Чи залежить клінічна ефективність біластину від прийому їжі: дослідження на прикладі індукованих пухирів та гіперемії шкіри у здорових добровольців

Біластин є антигістамінним препаратом (АГП) ІІ покоління, який відомий своєю хорошою селективною дією до H1-рецепторів і не проникає через гемато­енцефалічний бар’єр [1]. У 2010 р. біластин був схвалений у Європі для лікування алергічного риніту (АР; цілорічного і сезонного) та кропив’янки і впроваджений у клінічну практику приблизно в 120 країнах світу. Клінічні дослідження показали хорошу ефективність, чудовий профіль безпеки і покращення якості життя пацієнтів з АР або хронічною кропив’янкою (ХК) після прийому рекомендованої дози для дорослого – 20 мг один раз на добу [2, 3].

Фармакологічний профіль біластину добре описаний на прикладі дорослих популяцій європейців і японців, а також у дітей з АР або ХК [5, 6]. Після прийому одноразової дози біластину 20 мг його середня пікова концентрація у плазмі крові (220 нг/мл) спостерігалася через 1,3 год, об’єм розподілу становив 1,29 л/кг, кінцевий період напіввиведення – 14,5 год; рівноважна концентрація препарату в дорослих була зафіксована через 72–96 год [4]. Фармакологічний профіль біластину в дозі 20 мг у дорослої популяції японців був схожим з раніше описаним у дорослих представників європеоїдної раси, а фармакокінетика біластину в дозі 10 мг у пацієнтів дитячого віку відповідала фармако­кінетиці біластину в дозі 20 мг у дорослих.

Абсолютна біодоступність біластину при пероральному прийомі становить 60,67%, у ході 14-денного фармакологічного дослідження не було виявлено накопичення після багаразового прийому [7, 8]. Біластин не метаболізується і не взаємодіє з ферментною системою цитохрому Р450 ні як інгібітор, ні як індуктор, що свідчить про низьку ймовірність взаємодії лікарських засобів за участю цього метаболічного шляху [9]. Порівняно з показниками, отриманими натщесерце, на користь значної фармакокінетичної взаємодії препарату з їжею свідчить зниження біодоступності біластину на 30% у разі його прийому з жирними продуктами і на 25% – з їжею з низьким умістом жиру [10, 11].

Найширше використовуваною людською моделлю для оцінки початку дії, ефективності і тривалості дії АГП є динаміка індукованих пухирів і гіперемії після шкірного прик-тесту або внутрішньошкірної ін’єкції гістаміну [12–14]. Допускається, що антигістамінний ефект біластину не змінюється при його одночасному прийомі з їжею. Це основний прогноз, отриманий у нещодавньому аналізі, проведеному за допомогою нелінійного моделювання зі змішаним ефектом, виконаного як після прийому їжі, так і натщесерце, з використанням розробленої фармакокінетичної моделі впливу їжі і вже наявної фармакокінетичної/фармакодинамічної моделі [15].

Таким чином, основною метою цього клінічного дослідження було перевірити, чи існує фармакокінетична взаємодія біластину з їжею і чи може це призвести до значного зниження антигістамінної активності, яку оцінювали за зменшенням поверхні індукованих пухирів і гіперемії, спричинених ін’єкцією гістаміну. Зміни зазначених шкірних елементів оцінювали в перший (День 1) і четвертий (День 4) дні прийому біластину (стаціонарні концентрації біластину досягаються у День 4).

Методи дослідження

Цілі

Основна ціль дослідження полягала в порівнянні ефективності біластину при прийомі натщесерце та після їди (зі сніданком із помірним умістом жиру) щодо зменшення гістамін-індукованої шкірної реактивності (поява пухирів і гіперемії) у здорових добровольців, оцінюваної в День 1 лікування і після досягнення стаціонарної концентрації препарату (День 4). Вторинними цілями були: оцінка початку дії, максимального ефекту, часу досягнення максимального ефекту, його тривалості, суб’єктивного відчуття свербежу після індукції гістаміну, а також безпеки і переносимості біластину.

Модель дослідження

Схема дослідження показана на рисунку 1. Це було рандомізоване відкрите перехресне дослідження (номер EudraCT: 2018–000913–19; код протоколу BILA-3818/PD), проведене в лікарні Santa Creu iSant Pau, Барселона, у якому взяли участь 24 здорових добровольці. Особи були набрані в період з 17 травня по 3 липня 2018 р. За 4 тиж до початку експериментальної фази (День -28 і далі) від усіх бажаючих взяти участь у дослідженні, які відповідали певним критеріям, була отримана письмова інформована згода.

Рис. 1. Модель дослідження

За день до початку експериментальної фази (День -1) усі учасники, відібрані для дослідження, були рандомізовані (1:1) по групам, одна з яких приймала препарат натщесерце, а інша – під час їди, з подальшим пероральним прийомом біластину в дозі 20 мг один раз на добу впродовж 4 днів. Після 7-денного періоду «відмивання», умови прийому препарату в групах було змінено і всі особи отримали ще один 4-денний період лікування біластином у тій самій дозі, але за умов, протилежних тим, що були під час першого періоду. Випробуваний препарат приймали перорально з мінеральною водою (240 мл) у присутності члена дослідницької групи і свідка у відділенні клінічних випробувань.

Критерії відбору

Учасники дослідження мали бути здоровими добровольцями (відсутність протипоказань у медичних записах і під час фізикального огляду під час скринінгу, без клінічно значущих відхилень у лабораторних дослідженнях, показниках життєдіяльності і результатах електрокардіограми), віком 18–45 років та з індексом маси тіла ≥18,0 і ≤28,0 кг/м2. Площа індукованих пухирів у тесті на гістамін-індуковану реактивність шкіри в учасників мала перебувати в межах референтного діапазону науково-дослідного інституту (0,5521–2,5941 см2).

Причинами виключення з дослідження були наступні: алергія в анамнезі, ідіосинкразія або гіперчутливість до ліків або будь-яких пов’язаних продуктів (у тому числі допоміжні речовини в складі); часте споживання стимулювальних напоїв (>5 чашок кави, чаю, шоколаду або напоїв кола протягом дня); алкогольна залежність або зловживання наркотиками в анамнезі впродовж останніх 5 років чи то щоденне споживання алкоголю >40 г/добу для чоловіків та >24 г/добу для жінок; прийом будь-яких ліків (окрім ацетамінофену (парацетамолу) для короткочасного симптоматичного лікування) впродовж 2 тиж до прийому досліджуваного препарату, у тому числі безрецептурні препарати (натуральні харчові добавки, вітаміни та рослинні лікарські продукти); позитивні результати тесту на поверхневий антиген гепатиту В, антитіла до вірусу гепатиту С або вірус імунодефіциту людини; позитивні результати на зловживання наркотиками в аналізі сечі або етанолу у видихуваному повітрі; передумови або клінічні ознаки хронічного захворювання; рідкісні спадкові хвороби непереносимості галактози, дефіциту лактази або порушення всмоктування глюкози-галактози; вагітні або жінки, що годують груддю; курці (вживання будь-яких тютюнових виробів, у тому числі бездимний тютюн, нікотинові пластирі, електронні сигарети тощо) впродовж 6 міс до прийому досліджуваного препарату; участь в іншому клінічному дослідженні препарату впродовж попередніх 3 міс; здача крові впродовж 4 тиж після включення в дослідження; виявлення психічної чи юридичної недієздатності під час скринінгу; небажання або нездатність дотримуватись процедур, викладених у протоколі; історія труднощів під час ковтання; позитивний дермографізм або будь-який інший стан, який, на думку дослідника, міг загрожувати проведенню дослідження.

Умови прийому препарату натщесерце та з їжею

Особи в групі дослідження, яка приймала біластин з їжею, отримували сніданок із помірним умістом жиру за 30 хв до прийому кожної дози біластину. Він включав цільне молоко (200 мл), білий цукор (7 г), хліб (40 г), тости (34 г), оливкову олію (10 мл) і шинку (30 г) (приблизно 480 ккал [144 ккал у вигляді жиру]), 15,83% білка, 54,17% вуглеводів і 30,0% жиру). Фрукти або фруктові соки були заборонені.

Особи в групі дослідження, яка приймала біластин натщесерце, отримували добову дозу біластину щонайменше через 10 год після останнього прийому їжі. У Дні 1 і 4 всі учасники отримували перекус через 4 год після прийому біластину, обід – через 6 год і ще один перекус – через 10 год після прийому препарату. Воду заборонялось пити за 1 год до та до 2 год після прийому біластину.

Фармакокінетична і фармакодинамічна оцінка

Особи, які брали участь у дослідженні, відвідували клініку до 19:00 за день до першого дня лікування (День -1) і залишалися в лікарні до 12 год після отримання першої дози біластину (День 1). Учасники повернулися через 24 год (ранок Дня 2) і через 48 год (ранок Дня 3) для отримання наступних доз препарату і моніторингу, а потім знову були госпіталізовані о 19:00 у День 3 до 12 год після четвертої дози (День 4). Добровольці повернулися для клінічного аналізу та оцінки безпеки через 24 год після четвертої дози (День 5).

У День 1 і 4 кожного періоду перехресного лікування оцінювали реактивність шкіри та відчуття свербіння, а також відбирали зразки крові. Крім того, оцінювали безпеку та переносимість біластину, у тому числі систолічний і діастолічний артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, електрокардіограму, а також побічні явища.

У День -1 усі учасники були рандомізовані в одну з двох груп (А або В), які визначали моменти часу для забору крові в кожний перехресний період. Процедури забору крові були затверджені аналітичною лабораторією перед початком дослідження. У всіх добровольців проводили відбір зразків крові для визначення концентрації біластину в плазмі. Від кожного учасника дослідження було зібрано п’ять зразків у Дні 1 і 4 в кожний перехресний період.

У групі А зразки відбирали під час базового періоду (перед дозуванням) і +0,5, +2, +6 і +12 год після застосування біластину; у групі B зразки відбирали під час базового періоду (перед дозуванням) і +1, +4, +9 і +24 год після застосування біластину. Концентрації препарату в плазмі визначали відповідно до належної лабораторної практики Anapharm EuropeS. L.

Тест на реактивність шкіри та суб’єктивну оцінку свербіння проводили на етапі базового періоду (перед дозуванням) і +0,5, +1, +2, +4, +6, +9, +12 і +24 год після першої та останньої доз біластину в кожний експериментальний період. Тест на реактивність шкіри передбачав внутрішньошкірне введення 0,05 мл розчину гістаміну (100 мг/мл) у вентральну ділянку передпліччя. Праве і ліве передпліччя розділяли на чотири зони в залежності від близькості до тулуба (проксимальна і дистальна) та до середньої лінії тіла (зовнішня і внутрішня).

Кожну ін’єкцію гістаміну проводили в різні зони, рандомно, залишаючи мінімальну відстань 2,5 см між пробами, виконували шляхом введення наконечника голки (туберкулінового шприца) під кутом 45° і рухом вперед-вгору. Розміри папули, що утворилися, вимірювали через 15 хв після ін’єкції гістаміну, шляхом обведення контурів перманентним маркером на прозорій плівці, а також кількісно, визначаючи площу поверхні за допомогою Visitrak SystemTM. Ліву і праву руки використовували по черзі для послідовного оцінювання.

Внутрішньошкірна ін’єкція гістаміну спричинює утворення пухирів і появу гіперемії. У дослідженні вимірювали площу поверхні пухирів і гіперемії у Дні 1 і 4 в кожній групі та під час кожного перехресного періоду (натщесерце та під час їди). Первинною кінцевою точкою була зміна середньої площі під кривою (AUC) порівняно з базовим періодом впродовж 24 год (AUC0–24 год) площі пухирів і гіперемії у Дні 1 і 4 натщесерце і під час їди.

Ефективність біластину оцінювали за здатністю зменшувати площу пухирів і гіперемії (відсоток зменшення) порівняно з вихідними значеннями в кожен момент часу. Криві були побудовані з відсотковим зменшенням площ пухирів і ділянок гіперемії за часом як до (базова крива), так і після прийому біластину, а середню зміну AUC розраховували як основний результат.

Відчуття свербіння оцінювали через 5 хв після кожного застосування гістаміну за допомогою візуально-ана­логової шкали (ВАШ). Вона складалася з 100-міліметрової горизонтальної лінії, на якій учасники дослідження позначали вертикальну лінію в точці, що відповідає їх суб’єктивному відчуттю свербіння. Лівий кінець лінії означав «свербежу немає», а правий – «дуже сильний свербіж». Записана оцінка виражалась відстанню в міліметрах від лівого кінця лінії до позначки, що її відмітив учасник дослідження.

Оцінка безпеки

Усі небажані явища, що виникли після першого прийому досліджуваного препарату та впродовж тижня після останньої дози, вважали небажаними явищами, що виникли під час лікування (treatment-emergent adverse events, TEAE). Дослідник оцінював тяжкість будь-якого небажаного явища та ймовірний причинно-наслідковий зв’язок. Були проведені біохімічні і гематологічні лабораторні дослідження, а також реєстрація електрокардіограми та важливих показників життєдіяльності під час первинного скринінгу та в кінці дослідження.

Статистика

Розмір вибірки дослідження було розраховано з урахуванням коефіцієнта варіації 25% для первинної кінцевої точки та рівня значущості 5%. Розмір вибірки з 22 учасниками забезпечив потужність 80% для виявлення мінімальної різниці між лікуванням у 15%. Через високий ризик відсіву в результаті тривалого дослідження було вирішено збільшити розмір вибірки до 24 осіб.

Статистичний аналіз та керування даними проводили за допомогою IBM-SPSS (версія 22.0). Зведена статистика за замовчуванням для кількісних змінних охоплювала: кількість спостережень, середнє значення, стандартне відхилення, медіану, мінімум і максимум. Для якісних змінних число і відсоток пацієнтів із відсутніми даними на категорію були занесені в таблицю частоти за замовчуванням.

Кожну зі змінних, отриману при об’єктивній оцінці реактивності шкіри, оцінювали за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу (ANOVA) повторних вимірювань з урахуванням факторів лікування та часу. Аналіз проводили двома різними способами:

• вираження даних у вигляді відсоткового зменшення відносно вихідних значень для порівняння AUC_{0–24 год} у День 1 і 4 натщесерце та під час їди;
• вираження даних у вигляді прямих значень для отримання інформації про можливий вплив часу на динаміку.

Чотири AUC для кожного учасника дослідження (Дні 1 і 4, натщесерце і після їди) оцінювали за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу повторних вимірювань, враховуючи день і прийом їжі. Це було використано, щоб оцінити, чи була зміна між Днями 1 і 4 подібною як з прийомами їжі, так і без них. Другий аналіз охоплював тристоронній дисперсійний аналіз, факторами якого були час, день і прийом їжі. Коли були виявлені статистично значущі відмінності в часовому факторі, проводили детальний аналіз відмінностей між групами під час кожного оцінювання і між часом оцінювання після кожної групи, використовуючи омнібусний тест із простими основними ефектами та попарними порівняннями. Для всіх статистичних аналізів рівень значущості було встановлено на рівні 5% (альфа-значення 0,05), двостороннє.

Результати дослідження

Досліджувана популяція

Серед 41 особи, відібраної для дослідження, 29 відповідали критеріям відбору, 7 – були виключені з особистих причин, 3 – через позитивний дермографізм і 2 – через зміни в лабораторних тестах. Двадцять чотири учасника дослідження (12 чоловіків і 12 жінок), усі європеоїдної раси, були рандомізовані, 23 завершили дослідження, 1 – вибув із дослідження з особистих причин після першого періоду лікування.

Демографічні деталі та базові важливі показники життєдіяльності 24 рандомізованих осіб наведені в таблиці. Жоден із них не мав статуса курця. Що стосується споживання алкоголю, 13 – не вживали алкоголь зовсім, а решта 11 – споживали максимум 17,5 г алкоголю/добу (у середньому 6,15 г/день). Щодо споживання ксантинів (чай, кава, шоколад тощо), 20 осіб споживали їх щодня (у середньому 6 од/тиж).

Єдиним супутнім препаратом, який використовували під час дослідження, був ацетамінофен для лікування головного болю в одного і закладеності носа в іншого.

Фармакокінетична оцінка

У дослідженні помірно жирна їжа чинила значний вплив на фармакокінетику перорально прийнятого біластину в дозі 20 мг. У День 1 середня максимальна концентрація біластину в плазмі (Cmax) знизилась на 34,27% під час прийому їжі, з 183,13±70,34 (натщесерце) до 120,38±41,25 нг/мл (під час їди; рис. 2, a). Середнє значення AUC0–24 год біластину в плазмі крові зменшилося на 32,72%, з 1037,23 (натщесерце) до 697,82 нг×год/мл (під час їди), а середній час досягнення Cmax після отримання дози препарату подовжився з 1 до 2 год.

Подібним чином у День 4 середнє значення Cmax і AUC0–24 год біластину в плазмі знижувалося під час прийому їжі з 189,46±77,31 (натщесерце) до 126,78±23,51 нг/мл (під час їди; зниження на 33,08%) і з 1088,21 (натщесерце) до 774,05 нг×год/мл (під час їди; зниження на 28,87%) відповідно, тоді як час досягнення Cmax після отримання дози препарату подовжився з 1 до 2 год (рис. 2, б).

Рис. 2. Концентрації біластину в плазмі крові (середнє ± стандартне відхилення) у День 1 у пацієнтів натщесерце (синя лінія) і після їди (фіолетова лінія) (а) і у День 4 у пацієнтів натщесерце (червона лінія) і після їди (зелена лінія) (б)

Фармакодинамічна оцінка

Тест на реактивність шкіри: площа пухирів

Відсоток зменшення площі пухирів (порівняно з вихідним рівнем) був статистично вищим у осіб, що прий­мали препарат натщесерце, ніж у тих, хто отримував його під час їди, через 30 хв (p <0,05) і через 1 год (p <0,001) після першої дози біластину. Однак затримка початку дії біластину в групі, яка приймала його під час їди, була короткочасною. Профілі зменшення площі пухирів у осіб, що приймали препарат натщесерце, і тих, які приймали біластин під час їди, у День 1 були загалом однаковими (рис. 3, а), без статистично значущих відмінностей між групами через 2 год після прийому препарату й надалі.

Пікове пригнічення, яке вказувало на максимальний ефект біластину, становило 75,2% через 4 год після прийому біластину натщесерце в порівнянні з 75,1%, що спостерігали через 6 год після прийому препарату під час їди. В обох групах відсоток інгібування через 24 год, порівняно з вихідним рівнем, залишався статистично значущим: 41,5% ± 12,1 натщесерце (p <0,001) в порівнянні з 40,3% ± 15,4 під час їди (p <0,001).

У День 4 не було виявлено статистично значущої різниці між відсотком пригнічення площі пухирів від вихідної лінії в будь-який момент часу натщесерце та під час їди (рис. 3, б). Пікове інгібування становило 73,3% через 12 год після прийому дози натщесерце і 76,6% через 9 год після прийому дози під час їди.

Рис. 3. Інгібування пухирів у відсотках від початкового рівня до 24 год після першої дози біластину (День 1), натщесерце (синя лінія) або після їди (фіолетова лінія) (а) та останньої дози біластину (День 4), натщесерце (червона лінія) або після їди (зелена лінія) (б). Статистично значущі відмінності між умовами прийому препарату натщесерце та під час їди у День 1 (*р<0,05; ***р<0,001)

Під час оцінки дисперсійного аналізу (1-, 2- та 3-стороннього) не було виявлено жодного статистично значущого впливу їжі на відсоток зменшення площі пухирів у тесті на реактивність шкіри.

Двосторонній дисперсійний аналіз (День/їжа), застосований до середнього значення AUC у відсотках зниження, виявив статистично значущий вплив фактора Дня (p = 0,004), але не фактора прийому їжі (p = 0,415), та не взаємодії День×фактор прийому їжі (р = 0,196).

Тест на реактивність шкіри: зона гіперемії

Профілі відсотка зменшення площі гіперемії від вихідного рівня були майже однаковими за умов прийому біластину натщесерце та під час їди як у День 1 (рис. 4, a), так і у День 4 (рис. 4, б).

Рис. 4. Інгібування гіперемії у відсотках порівняно з вихідним рівнем до 24 год після першої дози біластину (День 1), натщесерце (синя лінія), після їди (фіолетова лінія лінія) (а) та останньої дози біластину (День 4), натщесерце (червона лінія) та після їди (зелена лінія) (б)

Середній максимальний ефект біластину коливався від 83,3 до 84,2% і спостерігався між 4 та 6 год після прийому дози в осіб обох груп (натщесерце та під час їди) та в обидва дні (Дні 1 і 4). Цей антигістамінний ефект добре підтримувався впродовж 24 год після отримання дози в обидва дні.

Оцінка дисперсійного аналізу (1-, 2- та 3-стороннього) не виявила жодного статистично значущого впливу прийому їжі на відсоток зменшення зони гіперемії в тесті на реактивність шкіри.

Двосторонній дисперсійний аналіз (День/прийом їжі), застосований до середнього значення AUC у відсотках зниження, виявив статистично значущий вплив фактора Дня (p <0,001), але не фактора приойму їжі (p = 0,933). Фактор взаємодії День×прийом їжі був статистично значущим (p = 0,025).

Тест на реактивність шкіри: суб’єктивна оцінка свербежу

Порівняно з вихідними значеннями спостерігали статистично значуще зменшення (p <0,01) свербежу як під час їди, так і натщесерце, від 2 до 12 год після прийому дози біластину в День 1. У День 4 зниження було статистично значущим у всіх проміжках часу після введення дози від 0,5 до 24 год за обох умов (рис. 5).

Рис. 5. Суб’єктивна оцінка свербежу за ВАШ (0

Їжа не чинила статистично значущий вплив на протизудний ефект, що було з’ясовано за допомогою дисперсійного аналізу (1-, 2- або 3-стороннього). Двосторонній дисперсійний аналіз (день/прийом їжі), застосований до середнього значення AUC у відсотках зниження, виявив статистично значущий вплив фактора дня (p = 0,011), але не фактора прийому їжі (p = 0,448), та не взаємодії День×фактор прийому їжі (р = 0,850).

Безпека

Були зафіксовані 5 небажаних явищ, що виникли під час лікування у 5 різних осіб під час дослідження: легка задишка в 1 особи – у День 1 у групі, що прий­мала препарат натщесерце; легка закладеність носа в 1 – у День 4 у групі, що приймала препарат натщесерце; легке блювання в 1 – у День 1 у групі, яка приймала препарат під час їди; головний біль у 2 осіб (1 легкий, 1 помірний) у День 1 у групі, що приймала біластин під час їди. Під час помірного головного болю та закладеності носа призначали ацетамінофен. Випадок закладеності носа вважали не пов’язаним із застосуванням біластину, тоді як інші 4 випадки, ймовірно, були пов’язаними.

Усі небажані явища, що виникли під час лікування, проходили без наслідків. Жодних клінічно значущих змін у лабораторних дослідженнях (гематологічних і біо­хімічних), проведених під час дослідження, не спостерігали. Зміни важливих показників життєдіяльності (систолічний і діастолічний артеріальний тиск, частота серцевих скорочень) не показали жодних клінічно значущих відхилень, і всі параметри залишалися в межах норми. Ніяких клінічно значущих змін у даних ЕКГ, зареєстрованих під час дослідження, не зафіксовано, фізикальне обстеження також не виявило жодних клінічно важливих змін.

Обговорення

У цьому дослідженні порівнювали фармакокінетичні і фармакодинамічні профілі біластину у випадку його перорального прийому в дозі 20 мг на добу після їди і натщесерце у здорових добровольців.

Загалом, фармакокінетична різниця, що спостерігалася між станами (зменшення AUC0–24 год приблизно на 33% під час прийому їжі порівняно з прийомом препарату натщесерце у Дні 1 і 4 [стаціонарний стан]), призвела лише до короткої затримки початку дії до 1 год після застосування біластину щодо пригнічення індукованих пухирів у День 1 лікування. Не було виявлено жодної різниці в пригніченні індукованої гіперемії або відчуття свербіння.

При проведенні попередніх досліджень оцінювали фармакокінетику біластину при його одночасному прийомі під час їди або натщесерце, отримані результати були аналогічними до таких поточного дослідження. Зменшення біодоступності біластину на 30 і 25% спостерігали при його прийомі разом із їжею з високим і низьким умістом жиру відповідно, порівняно з прийомом препарату натщесерце [16].

Фармакодинамічний профіль оцінювали за реакцією пухирів і запалення, що виникли після внутрішньошкірної ін’єкції гістаміну. Чотири попередні клінічні дослідження динаміки індукованих пухирів і гіперемії були проведені у здорових добровольців європеоїдної раси або з Японії після прийому біластину 20 мг натщесерце [5, 17–19]. У двох із цих досліджень пухирі та гіперемію індукували гістаміном за допомогою методу шкірного прик-тесту [5, 17], а в інших двох – внутрішньошкірною ін’єкцією 5 мг гістаміну [18, 19]. У всіх цих дослідженнях не було виявлено помітних відмінностей щодо початку дії, максимального ефекту і тривалості дії препарату.

Коли фармакодинамічний ефект щодо індукованих пухирів і гіперемії оцінювався як доповнення до 24-годинного фармакокінетичного профілю у здорових добровольців, спостерігали феномен гістерезису [5, 17]. Тобто біластин залишається високоефективним, навіть якщо його концентрація в плазмі дуже низька. Іншими словами, незначне зниження ефективності не відповідає значно швидшому зниженню концентрації в плазмі.

Нещодавно було доведено, що тривала антигістамінна дія біластину, хоча й у низьких концентраціях у плазмі крові, пов’язана з його тривалою фіксацією на гістамінових H1-рецепторах людини [20]. Це може слугувати поясненням, чому в поточному дослідженні, незважаючи на зниження AUC приблизно на 30% при прийомі біластину під час їди, фармакодинамічний ефект лише незначно змінюється в першу годину, але залишається подібним протягом решти днів лікування, незалежно від умов прийому препарату.

Методологія, використана в дослідженні, добре задокументована, а дизайн (перехресне, молоді добровольці) був обраний для мінімізації міжіндивідуальної мінливості. Результати площі пухирів і гіперемії зазвичай розглядають з обережністю, оскільки деякі дані свідчать про те, що провокаційні тести з гістаміном не обов’язково корелюють із клінічною відповіддю [21].

Проте водночас деякі автори описують зміни площі індукованих пухирів і гіпермії як «найкращий індикатор ефективності H1-АГП у клінічній практиці» [22]. За результами нещодавнього дослідження припускають, що ефективність препарату при хронічній спонтанній кропив’янці може становити >75% інгібування утворення гістамінових пухирів через 24 год після введення АГП [23].

До цього дослідження було проведено фармакокінетико-фармакодинамічне моделювання антигістамінної активності біластину, дані для якого отримані з 12 різних клінічних досліджень [15]. Проведене моделювання показало, що фармакодинаміка біластину залишалася незмінною, незважаючи на зниження його біодоступності при прийомі під час їди. Це дослідження підтверджує результати, що їх було отримано на стаціо­нарному етапі, оскільки у День 4 не спостерігали жодних змін у показниках AUC0–24 год індукованих пухирів і гіперемії між прийомом із їжею та натщесерце. Лише невелику різницю у зменшенні площі пухирів при прийомі біластину спостерігали впродовж першої години у День 1 лікування.

Незважаючи на те, що Європейська загальна характеристика препарату біластин (SmPC) радить приймати його натщесерце (тобто за 2 год до або через 1 год після їди) [10], з огляду на дані попередніх фармакокінетичних досліджень in vitro та in vivo [16], результати цього дослідження доводять, що взаємодія між біластином і прийомом їжі загалом не є клінічно значущою.

Тим не менш, якщо потрібне швидке полегшення симптомів, прийом першої дози натщесерце може бути ефективнішим, ніж прийом препарату під час їди.

Фексофенадин і біластин досить подібні в деяких фармакологічних аспектах, у тому числі змінах фармакокінетичного профілю при прийомі з їжею. Подібно до біластину, AUC і Cmax в плазмі крові фексофенадину знижуються на 17 і 11% відповідно для препарату у формі капсул та на 24 і 25% відповідно для таблетованої форми, при його прийомі через 30 хв після вживання їжі з високим умістом жиру, в порівнянні з попереднім 10-годинним голодуванням [24]. Крім того, фексофенадин і біластин є АГП і цвіттеріонами, що не проникають через гематоенцефалічний бар’єр, мають подібне зв’язування з H1-рецепторами, схожі константи кислотно-лужної дисоціації, більшу молекулярну масу, ніж інші неседативні АГП, і демонструють феномен гістерезису [1, 25, 26]. Однак у випадку фексофенадину взаємодія лікарського засобу і харчових продуктів не відображається застереженням у його SmPC. Таким чином, беручи до уваги поточні результати дослідження, можна стверджувати, що, можливо, те ж саме має стосуватися і біластину.

Вплив їжі на фармакокінетичні профілі інших H1-АГП ІІ покоління є варіабельним. З усією очевидністю, прийом їжі не впливає на AUC в плазмі крові цетиризину [27], тоді як для ебастину [28] і рупатадину [29] вона може бути збільшена. Для дезлоратадину, в нещодавно проведеному дослідженні за участю здорових добровольців, прийом їжі не виявляв істотного впливу на фармакокінетичний профіль препарату [30]. Проте AUC і Cmax у плазмі знижувалися більш ніж на 30% при одночасному прийомі їжі у більшості осіб у проведеному китайському дослідженні, у якому майже всі учасники дослідження (97,8%) були інтенсивними метаболізаторами дезлоратадину [31].

Жодне зі згаданих раніше досліджень, проведене щодо взаємодії їжі з іншими АГП ІІ покоління, не оцінювало фармакодинамічної активності. Таким чином, це дослідження робить важливий внесок у знання про клінічну значущість фармакокінетичних взаємодій харчових продуктів і ліків, принаймні для біластину. Незважаючи на те, що поточне дослідження не було розроблено для оцінки безпеки і переносимості, жодних серйозних побічних ефектів під час застосування препарату зареєстровано не було. Спостерігали хорошу його переносимість, без відповідних змін у важливих показниках життєдіяльності, гематологічних чи біохімічних показниках, що мало місце в інших дослідженнях [2, 3].

Висновки

Фармакокінетична взаємодія біластину з їжею не є підставою припускати значне зниження його периферичної антигістамінної ефективності. Незважаючи на невелику затримку початку дії препарату в перший день лікування, загальна клінічна ефективність біластину не змінюється при його прийомі під час їди.

Список літератури – в редакції.

Адаптований переклад Jimena Coimbra et al. «Lack of Clinical Relevance of Bilastine-Food Interaction in Healthy Volunteers: A Wheal and Flare Study», Int Arch Allergy Immunol, June 14, 2022,
підготувала Дарина Павленко.

Повну версію статті дивіться: https://www.karger.com/Article/FullText/524856