100-річна історія алерген-специфічної імунотерапії: від ранніх клінічних досліджень до зареєстрованих ліків

Закінчення. Початок у № 3 (108) 2018

Л.Д. Вітик

П.В. Гришило

А.П. Гришило

Цією статтею закінчується цикл публікацій, присвячених історії алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ), які було представлено протягом декількох років на сторінках нашого видання. До вашої уваги коротка хронологія еволюції АСІТ як методу лікування алергійних захворювань (АЗ), описано етапи і проблеми її становлення, вимоги до створення продуктів для проведення терапії алергенами, як розширювалась доказова база, як упроваджувався цей метод лікування в рамках міжнародних пого­джувальних документів і рекомендацій і, нарешті, яке місце фактично посідає АСІТ у практиці лікаря-алерголога і яке її значення як хворобомодифікувального методу терапії АЗ.

Частина 6. АСІТ стає методом лікування (2000 р. і донині)

До початку нового тисячоліття з ініціативи алергологів і дослідників була створена ґрунтовна доказова база, яка підтвер­джує ефективність і безпеку терапії алергенами, згідно з результатами контрольованих клінічних дослі­джень. На додаток до стандартизації матеріалів і методик міжнародними науковими спільнотами та контролюючими органами було видано низку керівних документів із розробки та використання АСІТ. Своєю чергою, виробники змогли розробити продукти для проведення АСІТ відповідно до цих вимог і надати їх для затвер­дження як нового класу фармацевтичних препаратів.

У 2000 р. Центр з оцінки та дослі­джень лікарських засобів (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) опублікував «Керівництво для промисловості» – документ, що має назву «Алергічний риніт. Клінічні розробки програм для лікарських препаратів» [109]. Хоча директива стосувалася всіх нових препаратів для пер­оральної і інтраназальної терапії алергійного риніту (АР), ця ініціатива сприяла розвитку АСІТ.

Рекомендувавши відповідний протокол дослі­дження для оцінки безпеки й ефективності терапії при АР, було схвалено критерії для оцінки тяжкості симптомів АР (табл. 1) [91]. Ця система класифікації отримала широке визнання і слугувала кінцевою точкою для оцінки ефективності АСІТ у клінічних дослі­дженнях – в першу чергу тих, на основі яких проводили авторизацію продукції відповідно до вимог Європейського медичного агентства (European Medicines Agency, EMA) [91]. Керівництво CDER стало ще одним кроком на шляху до належним чином розроблених і проведених клінічних дослі­джень, що є неодмінною умовою для реєстрації АСІТ як лікувального методу.

Таблиця 1. Рейтингова система оцінки симптомів АР

Рекомендації «Алергічний риніт і його вплив на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA) від 2001 р. заслуговують на особливу увагу в історії АСІТ, тому що саме ця редакція документу внесла суттєві зміни в стратегію лікування АР [110].

У перших рекомендаціях ARIA зазначалося, що АСІТ має призначатися на початку захворювання, і перераховувалися додаткові показання для її проведення, у тому числі недостатня ефективність загальноприйнятої медикаментозної терапії і її побічних. Також було рекомендовано розглянути переваги проведення АСІТ на початку розвитку АР, коли перебіг захворювання ще не тяжкий, а можливість запобігання ускладненням у вигляді астми є найбільшою.

Щодо ефективності, рекомендації ARIA не залишили сумнівів, що АСІТ може значно полегшувати перебіг АЗ і зменшувати потребу в протиалергійних лікарських препаратах, таким чином покращуючи якість життя і підвищуючи ефективність лікування пацієнтів. Автори ARIA також звернули особливу увагу на те, що в пацієнтів з АР може бути недіагностоване субклінічне хронічне запалення нижніх дихальних шляхів, зумовлене впливом алергенів.

Отже, перші рекомендації ARIA вказували, що АСІТ потрібно починати на початку захворювання. Таким чином, АСІТ могла б зменшувати прояви і симптоми алергійного запалення незалежно від органа-мішені. Рекомендації ARIA ствер­джують, що оскільки алергія є системним захворюванням, то й лікування має бути системним – таргетувати сенсибілізацію до алергену, а не певні симптоми.

Автори ARIA розглядали клінічний ефект як підшкірних, так і сублінгвальних форм терапії, дійшовши висновку, що для порівняння відносної ефективності немає достатніх доказів. Запити ARIA щодо майбутніх дослі­джень охоплювали дослі­дження переваг уникнення впливу алергену, АСІТ і медикаментозної терапії. Більшу роль відводили сублінгвальній АСІТ для ретельно відібраних пацієнтів із ринітом, кон’юнктивітом і/або астмою, спричиненою пилковими і кліщовими алергенами, у яких звичайна медикаментозна терапія не була ефективною, а також тих, у кого під час АСІТ розвивалися системні реакції, або тих, хто відмовився від ін’єкційної терапії.

ARIA також було рекомендовано низку заходів для заохочення до стандартизації препаратів алергенів у спільнотах алергологів. Позиція ARIA в 2001 р. полягала в тому, що якість імунотерапевтичних препаратів була критичною, а стандартизація основних доз алергену стала основною ціллю. Автори припустили, що препарати для АСІТ можна буде реалізувати за умови, що вони будуть зареєстровані як такі, що походять з одного ­джерела матеріалу, або коли стабільність і ефективність даних будуть сталими, зокрема щодо сумішей перехресно реагуючих алергенів, екстрактів (наприклад, пилку трав) або інших сумішей [110].

У 2001 р. бельгійська фармацевтична компанія UCB почала випуск антигістамінного препарату (АГП) левоцетиризину, так званого АГП нового покоління. Левоцетиризин – похідний препарат від представника АГП ІІ покоління цетиризину, рекомендований для лікування сезонного і персистувального АР та кропив’янки. В той самий час компанія Шерінг-Плау комерціалізувала дезлоратадин, основний метаболіт лоратадину [111]. Однак на початку нового тисячоліття розвиток симптоматичного лікування алергії дещо сповільнився. До того ж ефективність медикаментозного лікування АЗ, навіть у разі помірно тяжкого перебігу, все ще була недостатньою.

Низкою країн були прийняті жорсткіші правила, які регулюють ринок імунотерапевтичних препаратів. Так, Франція і Німеччина ввели нормативи щодо виробництва алергенів. Важливим кроком на шляху до регулювання і поліпшення якості складу препаратів для АСІТ стало введення французькими органами охорони здоров’я суворої регламентаційної бази для виробництва і поставки брендових препаратів (named patient pro­ducts, NPP). Ця структура сприяла здійсненню суворого контролю якості у фармацевтичній виробничій практиці. Французьке агентство із санітарного конт­ролю за лікарськими препаратами (AFSSAPS) опублікувало перелік доступних NPP у 2007 р.

У 2004 р. EMA опублікувало попереднє керівництво з клінічних розробок лікарських препаратів для лікування алергійного ринокон’юнктивіту (АРК). І хоча у цьому документі розглядається лікування АРК загалом, наголошується на необхідності більшої статистичної точності клінічних випробувань, ретельнішого вибору учасників дослі­дження із задокументованими результатами шкірних проб і/або підтвер­дженими аналізами рівня IgЕ; щоденного підрахунку та оцінки індивідуальних і сукупних симптомів і, зрештою, оцінки терапевтичного ефекту.

Наукове розуміння імунології та АСІТ в новому тисячолітті продовжує розвиватися, оскільки було уточнено і певною мірою змінено парадигму шляхів Th1/Th2. Було визначено, що хелпер, ідентифікований як нейтральний, «Th0», має профілі секреції як Th1, так і Th2. Було висловлено припущення, що в результаті взаємодії з невеликою кількістю алергену ці Th0-клітини диференціюються в прозапальні B-стимулювальні Th2-клітини, запускаючи розвиток гострих алергійних реакцій. Проте більша кількість алергену може спонукати Th0-клітини диференціюватися в алерген-специфічні Т-регуляторні (Th1) клітини, які пригнічують активність Th2 і секретують IL-10 і трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), що сприяє синтезу потенційно блокувальних IgG- і IgA-антитіл. Але регуляторні механізми досі не визначені, тому що алерген-специфічні фактори (Th2) і супресори (Th1) Т-клітин виявляють як у здорових, так і в алергіків, їх співвідношення визначає розвиток гіпосенсибілізації або алергійної імунної відповіді. Стимулювання Th1 у хворих на алергію може сприяти ефективності АСІТ.

Якість життя хворих на алергію

Тяжкі і навіть фатальні алергійні реакції на харчові продукти й отрути перетинчастокрилих комах трапляються не так часто, а більшість алергенів не становлять безпосередньої загрози життю. Однак це не означає, що тягар АЗ не є значущим. Наприклад, у Європі на АР страждають 300 млн осіб, приблизно в 20% із них симптоматичні засоби лікування не є достатньо ефективними. Тяжкий АР часто поєднується з іншими захворюваннями, такими як астма, синусит, отит і поліпоз носових пазух. Ці супутні захворювання значно погіршують якість життя пацієнтів [105].

Особливо виснажливими симптомами є порушення сну, втома, когнітивні порушення, зниження якості як професійного, так і особистого життя, погіршення працездатності та зниження уваги у школярів та осіб, що навчаються. Ще в 1913 р. Данбар повідомляв, що деякі його пацієнти із «сінною лихоманкою» мали настільки важкий стан, що змушені були полишити роботу, їх астматичні симптоми порушували сон і вони були нездатні вийти на вулицю вдень [29].

Як і в інших сферах медицини, параметри якості життя є важливими пунктами в клінічних дослі­дженнях алергії. Виданий в 1991 р. «Перелік питань якості життя при ринокон’юнктивіті» був швидко прийнятий дослідними співтовариствами [87].

Загальна оцінка опитувальника якості життя пацієнтів з АР RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) враховує середні значення декількох десятків показників. Джунніпер згодом заявив, що клінічно значущою можна вважати зміну показника на 0,5 бала. У наш час для дослі­дження якості життя доступні різноманітні інструменти, такі як Специфічний опитувальник для пацієнтів з ринітом та астмою – RHINASTHMA, який було представлено групою G. W. Canonica в 2003 р. Керівництво ЕМА 2007 р. і керівництво ARIA 2008 р. підкреслюють значення покращення якості життя в контексті застосування АСІТ при лікуванні АР.

У 2004 р. були опубліковані важливі результати, що стосуються тривалих дебатів з приводу ефективності традиційної і сублінгвальної АСІТ. Хоча методологічні проблеми не давали змоги провести прямі порівняння, виділяють два дослі­дження з відносно невеликими групами дослі­джуваних.

У звіті дослі­дження 1999 р. за участю 36 пацієнтів із сенсибілізацією до кліщів домашнього пилу було продемонстровано, що однорічні курси традиційної і сублінгвальної АСІТ мали порівнянну ефективність з такою при застосуванні симптоматичної і медикаментозної терапії, а також що обидві форми АСІТ були значно ефективнішими, ніж плацебо [122].

Згодом, у 2004 р. М. Khinchi і співавт. провели дослі­дження, що тривало понад 3 роки і в якому взяли участь 58 пацієнтів із сенсибілізацією до пилку берези (1 рік – базовий і 2 роки лікування). Автори дійшли тих самих висновків: значущої різниці між ефективністю традиційної і сублінгвальної АСІТ виявлено не було, а ефективність обох методів значно перевершувала плацебо [123].

В обох дослі­дженнях частота побічних ефектів була вищою за умови застосування традиційної АСІТ у порівнянні із сублінгвальною. Дискусію було остаточно закрито, обидва шляхи введення виявилися однаково ефективними.

Після розвитку АСІТ для пояснення її ефективності було запропоновано багато гіпотез. Їх можна розглядати з урахуванням певного рівня розуміння того часу: блокування антитіл, модуляція ефекторних клітин, зміни співвідношення Th1/Th2, а останнім часом – розвиток регуляції.

Паралельно до вимог регулювання продовжувала накопичуватися надійна доказова база щодо АСІТ у вигляді належним чином спланованих клінічних дослі­джень. У 2005 р. доктор Вілсон і його колеги з Імперського коле­джу Лондона (Imperial College London) опублікували перший метааналіз ефективності сублінгвальної АСІТ при АР [124]. Було про­аналізовано дані 22 рандомізованих плацебо-контрольованих дослі­джень за участю 979 пацієнтів. Вілсон зазначив, що існує певна неоднорідність результатів, зумовлена, швидше за все, використанням різних систем підрахунку, але дійшов висновку, що АСІТ забезпечує значне полегшення симптомів АР і зменшує потребу в медикаментозному лікуванні [124].

Також у 2006 р. в Лондоні H. Дарем, який співпрацював з колегами в Орхусі, Хорсхольмі, Ганновері, Мілані, Гронінгені, Гетеборзі, Відні та Mадріді, опублікував результати першого з «великих дослі­джень» таблеток для сублінгвальної АСІТ на основі алергенів пилку трав [125, 126]. Це подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослі­дження проводилося в 55 центрах у 8 країнах за участю 855 дорослих пацієнтів з АРК внаслідок сенсибілізації до пилку трав. Пацієнти були рандомізовані в групи, які один раз на добу приймали таблетки з екстрактом пилку трав у дозі 2 500; 25 000 або 75 000 SQ-T або плацебо. Після 8 тиж передсезонного лікування АР у пацієнтів, які приймали препарат у дозі 75 000 SQ-T, було зафіксовано значне зменшення вираженості симптомів протягом першого ж піку сезону цвітіння. Позитивні результати охоплювали поліпшення якості життя, зменшення потреби в засобах невідкладної допомоги та збільшення кількості безсимптомних днів у порівнянні з групою плацебо.

Згодом, в 2007 р. Алан Дідьє в Госпіталі Лоррен в Тулузі і його колеги з Антоні, Копенгагена, Берліна і Відня повідомили результати другого «великого дослі­дження» АСІТ за участю 628 пацієнтів. Це було подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослі­дження трьох доз алергенів у формі таблеток (100, 300 і 500 IR) на основі пилку 5 трав, що їх застосовували в передсезонний період і під час сезону пилкування [127]. Дослі­дження надало вагомий доказ дозозалежної ефективності АСІТ в порівнянні з групою плацебо.

У групах, які приймали препарат у дозі 300 IR і 500 IR (за винятком групи, що отримувала дозу 100 IR), спостерігали значно кращі показники ефективності за даними опитувальника та медикаментозної медіани, а також відповідно до середньої кількості днів без застосування медикаментозних препаратів [127]. Хоча обидві дози (300 і 500 IR) демонстрували прекрасний профіль безпеки, було показано, що доза 300 IR була оптимальною за співвідношенням «ефективність/переносимість», і, відповідно, її було обрано для застосування в подальших клінічних дослі­дженнях, як, наприклад, в педіатричному дослі­дженні Ульріха Вана в 2009 р.

Дозозалежний ефект був також показаний у масштабному дослі­дженні ефективності АСІТ з алергенами пилку трав, опублікованому в 2006 р. [128]. E. D. Frew і співавт. провели подвійне сліпе дослі­дження за участю 410 пацієнтів, рандомізованих у групи, що приймали препарати алергенів у дозі 10 000 або 100 000 SQ-U. Незважаючи на те, що обидві дози були ефективнішими за плацебо, симптоми та інші медичні показники ефективності були значно вищими при використанні більших доз алергенів у рамках АСІТ.

Ще однією важливою подією в 2007 р. стало видання EMA керівництва з клінічної розробки продуктів для АСІТ [117]. Це стало частиною загального руху із застосування фармацевтичних промислових стандартів в АСІТ. Наприклад, у документі наведено правила відбору пацієнтів, а також зазначено, що ефективність препарату в порівнянні з плацебо має бути продемонстровано в подвійному сліпому дослі­дженні. Також почали використовувати первинну кінцеву точку, яка відображає як тяжкість симптомів, так і застосування препаратів невідкладної допомоги.

Значущим аспектом імунотерапії алергенами є те, що керівництво EMA виділяє наступні види клінічної ефективності АСІТ: короткострокову, сезонну і стійкий клінічний ефект (мультисезонну або багаторічну ефективність під час лікування), а також довгострокову ефективність лікування після відміни препарату (тобто імуномодулювальний ефект). Дійсно, переконливі докази ефективності АСІТ в рамках цих термінів були сформульовані в «великих дослі­дженнях» як для суб­лінгвальних таблетованих форм, так і інших форм АСІТ.

У 2010 р. Дархем і співавт. опублікували дані щодо стійкої мультисезонної ефективності за результатами рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контро­льованого дослі­дження, в якому брали участь 257 дорослих пацієнтів з АРК, спричиненим сенсибілізацією до пилку трав [129]. Статистично значуще зменшення інтенсивності симптомів у порівнянні з плацебо спостерігали протягом трьох сезонів пилкування поспіль. Це свідчить про імуномодулювальні ефекти: через рік після припинення лікування в групі пацієнтів, які отримували АСІТ, оцінка вираженості симптомів АРК (26%, р<0,001) і оцінка інших медичних параметрів (29%, р=0,022) були значно нижчими в порівнянні з групою плацебо.

За кілька років до того Валеріо Ді Ріенсо і співавт. у ході 10-річного ретроспективного дослі­дження виявили тривалий імуномодулювальний ефект 4- або 5-річної сублінгвальної АСІТ у дітей з астмою, спричиненою сенсибілізацією до кліщів домашнього пилу. Через п’ять або шість років після закінчення курсу лікування показники ремісії астми були значно вищі в групі активного лікування АСІТ. Крім того, в рамках дослі­дження ECRU проаналізували дані 183 дорослих і дітей із симптомами алергії, які отримували АСІТ у формі крапель протягом трьох сезонів [131]. У звіті 2009 р. Хагген Отт і співавт. зазначили, що значна ефективність АСІТ була помітна з першого сезону лікування і тривала після його завершення.

Зрештою, як уже зазначалося, у публікаціях Дарема 1999 р. було показано, що 3- або 4-річний курс АСІТ алергенами пилку трав забезпечував тривалий ефект після відміни ліування. Масштабні дослі­дження суб­лінгвальних форм препаратів АСІТ на основі алергенів пилку трав тривають і повинні надати беззаперечні докази клініко-імунологічних змін у найближчому майбутньому.

Керівництво EMA 2007 р. також нагадало дослідникам, що доки імунологічні показники, такі як алерген-специфічні антитіла, Т-клітинна реактивність або рівні цитокінів, не корелюють із клінічним результатом, вони можуть надавати лише допоміжну інформацію. Того ж року робоча група Всесвітньої організації алергії (World Allergy Organization, WAO) опублікувала рекомендації зі стандартизації клінічних дослі­джень в галузі АСІТ респіраторної алергії (табл. 2).

Таблиця 2. Схема фармакологічних і клінічних вимог реєстраційного дозволу EMA

Після певного періоду пошуку консенсусу в 2008 р. ЕМА видала оновлене керівництво вимог щодо клінічної розробки продуктів для АСІТ.

У 2008 р. вкотре було оновлено рекомендації ARIA – сублінгвальна АСІТ була рекомендована для лікування алергії, спричиненої сенсибілізацією до пилку, і для можливого використання в разі алергії до кліщів домашнього пилу. Ці керівні принципи передбачали, що АСІТ може бути хворобомодифікувальною і здатна зменшувати ризик розвитку нової сенсибілізації. АСІТ на сьогодні показана для вторинної профілактики астми [118]. Зміни в цих керівництвах у період між 2001–2008 рр. свідчать про зростаюче визнання сублінгвальної АСІТ як безпечнішого методу в порівнянні з традиційним способом – підшкірним уведенням алергену.

Доказова медицина та її значення в ­дослідженні ефективності АСІТ

З моменту своєї появи в 1980-х роках доказова медицина є базою в різних галузях медицини, і дослі­дження АСІТ не є винятком. Доказова медицина дає змогу використовувати сучасні наукові дані під час прийняття рішень про допомогу окремому пацієнтові – кращі доступні дані дослі­джень інтегрують із клінічним досвідом і потребами пацієнта [140, 141].

Доказова медицина починається тоді, коли пацієнт і лікар повинні прийняти спільне рішення щодо лікування. В минулому застосування доказової медицини стосовно АСІТ було утруднено через значні методологічні зміни. Щоб вважатися заснованими на фактичних даних, при проведенні дослі­джень необхідно дотримуватися низки критеріїв. Наприклад, чи було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослі­дження, скільки країн і центрів були залучені, яку кількість учасників було рандомізовано, чи були задокументовані клінічні критерії ефективності протягом усього сезону цвітіння, чи були оцінені симптоми, наскільки достовірними були звіти з безпеки, чи була оцінена якість життя тощо.

До 2009 р. членами Європейської ради були зареєстровані два види препаратів на основі пилку трав для проведення сублінгвальної АСІТ.

В 2009 р. також було опубліковано декілька великих дослі­джень, які підтвердили безпеку й ефективність таблеток для сублінгвальної АСІТ в лікуванні дітей з АР, сенсибілізованих до пилку трав. У дослі­дженні Вана і співавт. взяли участь 278 дітей та підлітків з АРК. Вони почали сублінгвальну АСІТ таблетками, що містили алергени пилку, приймаючи їх один раз на добу протягом 4 міс. до початку сезону цвітіння і весь сезон. У результаті спостерігали значне зменшення вираженості симптомів у порівнянні з групою плацебо, значних побічних ефектів зареєстровано не було [135].

В іншому педіатричному дослі­дженні, опублікованому в 2009 р., Альбрехт Буфе і співавт. рандомізували 253 дітей і підлітків з АРК і проводили сублінгвальну АСІТ таблетками також на основі алергенів пилку трав; результати порівнювали з плацебо. В результаті при проведенні АСІТ було продемонстровано значуще покращення симптомів у порівнянні з плацебо, а також хворобомодифікувальний ефект у рамках лікування основного АЗ [136].

У 2008 р. було опубліковано знакове клінічне дослі­дження в галузі, що стрімко розвивається, – створення рекомбінантних алергенів. Габріель Паулі і спів­авт. провели дослі­дження ефективності й безпеки сублінгвальної АСІТ у 134 дорослих пацієнтів з алергією на пилок берези, рандомізованих в одну з трьох груп активного лікування (рекомбінантний Bet v1, очищений Bet v1 і екстракт пилку берези) і групу плацебо [137]. Це було перше дослі­дження, яке продемонструвало, що ефективність десенсибілізації рекомбінантними алергенами порівнянна з такою десенсибілізації натуральними екстрактами. Дійсно, у всіх трьох групах симптоми АРК на тлі лікування були значно менш вираженими в порівнянні з групою плацебо.

У 2009 р. Всесвітня організація алергії також опублікувала документ, в якому було сформульовано низку позицій щодо сублінгвальної АСІТ [138]. У цьому базовому документі підкреслюються переваги методу для лікарів і пацієнтів, нюанси виробництва для промислових і регулюючих органів ліцензування, продуктів сублінгвальної АСІТ. Потреба у відкритій, висхідній співпраці між виробниками препаратів для АСІТ і регулюючими органами була підкріплена публікацією EMA 2010 р. – стандартизованого Плану дослі­джень в педіатрії (ПІП).

У 2006 р. Європейські Стандарти зробили ПІП обов’язковими для нових лікарських препаратів, що застосовуються в педіатрії. Стандартизований ПІП, виданий EMA, вказав заходи, які педіатричний Комітет вважає необхідними для застосування у дітей, у тому числі базові характеристики популяції, підрахунок симптомів і інші, первинні або вторинні кінцеві точки ефективності.

До 2010 р. завдяки результатам точних клінічних дослі­джень стало абсолютно ясно, що застосування сублінгвальної АСІТ з екстрактом пилку трав у разі сезонного АР і АРК є ефективним, безпечним і простим методом [27].

В оновленні ARIA 2010 р. з’являються важливі пункти, зокрема рекомендації про те, що сублінгвальна АСІТ може використовуватися у дорослих і дітей, які страждають на АР без супутньої астми [142].

За відсутності єдиного масштабного рандомізованого контрольованого клінічного дослі­дження наступним найбільш переконливим ­джерелом доказів є систематичний огляд. Опубліковані огляди Кокранівського співтовариства щодо застосування АСІТ при АР підтвердили ефективність методу [124]. Однак систематичний огляд хороший настільки, наскільки ретельно проведені дослі­дження, і тому в оновленні 2010 р. були переглянуті всі 60 дослі­джень в цій галузі і складена найкраща доступна доказова база [143].

Дослідники Кокранівського співтовариства об’єднали дані 49 дослі­джень, які відповідали суворим науково-обгрунтованим критеріям. Вони виявили, що сублінгвальна АСІТ забезпечує значне зменшення вираженості симптомів АР в порівнянні з плацебо. Дослі­дження підтвердили хороший профіль безпеки методу без ризику анафілаксії [143].

Висновки

Упродовж останніх 100 років відбулося кілька важливих подій, які внесли значні зміни в методи лікування АЗ.

Першою був розвиток і посилення доказової бази, що почалося з 1950-х років і тривало протягом 1980-х і 1990-х років, з метою створення ретельно розроблених, адекватно проведених контрольованих дослі­джень як неодмінної умови доказової медицини. З поліпшенням якості клінічних дослі­джень з’явилися докази того, що АСІТ є не лише ефективним методом полегшення симптомів АЗ, але й безпечним. Традиційно, підшкірній формі введення алергенів перешко­джав низький, але все ж таки реальний ризик анафілаксії. З розвитком сублінгвальних форм АСІТ ризик анафілаксії був знижений без шкоди для ефективності методу.

У пізні 1990-ті дослі­дження показали, що АСІТ має довгострокові переваги і модифікує причину розвитку АР. Природно, що різні керівні принципи оновили свої положення, щоб відповідати цим висновкам, і використання АСІТ поступово набуло широкого поширення, особливо в Європі.

Після пропозицій професійних співтовариств протягом 1990-х ЕМА видала чіткі правила щодо відповідних клінічних даних для реєстрації препаратів для АСІТ як лікарських засобів. Ця прогресивна гармонізація європейської програми дослі­джень, клінічних потреб пацієнтів і нормативних вимог мала велике значення в історії АСІТ, оскільки об’єднала всі зацікавлені сторони, а саме пацієнтів, медичних працівників, контролюючі органи, вчених-дослідників і фармацевтичні компанії навколо спільної мети з чітко визначеними результатами.

Отже, АСІТ досягла рівня відомого, ліцензованого, безпечного й ефективного медичного напряму лікування. В руках досвідченого фахівця АСІТ є надійним методом лікування АЗ. Зі введенням рекомендацій ЕМА були узго­джені протоколи наукових і промислових вимог. Відповідно, зацікавлені в лікуванні АЗ сторони починають отримувати вигоду з цієї угоди і наразі зай­маються розробкою і впрова­дженням нових продуктів для АСІТ.

З точки зору розвитку майбутніх напрямів галузі, цілком імовірно, що останні дослі­дження в галузі молекулярних, структурних і імунологічних властивостей все більш зростаючої кількості алергенів сприятимуть розвитку нових видів продуктів для проведення АСІТ. Успіхи в розвитку рекомбінантних технологій вже стимулювали розробку рекомбінантних форм алергенів для проведення АСІТ.

Крім того, галузь алерген-незалежних імуномодулювальних методів лікування вельми захоплююча, і ще невідомо, як розвиток цієї галузі впливатиме на інші методи лікування. Звичайно, ще є прогалини в дослі­дженні, наприклад, терапевтичної цінності сублінгвальних продуктів для проведення АСІТ у пацієнтів із полісенсибілізацією, найкращого часу для початку терапії у дітей та її впливу на контроль астми тощо.

Зі введенням продуктів для проведення АСІТ у формі таблеток, що містять алергени пилку трав, було зроблено значний крок до поліпшення як результатів лікування, так і комплаєнсу в пацієнтів. Щоб розширити вигоду від цього виду терапії для інших груп пацієнтів із сенсибілізацією, розробляються нові формули алергенів, наприклад, на основі алергенів кліщів домашнього пилу. В кінцевому підсумку метою клінічних дослі­джень при АР завжди було одне й те саме: надання ефективної, профілактичної, безпечної, економічної та прий­нятної для пацієнта терапії [134].

АCІТ пройшла дуже довгий шлях, починаючи від днів, коли Нун уводив своїм пацієнтам різні дози екстракту пилку трав. Незважаючи на досить перспективні початкові висновки і шквал дослі­джень протягом першої половини ХХ ст., використання АСІТ було утруднено у зв’язку з ризиком анафілаксії і складним графіком ін’єкцій, а також сумнівної ефективності, не кажучи вже про появу ефективного симптоматичного лікування в 1950-ті.

Однак зі зростанням поширеності АЗ, очікувань пацієнтів і поліпшенням розуміння залучених механізмів АСІТ протягом останнього десятиліття ХХ ст. зазнала чогось на кшталт повернення. У цей період з’ясувалося, що сублінгвальні форми ефективно полегшують симптоми АР та зменшують ризик побічних ефектів, які відзначали при підшкірному введенні. Стало відкриттям, що АСІТ виявляє хворобомодифікувальний ефект, що змінило її статус в ієрархії антиалергійних методів.

Дотримуючись порад експертів у перегляді ролі АСІТ, ЕМА випустила необхідні протоколи і клінічні вимоги, які ефективно погодили хід клінічних дослі­джень АСІТ по всій Європі. Таблетовані форми алергенів завдяки цьому процесу набули статусу визнаного терапевтичного класу. Через сто років з часу її створення нарешті настала ера АСІТ – ера, яка не була б можлива без вкладу та підтримки поколінь фахівців-алергологів.

Ми сподіваємося, що вам сподобалося заново відкрити захоплюючу історію про те, що, можливо, слід назвати «першою ерою» АСІТ. Незважаючи на зовсім нещодавній прогрес у розумінні біології алергії, стандартизації продукції і адміністрування схем проведення АСІТ, багату історію методу, її застосування, як і раніше, досі іноді перешко­джає низка помилок і забобонів. Оскільки ми входимо у «другу еру» АСІТ із надійними даними клінічних дослі­джень і ретельно створеними препаратами для проведення методу, настав час відкинути всі перешкоди. Фахівці-алергологи можуть прискорити цей процес шляхом застосування принципів доказової медицини в своїй повсякденній практиці і тим самим сприяти розвитку АСІТ у майбутньому.

Список літератури – у редакції.

The 100-year history of allergen-specific immunotherapy: from early clinical trials to registered medicines

A.P. Hryshylo, P.V. Hryshylo¹, L.D. Vityk, O.M. Rekalova^1
1 SO «National scientific center of phthisiatry, pulmonology and allergology named after F.G. Yanovski NAMS of Ukraine»

Abstract

А publication devoted to the history of allergen-specific immunotherapy (ASIT) - chronology of the evolution of ASIT as a method of treating allergic diseases, describes stages and problems of its formation, requirements for the development of products for allergen therapy, how the evidence base was expanded, how this treatment method was implemented within the framework of international harmonization documents and recommendations and, finally, what place does ASIT have in the practice of allergist’s practice and what is its significance as a disease-modifying method of asthma therapy.

Key words: allergic rhinitis, asthma, allergic diseases, allergen-specific immunotherapy.