Розділи:
Дослідженнями доведено
Використання Хемоміцину в комплексному лікуванні інфекційного загострення хронічного обструктивного захворювання легенів та його вплив на динаміку рівнів лізоциму та sIgA в бронхоальвеолярному вміст
сторінки: 93-98
Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) є найпоширенішими інфекційними захворюваннями серед дітей і дорослих. Найвищу захворюваність на ГРВІ спостерігають у дітей перших 6-36 міс життя, що пов’язано з втратою імунітету, отриманого від матері, а також зі значним збільшенням контактів між дітьми. Часті ГРВІ призводять до послаблення захисних сил організму, сприяють формуванню хронічних вогнищ інфекції, спричинюють алергізацію організму, перешкоджають проведенню профілактичних щеплень, затримують фізичний і психомоторний розвиток дитини. За даними літератури, близько 5-7% усіх ГРВІ дихальних шляхів ускладнюються гострим стенозуючим ларинготрахеїтом (ГСЛТ), а летальність при цьому ускладненні залишається доволі високою і сягає 0,3-3% [6].
ГСЛТ найчастіше спричинюють віруси грипу (у період епідемії грипу), парагрипу (у неепідемічний період), бокавіруси; питома вага цих збудників становить 38-44%. Згідно з результатами останніх досліджень, до етіологічних чинників ГСЛТ зараховують не лише віруси, але й вірусні чи вірусно-бактерійні асоціації: парагрип+аденовірус, респіраторно-синцитіальний вірус+Streptococcus pneumoniae. Встановлено, що окрім вірусів ГСЛТ можуть спричинювати бактерії (близько 5%) – Haemophilus influenzae, S. pneumoniae, Staphylococcus aureus чи внутрішньоклітинні збудники (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae) [2, 3].
Швидкий, прогресувальний розвиток стенозу гортані у разі ГСЛТ при респіраторних захворюваннях пов’язаний з віковими анатомо-фізіологічними особливостями дихальних шляхів. Діаметр дихальних шляхів у дитини менший, ніж у дорослих, а це спричинює досить високий опір потоку повітря. У разі спокійного дихання повітряний потік можна схарактеризувати як ламінарний, при високій швидкості він стає турбулентним, що зумовлює підвищення опору в дихальних шляхах. У дітей раннього віку, порівняно зі старшими дітьми, гортань розташована приблизно на 2-3 хребці вище і утворює гострий кут між голосовою щілиною і надгортанником. Гортань має лійкоподібну форму з вираженим звуженням у ділянці підзв’язкового простору і обмежена ригідним перснеподібним хрящем. Просвіт гортані з віком збільшується повільно: у новонароджених він становить 4 мм, у 5-6-річному віці – 6-7 мм, а до 14-річного – 1 см. У зв’язку з вузьким просвітом гортані, великою кількістю нервових рецепторів в підзв’язковому просторі набряк підслизового шару може спричинити порушення дихання навіть у разі звуження просвіту гортані на 1 мм [1].
Стеноз гортані і трахеї зумовлений трьома компонентами:
• набряком та інфільтрацією слизової оболонки гортані і трахеї;
• спазмом м’язів гортані, трахеї та бронхів;
• гіперсекрецією залоз слизової оболонки трахеї та бронхів з накопиченням густого слизу.
Ці чинники призводять до звуження просвіту дихальної трубки. Наростання стенозу гортані спричинює порушення гемодинаміки в малому колі кровообігу, накопичення кисневих та гідроксильних радикалів недоокислених продуктів та гістаміноподібних речовин, які підвищують проникність клітинних мембран і збільшують набряк [5].
Педіатри й інфекціоністи в Україні використовують традиційні методи лікування ГСЛТ, які передбачені протоколами лікування і включають заходи зі стабілізації стану пацієнтів, передусім ліквідацію гострої дихальної недостатності. Насамперед це призначення глюкокортикоїдів, спазмолітиків, антигістамінних препаратів, седативної терапії, інгаляцій з муколітичними засобами, адреналіном. На жаль, на сьогодні ми ще не маємо надійних засобів етіотропної терапії (виражену противірусну дію щодо збудників грипу з дозволених до застосування у педіатричній практиці препаратів мають лише ремантадин, занамівір, осельтамівір), вакцинація проти грипу не є обов’язковою для більшості наших пацієнтів, а у широко розрекламованих так званих противірусних препаратів встановлено лише деякі імуномодулювальні властивості. Цю прогалину успішно заповнює новий препарат для перорального застосування Ліпоферон – ліпосомальний рекомбінантний α-2b інтерферон (INF-α-2b).
Цей препарат з’явився на світовому ринку кілька років тому, його розробка була зумовлена значним проривом у сфері нанотехнології, зокрема відкриттям та вивченням механізмів дії ліпосом, які забезпечили можливість прицільного транспортування біологічно-активних речовин в органи-мішені. Ліпосоми – це мікроскопічні сферичні частинки, мембрана яких побудована з природних фосфоліпідів, подібних до фосфоліпідів клітинних мембран.
У водних розчинах фосфоліпідні молекули спонтанно формують двошарову мембрану, змикання якої призводить до утворення ліпідних міхурців – ліпосом, заповнених рідиною (рис. 1).
_2011_1.gif) |
Гідрофільні медикаментозні засоби включають у внутрішній простір ліпосом, а гідрофобні – у двошарову ліпідну мембрану. Ліпосомам притаманна висока біодоступність, здатність до повного біодеградування, а включені у їх склад медикаменти, зокрема інтерферони, стають стійкішими й мало зазнають руйнування в середовищах організму, передусім у травному тракті. Діюча речовина вивільняється з фосфоліпідної оболонки шляхом екзоцитозу або в результаті полегшеної дифузії при адсорбції ліпідних везикул на поверхні клітини, що забезпечує доставку передбачуваної кількості активної речовини в незміненому вигляді безпосередньо до клітин-мішеней [4].
Ми віддали перевагу Ліпоферону, оскільки це єдина в Україні ліпосомована пероральна форма інтерферону, і лише вона забезпечує комфортне використання препарату у дітей зазначеного віку. На відміну від препаратів-індукторів інтерферону, Ліпоферон забезпечує замісний ефект інтерфероном через короткий проміжок часу після його вживання.
Під нашим спостереженням перебувало 36 дітей віком 2,5-5 років, які протягом лютого–травня 2011 р. отримували лікування у Львівській клінічній інфекційній лікарні з приводу ГРВІ, гострого стенозуючого ларинготрахеїту. Пацієнтів було розподілено на дві репрезентативні групи. До основної групи було включено 18 дітей віком 3-5 років, яким до лікувального комплексу додатково було введено препарати інтерферону (Ліпоферон). Препарат призначали в рекомендованих виробником дозах (по 250 тис. МО 2 рази на добу) протягом 3 днів, а першу дозу Ліпоферону пацієнти отримували не пізніше перших 3 год після госпіталізації. У контрольну групу увійшло 18 дітей, які отримували терапію, передбачену протоколом.
Усім дітям проводили загальні клінічні, лабораторні дослідження, а також визначення рівнів INF-α та -γ в сироватці крові. Визначення інтерферонів проводили двічі (через 6-8 год після госпіталізації та на 3-тю добу стаціонарного лікування) з використанням набору реагентів фірми «Вектор-Бест» (Росія) відповідно до рекомендацій виробника.
Більшість пацієнтів було госпіталізовано на 4-18-ту годину від початку захворювання. Причиною звернення у стаціонар були утруднене дихання, задишка, неспокій, висока температура тіла, сильний кашель. З анамнезу встановлено, що 13 дітей (36,2%) хворіють на круп повторно, у 6 дітей подібні симптоми виникали у 2-3-річному віці 1 раз, у 4 дітей – 2 рази, у 3 пацієнтів – більше 3 разів. Розпитування щодо початку захворювання дало змогу встановити, що в більшості дітей стеноз гортані розвинувся гостро, у 28 (77,8%) пацієнтів – на тлі повного здоров’я, вночі, з грубого, гавкаючого кашлю і захриплого голосу. Дещо рідше (у 10 дітей, 12,8%) круп виникав підгостро, протягом 1-2 днів на тлі гострого респіраторного захворювання, яке супроводжувалося невисокою температурою тіла та незначними катаральними симптомами. Основні симптоми захворювання були виявлені практично з однаковою частотою у дітей основної та контрольної груп (табл. 1).
Симптоми |
Основна група |
Контрольна група |
|
Хриплий голос |
13 (72,2%) |
15 (83,3%) |
|
Грубий, гавкаючий кашель |
14 (77,8%) |
14 (77,8%) |
|
Ретракції, втягнення |
4 (22,2%) |
5 (27,8%) |
|
Утруднене, стенотичне дихання |
13 (72,2%) |
12 (66,7%) |
|
Неспокій, збудження |
5 (27,8%) |
6 (33,3%) |
|
Сонливість |
9 (50,0%) |
2 (11,1%) |
Згідно з рекомендаціями в основній групі тяжкий круп було виявлено у 4 (22,2%) дітей, середнього ступеня тяжкості – в 11 (61,1%), легку форму захворювання – у 3 (16,7%) пацієнтів. Аналогічно було розподілено пацієнтів за ступенем тяжкості захворювання і в контрольній групі. Як на час госпіталізації, так і в динаміці захворювання у дітей обох груп зміни в загальному аналізі крові були характерними для гострих вірусних інфекцій. Не було виявлено і особливостей у загальному аналізі крові у дітей, в анамнезі захворювання яких реєстрували ГСЛТ (табл. 2).
Показник |
Основна група |
Контрольна група |
||
|
M |
SD |
M |
SD |
|
|
Гемоглобін (г/л) Лейкоцити (109/л) ШОЕ (мм/год) Еозинофіли (%) Паличкоядерні (%) Сегментоядерні (%) Лімфоцити (%) Моноцити |
123,0 8,5 7,7 2,3 11,2 51,2 29,5 4,1 |
3,1 0,6 1,1 0,3 1,7 5,8 5,1 0,4 |
127,5 9,5 12,2 1,5 9,8 60,0 24,2 5,4 |
4,2 1,7 2,5 0,5 1,6 4,8 4,8 1,5 |
Адекватна інтенсивна терапія сприяла ліквідації респіраторного дистресу і симптомів, пов’язаних з гіпоксією, у 78% дітей протягом 4 год, а у 10% – 10-12 год після госпіталізації. Під час спостереження за дітьми в динаміці захворювання було встановлено достовірно меншу тривалість збереження таких симптомів, як захриплість голосу (23,5±3,5 та 40,2±3,2 год), ретракції груднини, втягнення податливих місць грудної клітки (3,5±0,6 та 5,1±0,4 год), меншу тривалість періоду гіпертермії (1,8±0,1 та 2,5±0,2 дня), скорочення тривалості симптомів сонливості чи збудження у дітей основної групи порівняно з пацієнтами контрольної групи (табл. 3).
Симптоми |
Основна група |
Контрольна група |
р |
|
Захриплість голосу (год) Грубий, гавкаючий кашель (год) Ретракції, втягнення (год) Утруднене, стенотичне дихання (год) Неспокій, збудження (год) Сонливість (год) Риніт (дні) Гіпертермія (дні) |
23,5±3,5 17,0±4,8 3,5±0,6 8,2±0,9 12,2±0,4 13,5±0,1 2,1±0,3 1,8±0,1 |
40,2±3,2 19,8±2,4 5,1±0,4 7,8±0,6 24,0±0,3 29,3±2,5 4,5±0,6 2,5±0,2 |
<0,001 >0,05 <0,001 >0,05 <0,01 <0,01 <0,05 <0,05 |
Відомо, що важливим компонентом повноцінної імунної відповіді на вірусну інфекцію є продукція інтерферонів. Іншими ефективними ланками противірусного захисту є антитіла – імуноглобуліни, які мають високоспецифічну дію, виробляються імунною системою і вибірково діють лише на певний вірус. Проте рівні антитіл у крові стрімко зростають лише через кілька днів після інфікування вірусом, і через це не можуть ефективно протидіяти стрімкій реплікації збудників. На відміну від антитіл концентрація інтерферонів зростає швидко через кілька годин після зараження, і оскільки вони діють неспецифічно (не вибірково проти певного вірусу), то це сприяє досягненню досить високого рівня противірусного захисту вже протягом короткого часу від початку недуги.
При інфікуванні клітини вірусом він починає активно розмножуватися, разом з тим уражена клітина починає продукувати інтерферон. Інтерферон виходить за межі інфікованої клітини, вступає у контакт із сусідніми клітинами і, зв’язуючись зі специфічними рецепторами неінфікованих вірусом клітин, робить їх несприятливими до вірусу. Утворюється бар’єр з неінфікованих клітин, які обмежують поширення вірусу. Інтерферон запускає низку реакцій, які призводять до пригнічення синтезу вірусних білків або перешкоджають формуванню вірусного капсиду. Таким чином, інтерферони не мають безпосередньої противірусної дії, проте зумовлюють зміни в клітині, які перешкоджають розмноженню вірусу.
INF-α синтезують клітини після інфікування вірусом, INF-γ продукують активовані Т-лімфоцити і НК-клітини, причому цей процес не індукується вірусами. Дія інтерферонів не обмежується лише противірусним впливом. До інших важливих функцій інтерферонів належать модуляція імунної і запальної відповіді, пригнічення гемопоезу, регуляція проліферації і диференціації клітин. Участь інтерферонів у цих процесах реалізується через стимуляцію транскриптазо-індукуючих генів, які кодують різноманітні протеїни, при чому деякі з цих протеїнів беруть участь у регуляції експресії генів інтерферонів.
Біологічна активність інтерферонів надзвичайно висока. Зокрема, за даними низки досліджень, у інтерферону мишей вона сягає 2х109 од./мг, при чому 1 одиниця знижує утворення вірусів на 50%, тобто однієї молекули інтерферону достатньо, щоб забезпечити резистентність клітини до вірусу.
Рівень інтерферонів у дітей основної і контрольної груп під час госпіталізації, що відповідає 1-й добі захворювання, достовірно не відрізнявся (табл. 4). Проте у дітей з ГСЛТ у анамнезі в 1-шу добу захворювання ми виявили нижчі рівні INF-α та -γ (р<0,05) у сироватці крові порівняно з дітьми, у яких це захворювання розвинулося вперше (табл. 5). Дискретність показників знижених рівнів сироваткових інтерферонів у пацієнтів з повторними захворюваннями на ГСЛТ відображає недостатню інтерферон-продукувальну властивість клітин до певних видів вірусів, іншим можливим поясненням є тривала персистенція в організмі аденовірусів чи респіраторно-синцитіальних вірусів – потенційних етіологічних чинників ГСЛТ.
Показник |
Основна група |
Контрольна група |
|
M±SD |
M±SD |
|
|
INF-α |
1,71±0,41 |
1,38±0,27 |
|
INF-γ |
13,05 ±1,10 |
9,31±0,78 |
|
Показник |
Діти з першим випадком ГСЛТ |
Діти з ГСЛТ в анамнезі |
р |
||
|
M±SD |
95% інтервал |
M±SD |
95% інтервал |
||
|
INF-α |
1,86±0,20 |
0,53-4,21 |
0,54±0,11 |
0,08-1,87 |
<0,001 |
|
INF-γ |
8,69±1,61 |
2,59-14,7 |
1,0±0,24 |
0,48-3,6 |
<0,001 |
Під час визначення у динаміці рівнів інтерферонів у сироватці крові у дітей основної групи (які отримували Ліпоферон) було встановлено, що рівень INF-α достовірно підвищувався і досяг 4,6±0,32 пг/мл (р<0,01). Одночасно було виявлено достовірне наростання рівня INF-γ (з 13,05±1,10 до 17,31±2,30 пг/мл, р<0,01). У дітей контрольної групи вміст INF-α у сироватці крові теж підвищувався, проте це наростання не було статистично достовірним (з 1,38±0,30 до 2,30±0,22; рис. 2).
_2011_2.gif) |
Таким чином, ми довели клінічну ефективність використання Ліпоферону при ГРВІ, ускладнених ГСЛТ, у дітей 3-5-річного віку. Було виявлено достовірну швидшу нормалізацію загального стану дитини, зменшення симптомів стенозу гортані серед дітей основної групи, у план лікування яких додатково було включено Ліпоферон. Вважаємо, що одним з обґрунтованих показань до призначення Ліпоферону є замісна терапія рекомбінантним інтерфероном, особливо у дітей з повторними захворюваннями на ГСЛТ, оскільки у цих пацієнтів виявлено достовірно нижчі рівні інтерферонів (INF-α, -γ) у сироватці крові на початку захворювання. Варто зазначити, що ми не виявили жодних побічних чи алергійних реакцій у дітей, а форма препарату для внутрішнього призначення, її приготування та дозування не зумовлювало труднощів ні у батьків, ні у персоналу відділення лікарні. На відміну від препаратів інтерферону для парентерального призначення Ліпоферон не спричинює побічних реакцій (лихоманки, головного болю, слабості, міалгії, анемії, лейкопенії). Ліпоферон має досить добрі органолептичні властивості, не містить барвників чи додаткових субстанцій для покращення запаху чи смаку, а пероральну форму препарату, у якій рекомбінантний INF-α-2b захищений від руйнування в травному тракті ліпосомальною капсулою, можна вважати найбільш фізіологічною для дітей дошкільного та шкільного віку.
Список літератури – в редакції
