обладает очевидными преимуществами с точки зрения возможности длительного (16-недельного) использования без развития нежелательных побочных эффектов ТГКС [7, 8, 18] (рис. 1). Для лечения инверсного псориаза Национальным фондом псориаза (США) рекомендуется краткосрочная (2–4 нед) терапия слабыми и умеренными ТГКС, для длительной терапии показаны аналоги витамина D₃ или один из топических иммунодуляторов, предпочтительно пимекролимус [19].

Рис. 2. Применение препарата Элидел при КВ

 

Рис. 2. Применение препарата Элидел при КВ

ТИК используются для лечения резистентной к терапии дискоидной и подострой КВ еще с 2002 г., ингибируя пролиферацию и активацию Т-клеток и тем самым подавляя иммуноопосредованное воспаление кожи. Под влиянием терапии пимекролимусом в течение 8 нед у больных дискоидной КВ происходило значительное снижение активности кожного процесса и уменьшение плотности дермального лимфоцитарного инфильтрата [29]. Дальнейшие исследования показали возможность применения топического пимекролимуса и при кожных проявлениях системной КВ [32] (рис. 2).

Рис. 3. Себорейная экзема, терапия препаратом Элидел

 

Рис. 3. Себорейная экзема, терапия препаратом Элидел

Топический пимекролимус – альтернативный препарат для лечения СД в связи с часто рецидивирующим и продолжительным течением дерматоза. Пимекролимус имеет лучший профиль безопасности и отсутствие риска побочных явлений ТГКС, что подтверждается результатами рандомизированных клинических исследований. Лечение препаратом Элидел в течение 4 нед 96 больных с СД лица умеренной и тяжелой степени сопровождалось значительным улучшением [30]. В другом клиническом исследовании, включающем 40 пациентов с СД лица, у 83% отмечен регресс высыпаний через 2 нед лечения кремом [15] (рис. 3).

Рис. 4. Себорейный дерматит у ребенка в возрасте до 1 года, терапия препаратом Элидел

 

Рис. 4. Себорейный дерматит у ребенка в возрасте до 1 года, терапия препаратом Элидел

Пимекролимус может применяться для контроля обострений низкой интенсивности и для длительной терапии, что базируется на высокой эффективности и хорошей переносимости крема – лекарственной формы, удобной для применения на лице и в складках кожи. В случаях СД, рефрактерного к ТГКС и противогрибковым средствам, пимекролимус может быть разумной альтернативой [10] (рис. 4).

Исследования показали, что ТИК сравнимы по эффективности с ТГКС в обеспечении адекватной длительности терапии (2–4 нед) при отсутствии риска атрофии, формирования телеангиэктазий и ТГКС-ассоциированного периорального дерматита [20].

Использование крема, содержащего 1% пимекролимуса, в наружном лечении папуло-пустулезной и эритематозно-телеангиэктатической розацеа является патогенетически обоснованным, что позволяет достичь клинической ремиссии у 82% больных, сохраняющейся на протяжении 2 лет наблюдения у 58% больных. При этом рецидивы возникали в 1,5 раза реже, чем после применения метронидазола (1% крема) [2]. Лечение, проведенное кремом Элидел, способствовало улучшению морфологической структуры кожи в виде более однородного рогового слоя, увеличения толщины эпидермиса с четкой линией эпидермо-дермального соединения, более равномерного распределения гиперэхогенных зон, уменьшения площади гипоэхогенных зон, что подтверждается не только визуализацией ультраструктурных изменений при ультразвуковом дермасканировании, но и количественными показателями толщины эпидермиса и плотности дермы при морфометрическом исследовании кожи.

Рис. 5. Пимекролимус 1% крем при розацеа

 

Рис. 5. Пимекролимус 1% крем при розацеа

Результаты других исследователей подтверждают, что пимекролимус крем – эффективное и толерантное для кожи лица средство лечения воспалительной розацеа легкой и средней степени тяжести, позволяющее снизить интенсивность эритемы на 8,7%, степень тяжести процесса – на 24,7% в течение 4 нед терапии [21], количество папуло-пустулезных элементов – на 80% после 8–12 нед лечения [22] (рис. 5, 6).

Рис. 6. Пимекролимус 1% крем при гранулематозной розацеа

 

Рис. 6. Пимекролимус 1% крем при гранулематозной розацеа

Пимекролимус показан и пациентам со стероидиндуцированной розацеа [12]. Предполагают, что периоральный дерматит развивается у предрасположенных к атопии лиц после частого применения увлажняющих средств, а также вследствие бесконтрольного и длительного использования ТГКС (особенно фторированных). Применение Элидела 2 раза в день в течение 4–8 нед привело к уменьшению значения индекса тяжести в 2,9 раза [1] (рис. 7).

Рис. 7. Периоральный дерматит, терапия препаратом Элидел

 

Рис. 7. Периоральный дерматит, терапия препаратом Элидел

В настоящее время многие исследователи отмечают клиническую эффективность 4–6-месячного применения пимекролимуса при витилиго, имеются сообщения о высокой (72,5–80%) эффективности при различных формах [6, 13, 27]. Приоритетными для лечения 1% кремом пимекролимуса являются кожа лица, веки, периоральная зона, а также детский возраст пациентов. При локализованном витилиго в области лица у детей пимекролимус оказался более эффективным, чем ТГКС [23]. По данным рандомизированного клинического исследования, в котором принимали участие 68 пациентов, лучшие результаты были получены через 12 нед при комбинированном применении NB-UVB и пимекролимуса (репигментация кожи лица более чем у 50% испытуемых), чем NB-UVB и плацебо (у 25,1% пациентов) [13] (рис. 8).

Рис. 8. Пимекролимус 1% крем при витилиго

 

Рис. 8. Пимекролимус 1% крем при витилиго

Таким образом, избирательность патогенетического противовоспалительного действия пимекролимуса с минимумом побочных эффектов позволяет выработать новую концепцию подхода к лечению иммуноопосредованных дерматозов. Топический пимекролимус – эффективное и безопасное терапевтическое средство, рекомендуемое для длительной терапии хронических дерматозов с локализацией преимущественно на чувствительных участках кожи как у детей, так и у взрослых. Клиническая эффективность топического пимекролимуса – Элидела (сдерживание развития заболеваний в «зоне контроля») позволяет считать его болезнь-модифицирующим препаратом в терапии хронических воспалительных дерматозов.

Список литературы находится в редакции