Розділи: Рекомендації |

Кишенькове керівництво з лікування і профілактики бронхіальної астми

сторінки: 34-44

(у дорослих і дітей старше 5 років) Global Initiative for Asthma – GINA, перегляд 2017 р.

Відповідно до статистичних даних, на бронхіальну астму (БА) страждають 300 млн осіб по всьому світу. Вона є глобальною проблемою охорони здоров’я, оскільки вражає усі вікові групи населення, її частота зростає в багатьох країнах, що розвиваються, збільшуються витрати на лікування БА, а також тягар, який покладає захворювання на пацієнтів та громаду загалом. БА досі залишається неприйнятним тягарем для системи охорони здоров’я та усього суспільства, оскільки призводить до значної втрати працездатності, руйнує життя сімей хворих, особливо у випадку дитячої захворюваності на БА, а також спричиняє велику кількість смертей у всьому світі, включно зі смертністю серед осіб молодого віку.

Працівники закладів охорони здоров’я, що займаються лікуванням БА, стикаються з різними проблемами у всьому світі, що залежать від місцевих умов, особливостей системи охорони здоров’я та доступності медичної допомоги.

Глобальна ініціатива з бронхіальної астми (The Global Initiative for Asthma; GINA) була створена з метою підвищення настороженості щодо БА медичних працівників, органів охорони здоров’я та усього суспільства, покращення профілактики та лікування БА шляхом координації зусиль у всьому світі. GINA готує наукові звіти щодо БА, сприяє поширенню і запровадженню рекомендацій, а також підтримує міжнародну співпрацю в галузі досліджень БА.

Глобальна стратегія профілактики та лікування БА (The Global Strategy for Asthma Management and Prevention) була ретельно доопрацьована у 2014 р. з метою забезпечення всебічного та комплексного підходу до лікування БА, який може бути адаптований до локальних умов і окремих пацієнтів. Вона зосереджує увагу не лише на наявній сильній доказовій базі, але й фокусується на зрозумілості трактувань та засобах для їх реального запровадження в клінічну практику. Відтоді цей звіт щорічно переглядається.

GINA 2017 р. перегляду ті інші публікації GINA можна знайти на сайті www.ginasthma.org.

Дане кишенькове керівництво є скороченим викладом GINA 2017 для спеціалістів, що надають первинну медичну допомогу. Воно НЕ містить повної інформації щодо лікування БА, наприклад, щодо безпечності лікування, і повинно використовуватись разом із повним звітом GINA 2017 та власною клінічною оцінкою спеціалістів. GINA не може нести відповідальність за недоцільні медичні призначення, зроблені з використанням даного документа, у тому числі такі, що суперечать місцевим або національним нормативам чи рекомендаціям.

Що відомо про БА?

вверх

БА – поширене, потенційно небезпечне хронічне захворювання, яке є значним тягарем для пацієнтів, їх родин та суспільства загалом. БА спричиняє респіраторні симптоми, обмеження життєдіяльності та загострення (напади), які іноді потребують невідкладної медичної допомоги та можуть мати фатальні наслідки для хворої людини.

На щастя, БА можна ефективно лікувати. У більшості пацієнтів можна досягти ефективного контролю над захворюванням. Якщо БА добре контрольована, пацієнт може:

  • уникати небажаних симптомів упродовж дня і ночі;
  • потребувати малих доз препаратів для полегшення стану або обходитись без них;
  • вести продуктивний, фізично активний спосіб життя;
  • мати нормальну або наближену до нормальної функціональну здатність легень;
  • уникати серйозних загострень (нападів) БА.

Що таке БА? БА спричинює такі симптоми як свистяче дихання, задишку, відчуття стиснення в грудях і кашель, які варіюють за появою, частотою виникнення та інтенсивністю.

Ці симптоми асоціюються зі змінами характеру повітряного потоку на видиху, а саме з утрудненням видиху внаслідок бронхоконстрикції (звуження дихальних шляхів (ДШ), стовщення стінки ДШ і збільшення кількості слизу. Певні зміни характеру повітряного потоку можуть спостерігатись і в осіб, що не страждають на БА, але при БА вони виражені сильніше. Існують різні типи БА, в основі яких лежать різні патогенетичні процеси.

Фактори, які можуть спровокувати чи погіршити симптоми БА: вірусні інфекції, побутові чи професійні алергени (наприклад, кліщі домашнього пилу, пилок, таргани), тютюнопаління, фізичні навантаження і стрес. Такий розвиток подій імовірніший при неконтрольованому перебігу захворювання. Деякі ліки можуть спричинювати або провокувати БА, наприклад, β-адреноблокатори і (у деяких пацієнтів) аспірин або інші нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Загострення БА (напади БА) можуть мати фатальні наслідки. Вони частіше трапляються та мають важчий перебіг, коли БА неконтрольована або пацієнти належать до групи підвищеного ризику. Тим не менше, вони розвиваються навіть у осіб, які отримують лікування, тож усі пацієнти повинні мати план дії на випадок розвитку загострення.

Покроковий підхід до терапії є індивідуальним для кожного конкретного пацієнта і враховує ефективність наявних медикаментозних засобів, їхню безпечність та вартість.

Постійна підтримувальна терапія, зокрема за допомогою інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), суттєво зменшує частоту і тяжкість симптомів БА, а також ризик виникнення загострень.

БА – поширене захворювання, яке вражає всі верстви населення. Олімпійські атлети, видатні лідери та знаменитості, а також звичайні люди ведуть активний і успішний спосіб життя з БА.

Встановлення діагнозу БА

вверх

БА – гетерогенне захворювання (з різним перебігом), ЩО зазвичай характеризується хронічним запаленням ДШ.

БА має дві ключові характерні ознаки:

  • наявність в анамнезі таких респіраторних симптомів як свистяче дихання, задишка, відчуття стиснення в грудній клітці, кашель різної частоти та інтенсивності, а також
  • різноманітні обмеження повітряного потоку на видиху.

Діагностичний алгоритм при БА наведено на рис. 1, специфічні діагностичні критерії – на панелі 1.

Рис. 1. Діагностичний алгоритм при БА

Діагноз БА повинен бути підтвердженим і, на випадок необхідності, задокументований у картці пацієнта. Залежно від клінічної необхідності та доступності медичної допомоги це бажано зробити перед призначенням контролюючої терапії. Підтвердити діагноз БА після початку лікування важче.

Панель 1

Діагностичні критерії БА

  1. Наявність в анамнезі різноманітних респіраторних симптомів.

Типовими симптомами БА є свистяче дихання, задишка, відчуття стиснення в грудній клітці, кашель.

  • Пацієнти з БА зазвичай мають більше ніж один із зазначених симптомів.
  • Симптоми виникають у різний час і з різною інтенсивністю.
  • Симптоми часто виникають або поглиблюються вночі та після прокидання.
  • Симптоми часто розвиваються після фізичного навантаження, сміху, впливу алергенів або холодного повітря.
  • Симптоми часто розвиваються або погіршуються при вірусних інфекціях.
  1. Встановлення різноманітних експіраторних порушень.
    • Принаймні один раз під час проведення діагностичних тестів, коли показник об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) низький, фіксують зниження співвідношення ОФВ1/ФЖЄЛ. Нормальний показник ОФВ1/ФЖЄЛ становить у дорослих 0,75–0,80 і в дітей – понад 0,90.
    • Підтвердження, що коливання функції легень перевищують такі в здорових осіб. Наприклад:
      • ОФВ1 збільшується більше ніж на 12% і 200 мл (у дітей – понад 12% від прогнозованого значення) після інгаляції бронходилататора, так звана зворотна бронхообструкція.
      • Середнє значення добових коливань ПШВ* понад 10% (у дітей – понад 13%).
      • ОФВ1 збільшується більше ніж на 12% і 200 мл у порівнянні з вихідним значенням (у дітей – понад 12% від прогнозованого значення) після 4-тижневого курсу протизапальної терапії (поза епізодами респіраторних інфекцій).
    • Чим більш вираженими є коливання і чим частіше вони виникають, тим більше впевненим можна бути щодо діагнозу БА.
    • Може виникнути необхідність у повторному тестуванні під час наявних симптомів, рано вранці або після відміни бронходилататорів.
    • Зворотність обструкції може не виявлятись під час тяжких загострень або вірусних інфекцій. Якщо зворотність обструкції не виявляється при першому тестуванні, наступні кроки залежать від клінічної необхідності та доступності інших тестів.
    • Інформацію про інші тести, які допомагають встановити діагноз, у тому числі провокаційні бронхіальні проби, див. в Частині І GINA 2017.

Примітка: *розраховується на основі двох щоденних вимірювань (щоразу враховується кращий з трьох показників) як різниця найвищого і найнижчого показників ПШВ, поділена на середні максимальне і мінімальне значення ПШВ (за 1–2 тиж). При вимірюванні ПШВ вдома чи в офісі щоразу використовувати однакові вимірювання.

Під час фізикального дослідження при БА часто не виявляється будь-яких відхилень, але найчастіше під час аускультації виявляють свистяче дихання, особливо при форсованому видиху.

Діагностика БА у окремих популяціях

вверх

Пацієнти, в яких кашель є єдиним респіраторним симптомом

Це може бути наслідком постназального синдрому, хронічних синуситів, гастроезофагеального рефлексу (ГЕРХ), дисфункції голосових зв’язок, еозинофільного бронхіту або кашльового варіанту БА. Кашльова БА характеризується наявністю кашлю та гіперреактивністю ДШ, а також задокументованою мінливістю показників функції легень, що є основою для встановлення діагнозу. Проте відсутність варіабельності показників функції зовнішнього дихання (ФЗД) під час тестування не виключає діагноз БА. Інформацію про інші діагностичні тести див Панель 1, дані також наведено в 1 розділі повної версії GINA 2017, а також можна скерувати пацієнта до відповідного спеціаліста.

Професійна БА та БА, спровокована роботою

В кожного пацієнта, в якого дебют БА мав місце в дорослому віці, слід з’ясувати наявність професійних шкідливостей і чи покращується перебіг захворювання поза роботою. Важливим є об’єктивне підтвердження діагнозу (часто виникає необхідність скерування до спеціаліста) та усунення впливу провокуючого фактора якомога раніше.

Вагітні

Вагітних і жінок, що планують вагітність, необхідно розпитувати про наявність БА та інформувати про важливість терапії для збереження здоров’я як матері, так і дитини.

Особи похилого віку

Серед осіб у похилому віці можлива гіподіагностика БА внаслідок погіршеного сприйняття, списування задишки на вік, недостатність фізичних навантажень або обмежену активність. Гіпердіагностика БА може спостерігатись при задишці, зумовленій лівошлуночковою недостатністю або ішемічною хворобою серця. Якщо в анамнезі є паління або вплив біопалива має бути розглянутий діагноз ХОЗЛ або БА–ХОЗЛ-перехресного синдрому (див. далі).

Курці або колишні курці

БА і ХОЗЛ можуть співіснувати або мати вигляд БА–ХОЗЛ-перехресного синдрому, особливо в курців та осіб похилого віку. Ретельне вивчення анамнезу щодо симптомів і ознак, а також задокументовані дані дадуть змогу розрізнити БА зі стійким обмеженням повітряного потоку при ХОЗЛ. У разі невпевненості щодо діагнозу слід якомога раніше направляти пацієнта до спеціаліста, оскільки БА–ХОЗЛ-перехресний синдром має гірший прогноз, ніж БА чи ХОЗЛ окремо. БА–ХОЗЛ-перехресний синдром не є єдиним захворюванням, але може бути спричинений кількома різними механізмами. Існує лише невелика кількість даних якісної доказової бази щодо лікування таких пацієнтів, оскільки часто їх виключають із клінічних досліджень/випробувань.

Підтвердження діагнозу БА в пацієнтів, що отримують контролюючу терапію

У багатьох пацієнтів (25–35%) зі встановленою БА лікарями первинної ланки, не вдається підтвердити діагноз. Якщо підстави для встановлення діагнозу не були задокументовані необхідно підтвердити діагноз за допомогою об’єктивних тестів.

Якщо стандартні діагностичні критерії БА, що наведені у Панелі 1, відсутні, слід розглянути доцільність проведення додаткових досліджень. Наприклад, якщо функція легень перебуває у межах норми, необхідно провести пробу на зворотність обструкції через 12 год після відміни препаратів. Якщо в пацієнта спостерігаються часті симптоми, слід розглянути доцільність підняття на сходинку вище у контролюючій терапії і призначити повторне дослідження функції легень через 3 міс. Якщо у пацієнта незначно виражена симптоматика, слід розглянути доцільність повернення на сходинку нижче у контролюючій терапії, проте варто пересвідчитись, що пацієнт має записаний план дій на випадок виникнення загострення, а також необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтом та проводити дослідження функції легень.

Оцінювання стану пацієнта із БА

вверх

За кожної можливості необхідно проводити оцінку стану пацієнта з БА (панель 2), зокрема за наявності симптомів або після нещодавнього загострення захворювання, а також якщо вони звертаються з проханням про додаткові виписування рецептів. Слід рутинно переглядати схему терапії принаймні 1 раз на рік.

Панель 2

Як оцінити стан пацієнтів з БА

  1. Контроль БА – оцінити контроль симптомів, а також наявність факторів ризику
    • Оцінювання контролю симптомів впродовж останніх 4 тиж (табл. 1).
    • Виявити фактори ризику щодо несприятливого прогнозу захворювання (табл.1).
    • Провести дослідження ФЗД до призначення лікування, через 3–6 міс, надалі – періодично (наприклад, принаймні 1 раз на рік у більшості пацієнтів).
  2. Несприятливі наслідки лікування
    • Фіксувати терапію, яку отримує пацієнт (рис. 2), запитувати пацієнта про побічні реакції на призначене лікування.
    • Переконатись, що пацієнт дотримується правильної техніки інгаляцій.
    • Формувати довірливі відносини з пацієнтом, щоб мати змогу оцінити його прихильність до терапії та дотримання рекомендацій.
    • Пересвідчитись, що пацієнт має записаний план дій при БА.
    • Цікавитись ставленням пацієнта до захворювання, а також яких результатів він прагне досягнути.
  3. Чи є якісь супутні захворювання?
    • Риніти, риносинусити, гастроезофагеальний рефлюкс, ожиріння, обструктивне апное уві сні, депресія та тривожні стани.
    • Супутні захворювання мають бути виявлені, оскільки вони можуть сприяти появі респіраторних симптомів і погіршувати якість життя. Їх лікування може ускладнити ведення пацієнтів з БА.

Рис. 2. Обстеження пацієнтів з неконтрольованою БА на етапі первинної медичної допомоги

Таблиця 1. Оцінка контролю симптомів БА і майбутніх ризиків

Рівень контролю симптомів БА

Ознака

Хороший контроль

Частковий контроль

Відсутність контролю

Чи мав пацієнт упродовж останніх 4 тиж:

  • денні симптоми більше 2 разів на тиждень (так/ні);
  • нічні прокидання через БА (так/ні);
  • потребу в препаратах більше 2 разів на тиждень (так/ні);
  • будь-яке обмеження активності через БА (так/ні)?

Ознаки відсутні

1–2 ознаки

3–4 ознаки

Фактори, що погіршують прогноз БА

Оцінювати фактори ризику при встановленні діагнозу, а надалі – періодично, щонайменьше кожні 1–2 роки, особливо за наявності загострень.

Вимірювання ОФВ1 проводиться на початку терапії, через 3–6 міс контролюючої терапії з фіксацією кращого персонального показника функції легень, надалі періодично проводиться оцінка ризиків

Потенційно модифікованими незалежними факторами ризику розвитку загострень є:

  • відсутність контролю симптомів БА;
  • відсутність застосування ІГКС, низька прихильність до їх застосування, неправильна техніка інгаляції;
  • часте застосування КДБА (зростання смертності у разі застосування понад 1 інгалятора на 200 доз на місяць);
  • низький показник ОФВ1, особливо < 60% від належного;
  • значні психологічні чи соціально-економічні проблеми;
  • паління, вплив алергенів у випадку сенсибілізації;
  • супутні захворювання: ожиріння, риносинусит, підтверджена харчова алергія;
  • еозинофілія мокротиння чи крові, підвищення рівня фракції видихуваного оксиду азоту (FENO) у пацієнтів з алергією;
  • вагітність.

Також суттєвими незалежними факторами ризику розвитку загострень є:

  • інтубація в анамнезі або лікування у відділенні інтенсивної терапії у зв’язку з загостренням БА;
  • наявність принаймні 1 тяжкого загострення впродовж останніх 12 міс

Наявність хоча б одного з цих факторів збільшує ризик розвитку загострень, навіть якщо симптоми БА є добре контрольованими

Фактори ризику розвитку незворотньої обструкції ДШ: недостатнє застосування ІГКС, вплив тютюнового диму, вплив шкідливих хімічних речовин або професійних факторів, низький показник ОФВ1, хронічна гіперсекреція слизу, еозинофілія мокротиння чи крові

Фактори ризику розвитку побічних ефектів терапії:

  • системні: часте призначення пероральних ГКС, тривале застосування високих доз/сильнодіючих ІГКС, застосування інгібіторів Р450;
  • місцеві: високі дози або сильнодіючі ІГКС, неправильна техніка інгаляцій

 

Оцінювання контролю БА

вверх

Контроль БА означає те, якою мірою виявляються ознаки БА в пацієнта або які прояви вдалось зменшити чи усунути завдяки лікуванню. Контроль БА охоплює 2 сфери: контроль симптомів (раніше мав назву поточний клінічний контроль) і усунення факторів ризику несприятливих наслідків. Опитувальники, такі як Тест контролю БА (Asthma Control Test) та Опитувальник контролю над астмою (Asthma Control Questionnairе), дозволяють оцінити лише контроль симптомів.

Недостатній контроль симптомів завдає страждань пацієнту та є фактором ризику розвитку загострень.

Фактори ризику – фактори, які збільшують ризик розвитку загострень БА в пацієнта, погіршення функціональної здатності легень і виникнення побічних ефектів лікування.

Яка роль дослідження функції легень у моніторингу БА?

Після встановлення діагнозу БА показники легеневої функції є найбільш інформативними для визначення майбутніх ризиків. Вони мають визначатись при встановленні діагнозу БА, через 3–6 міс після початку лікування і надалі періодично. Більшості пацієнтів повинна проводитися оцінка функціонального стану легень кожні 1–2 роки, частіше у дітей та тих, хто перебуває у групі ризику щодо розвитку загострень чи розвитку дихальної недостатності. Пацієнти, які мають незначну чи велику кількість симптомів, пов’язаних з функцією легень, потребують більш ретельного дослідження.

Як оцінити тяжкість БА?

Тяжкість БА можна оцінити в залежності від ступеню лікування, необхідного для контролю симптомів та запобігання розвитку загостреннь. Легка БА – це БА, при якій вдається досягти контролю за допомогою терапії 1-ї або 2-ї сходинки. Тяжка БА потребує лікування на рівні 4-ї чи 5-ї сходинки для досягнення контролю симптомів. Вона може мати такий самий вигляд, як і БА, що внаслідок недостатнього обсягу терапії має неконтрольований перебіг.

Які дослідження слід проводити при неконтрольованій БА?

У більшості пацієнтів можна досягти хорошого контролю БА при застосуванні адекватної контролюючої терапії, проте в деяких пацієнтів така терапія виявляється неефективною і виникає необхідність подальших досліджень.

Ведення пацієнтів з БА

вверх

Загальні принципи

Довготривалою ціллю лікування БА є контроль симптомів і зменшення ризиків. Метою є зменшення тягаря хвороби для пацієнта, ризику розвитку загострень, ушкодження ДШ і побічних ефектів лікування. Також має бути з’ясовано, які цілі щодо захворювання та лікування ставить пацієнт.

Рекомендації на рівні популяції стосуються пріоритетних методів лікування, які будуть оптимальними для більшості пацієнтів із популяції.

Рекомендації на рівні лікування пацієнта мають враховувати індивідуальні особливості перебігу та фенотип, які зумовлюють імовірну терапевтичну відповідь, окрім того, слід брати до уваги особистий вибір пацієнта, а також практичні аспекти, зокрема правильність техніки інгаляцій, прихильність до терапії та вартість лікування.

Партнерство між пацієнтом і лікарем є вкрай важливим для успішного лікування. Навчання медичних працівників комунікативним навичкам сприяє досягненню більшої задоволеності пацієнтів, кращих показників здоров’я, скорочує витрати на лікування.

Медична грамотність, здатність пацієнта сприймати, аналізувати і розуміти основну інформацію щодо свого стану здоров’я задля прийняття відповідних рішень, повинна враховуватись при лікуванні та навчанні пацієнтів з БА.

Досягнення контролю симптомів і зменшення ризиків

Досягнення контролю симптомів і зменшення ризиків охоплює:

  • фармакотерапію. Кожен пацієнт з БА повинен мати препарати для полегшення симптомів, а більшість дорослих і підлітків з БА – засоби контролюючої терапії;
  • усунення модифікованих факторів ризику;
  • нефармакологічні засоби терапії та стратегії.

Важливо підкреслити, що кожен пацієнт має бути навчений основним способам самодопомоги, тому необхідно:

  • інформувати пацієнта щодо його захворювання;
  • навчити техніці інгаляцій;
  • сформувати прихильність до терапії;
  • записати план дій щодо БА;
  • навчити пацієнта здійснювати самоспостереження;
  • проводити регулярні медичні огляди.

Контролююча терапія БА

Лікування БА має вигляд циклічного процесу, що складається з оцінки стану пацієнта, корекції терапії та оцінки відповіді на терапію. Ці основні компоненти циклу наведені на рисунку 3.

Рис. 3. Циклічний процес контролюючої терапії БА

Початкова контролююча терапія

Для отримання найкращих результатів регулярна контролююча терапія має бути розпочата якомога швидше після встановлення діагнозу БА, тому що:

  • раннє призначення низьких доз ІГКС забезпечує краще збереження легеневої функції у порівнянні з тим, коли лікування розпочинають після існування симптомів понад 2–4 роки;
  • у пацієнтів, які не приймали ІГКС і мали тяжке загострення БА, у віддаленій перспективі спостерігали гіршу функцію легень у порівнянні з тими, хто застосовував дані препарати;
  • у разі професійної астми раннє усунення дії провокуючого фактора та раннє призначення лікування підвищує імовірність одужання.

Регулярне застосування ІГКС у низьких дозах рекомендовано усім пацієнтам, яким було діагностовано БА та для яких дійсний принаймні один із наступних пунктів:

  • Симптоми астми проявляються більше, аніж 2 рази на місяць.
  • Пацієнт прокидається вночі внаслідок симптомів БА більше, аніж 1 раз на місяць.
  • У випадку наявності будь-яких симптомів БА та будь-якого фактора ризику розвитку загострень (наприклад, потреби приймання пероральних ГКС упродовж останніх 12 міс, низький ОФВ1, лікування БА у відділенні інтенсивної терапії).

Слід розглянути доцільність переходу на вищу терапевтичну сходинку (наприклад, середні/високі дози ІГКС або ІГКС/КДБА), якщо пацієнт відмічає обтяжливі симптоми БА у більшість днів або якщо нічні пробудження внаслідок симптомів БА відмічаються більше одного разу на тиждень, особливо за наявності факторів ризику розвитку ускладнень. Перехід на нижчу сходинку після того, як протягом 3 міс БА була добре контрольована.

Якщо захворювання починається у вигляді тяжкої неконтрольованої БА або загострення, необхідно призначити короткий курс пероральних ГКС і розпочати контролюючу терапію (наприклад, високі дози ІГКС або середні дози ІГКС/КДБА).

Низькі, середні та високі дози ІГКС наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Низькі, середні та високі добові дози ІГКС (мкг)

ІГКС

Дорослі та підлітки

Діти віком 6–11років

Низькі дози

Середні дози

Високі дози

Низькі дози

Середні дози

Високі дози

Беклометазону дипропіонат (CFC)*

200–500

> 500–1000

> 1 000

100–200

> 200–400

> 400

Беклометазону дипропіонат (HFA)

100–200

> 200–400

> 400

50-100

> 100–200

> 200

Будесонід (DPI)

200–400

> 400–800

> 800

100–200

> 200–400

> 400

Будесонід (небули)

 

250–500

> 500–1 000

> 1 000

Циклесонід (HFA)

80–160

> 160–320

> 320

80

> 80–160

> 160

Флютиказону фуроат (DPI)

100

200

Флютиказону пропіонат (DPI)

100–250

> 250–500

> 500

100–200

> 200–400

> 400

Флютиказону пропіонат (HFA)

100–250

> 250–500

> 500

100–200

> 200–500

> 500

Мометазону фуроат

110–220

> 220–440

> 440

110

≥ 220–< 440

≥ 440

Тріамцинолону ацетонід

400–1000

> 1 000–2 000

> 2 000

400–800

> 800–1 200

> 1 200

Примітки: CFC – хлорфторвуглецевий пропелент, DPI – сухопорошковий інгалятор; HFA – гідрофторалкановий пропелент; *для порівняння з попередніми літературними даними.

 

Перш ніж почати контролюючу терапію слід:

  • задокументувати підтвердження діагнозу БА, якщо це можливо;
  • відмітити наявність контролю симптомів і факторів ризику;
  • провести оцінку функції легень, коли буде можливо;
  • навчити пацієнта правильно використовувати інгалятор, перевірити чи дотримується він техніки інгаляції;
  • призначити дату наступного візиту.

Після початку контролюючої терапії:

  • перевірити відповідь на терапію через 2–3 міс або відповідно до клінічної потреби;
  • див. рисунок 4 щодо подальшого лікування та інших ключових аспектів ведення хворих;
  • розглянути можливість повернення до терапії нижчої сходинки, якщо БА добре контролюється упродовж 3 міс.

Рис. 4. Покроковий підхід до лікування БА

Для ознайомлення з деталями рекомендацій щодо лікування, доказовою базою, клінічними порадами щодо впровадження рекомендацій у різних популяціях див. повну версію GINA 2017.

Покроковий підхід до корекції лікування

вверх

Як тільки розпочато лікування БА наступні рішення приймаються на основі циклу: оцінка, корекція лікування, оцінка відповіді на терапію. Рекомендована терапія на кожному кроці підсумована на рисунку 4, а також описана далі. Для детальнішої інформації див повний звіт GINA 2017. Див. таблицю 2 щодо доз інгаляційних ГКС для різних категорій.

КРОК 1: КДБА за потреби без призначення контролюючої терапії. Така терапія показана лише якщо симптоми виникають рідко, відсутні нічні пробудження через БА, не було загострень упродовж останнього року, нормальні показники ОФВ1).

Інші варіанти: регулярний прийом низьких доз ІГКС у пацієнтів з факторами ризику загострень.

КРОК 2: регулярний прийом низьких доз ІГКС + КДБА за потреби.

Інші варіанти: АЛР є менш ефективними, аніж ІГКС; ІГКС/КДБА забезпечують швидше покращення симптомів і ОФВ1, аніж тільки ІГКС, але таке лікування дорожче, частота загострень в обох випадках не відрізняється. У разі сезонної алергічної БА негайно розпочати терапію ІГКС, припинити через 4 тиж після завершення експозиції алергену.

КРОК 3: низькі дози ІГКС /ТДБА як підтримувальна терапія плюс КДБА за потреби або ІГКС/формотерол як підтримувальна і допоміжна терапія. Для пацієнтів, які мали принаймні одне загострення впродовж останнього року, низькі дози беклометазону дипропіонату/формотеролу або будесоніду/формотеролу як засоби підтримувальної і допоміжної терапії є ефективнішими, аніж підтримувальна терапія ІГКС/ТДБА + КДБА за потреби. Інші варіанти: середні дози ІГКС; для дорослих пацієнтів із ринітом та алергією на кліщі домашнього пилу із загостреннями, незважаючи на терапію ІГКС, необхідно розглянути можливість сублінгвальної імунотерапії (СЛІТ/SLIT), передбачається, що ОФВ1 становитиме > 70% від передбаченого рівня.

Діти віком 6–11 років: середні дози ІГКС. Інші варіанти: низькі дози ІГКС/ТДБА.

КРОК 4: низькі дози ІГКС/формотерол як підтримувальна і допоміжна терапія або середні дози ІГКС/ТДБА як підтримувальна терапія та КДБА за потреби.

Інші варіанти: тіотропіум додатково за допомогою аерозольного інгалятора дітям з 12 років із загостреннями БА в анамнезі; високі дози ІГКС/ТДБА, але така схема має більше побічних ефектів і мало додаткових переваг; додаткові препарати для контролю БА, наприклад, АЛР або теофілін з повільним вивільненням (дорослі); для дорослих пацієнтів із ринітом та алергією на кліщі домашнього пилу із загостреннями, незважаючи на терапію ІГКС, необхідно розглянути можливість сублінгвальної імунотерапії (СЛІТ/SLIT), передбачається, що ОФВ1 становитиме > 70% від передбаченого рівня.Діти віком 6–11 років: скерувати до спеціаліста для оцінки стану та призначення лікування.

КРОК 5: направити на експертизу та додаткове лікування.

Додаткова терапія полягає в призначенні тіотропіуму за допомогою аерозольного інгалятора пацієнтам із загостреннями в анамнезі (з 12 років), анти-IgE-препарату (омалізумаб) при тяжкій алергічній БА, що триває більше 6 років, і анти-IL5-препаратів (підшкірно меполізумаб або в/в реслізумаб) при тяжкій еозинофільній БА (з 12 років). Лікування, направлене на зміну кількості і характеру мокротиння, якщо таке можливе, покращує результати лікування. Інші варіанти: деяким пацієнтам може бути доцільним призначення низьких доз пероральних ГКС, проте є ризик розвитку віддалених системних побічних ефектів.

Оцінка відповіді на терапію та корекція лікування

вверх

Як часто слід проводити оцінку стану пацієнта з БА?

Пацієнти мають відвідати лікаря через 1–3 міс після початку лікування, а далі кожні 3–12 міс, під час вагітності вони мають проходити огляд кожні 4–6 тиж. У разі загострення огляд має бути призначено через 1 тиж. Частота візитів до лікаря залежить від початкового рівня контролю БА, попередньої відповіді пацієнта на терапію, здатності та готовності займатися самоконтролем і самодопомогою відповідно до плану дій.

Перехід в терапії на крок вгору (step up-терапія)

БА – мінливе захворювання, тому періодично може виникати потреба в оцінці стану лікарем і/або пацієнтом.

  • Тривала step up-терапія (щонайменше протягом 2–3 міс): якщо симптоми і/або загострення виникають, незважаючи на контролюючу терапію упродовж 2–3 міс; перш ніж змінити лікування з’ясовують наступні загальні питання:
    • чи правильною є техніка інгаляцій;
    • чи не є низькою прихильність до терапії;
    • чи наявні модифіковані фактори ризику, наприклад, паління;
    • чи не пов’язані симптоми з супутньою патологією, наприклад, з алергічним ринітом.
  • Короткотривала step up-терапія (на 1–2 тиж), яку призначає лікар або пацієнт відповідно до наявного плану дій, наприклад під час вірусної інфекції чи експозиції алергену.
  • Щоденна корекція пацієнтом, у разі призначення низьких доз беклометазону/формотеролу або будесоніду/формотеролу як підтримувальної та допоміжної терапії.

Перехід у терапії на крок вниз у разі добре контрольованого перебігу БА

  • Розглянути можливість переходу на нижчу сходинку лікування, якщо хороший контроль БА спостерігається упродовж 3 міс, призначити мінімальний обсяг лікування, який би забезпечував контроль симптомів, запобігав розвитку загострень і мав би мінімальні побічні ефекти.
  • Необхідно обрати доцільний час для переходу на нижчу сходинку терапії (відсутність респіраторних інфекцій, подорожей, вагітності).
  • Зареєструвати вихідні дані (контроль симптомів і функцію легень), забезпечити пацієнта записаним планом дій, ретельним спостереженням, призначити дату наступного візиту.
  • Переходити на нижчу сходинку терапії шляхом зменшення дози ІГКС на 25–50% з інтервалом у 2–3 міс (див. повну версію GINA 2017 для отримання детальнішої інформації як переходити на нижчу сходинку терапії із різних схем контролюючої терапії).
  • Не відміняти повністю ІГКС (у дорослих і підлітків), хіба що тимчасово для підтвердження діагнозу БА. Необхідно пересвідчитися, що пацієнту призначено наступну зустріч.

Техніка інгаляцій і прихильність до терапії

вверх

Проводити навчання здійснення інгаляцій з метою ефективного використання інгаляційних пристроїв

Більшість пацієнтів (до 80%) не вміють користуватись інгалятором правильно. Це призводить до поганого контролю симптомів і виникненню загострень. З метою забезпечення ефективного використання інгалятора:

  • Обирайте пристрій, що найбільше підходить пацієнту: беріть до уваги препарати, які він приймає, фізичні проблеми, наприклад, артрити, навички пацієнта, а також вартість, а також ціну; при призначенні ІГКС в дозованих аерозольних інгаляторах під тиском рекомендуйте спейсери.
  • Перевіряйте правильність техніки інгаляцій при кожній нагоді. Просіть пацієнта продемонструвати, як він використовує інгалятор. Перевіряйте правильність техніки у відповідності з інструкцією до пристрою.
  • Виправляйте помилки шляхом наочної демонстрації, приділяючи увагу тим етапам, які пацієнт робить неправильно. Перевірте правильність інгаляції знову, 2–3 рази у разі необхідності.
  • Впевніться, що маєте інструкцію із застосування кожного з інгаляторів, які ви призначаєте, і можете правильно продемонструвати техніку його використання.

Інформацію щодо інгаляційних пристроїв і техніки їх використання ви можете знайти на сайті GINA www.ginasthma.org, а також сайту ADMIT www.admit-inhalers.org.

З’ясуйте та покращуйте прихильність до терапії

Близько 50% дітей та дорослих не дотримуються призначень з прийому контролюючих препаратів. Низька прихильність до терапії призводить до поганого контролю симптомів і виникнення загострень. Недотримання призначень може бути випадковим (наприклад, через забудькуватість, високу вартість препаратів, неправильне розуміння призначень) і/або ненавмисним (наприклад, нерозуміння потреби в лікуванні, страх розвитку побічних ефектів, культурні питання, висока вартість лікування).

Для виявлення пацієнтів з недостатнім комплаєнсом:

  • формулюйте запитання з емпатією, наприклад, «Більшість пацієнтів не дотримуються призначень щодо використання інгалятора. Протягом останніх 4 тиж скільки днів на тиждень ви його використовували? Жодного разу, 1, 2 чи більше днів?» або «Вам легше згадати про необхідність застосування інгалятора вранці чи ввечері?»;
  • перевіряйте використання препаратів за датою призначення, лічильниками доз на інгаляторах, реєстраторами розпилення;
  • цікавитись у пацієнтів їх ставленням та переконаннями щодо БА та лікування.

Розроблені лише декілька способів впливу на прихильність до лікування при БА:

  • приймати спільні рішення щодо препаратів та доз, що призначаються;
  • нагадування щодо пропущених доз на інгаляторах;
  • всебічне навчання з БА, які проводять медичні сестри приходячи до пацієнтів додому;
  • перевірка лікарями показників реєстраторів розпилення;
  • автоматичне розпізнавання голосу за допомогою повідомлень на телефоні, що вмикається, якщо є потреба виконати нове наповнення.

Усунення модифікованих факторів ризику

вверх

Ризик розвитку загострень можна мінімізувати шляхом оптимізації лікування, а також виявлення та усунення модифікованих факторів ризику. Деякі приклади модифікації факторів ризику з високим ступенем доказовості:

  • керована самодопомога: самоспостереження за симптомами і/або ПШВ, написання плану дій з БА, регулярні медичні огляди;
  • дотримання режиму, який мінімізує ризик розвитку загострень: призначення ІГКС – контролюючого препарату. У пацієнтів з принаймні одним загостренням упродовж останнього року розглянути доцільність призначення низьких доз ІГКС/формотеролу з метою підтримувальної та допоміжної терапії;
  • уникнення впливу тютюнового диму;
  • підтверджена харчова алергія: уникнення відповідних харчових продуктів, забезпечити наявність ін’єкційного епінефрину у разі анафілаксії;
  • пацієнтів з тяжкою БА: скерувати в спеціалізований центр, якщо є можливість, для призначення додаткового лікування і/або лікування, направленого на усунення мокротиння.

Нефармакологічні методи лікування

вверх

Окрім медичних препаратів, можуть призначатись інші засоби, які сприятимуть досягненню контролю та зниженню факторів ризику. Ось приклади деяких з них, що мають високий ступінь доказовості:

  • порада кинути палити: під час кожного візиту наполегливо заохочувати курців кинути курити. Забезпечити доступність для них психологічної допомоги та засобів. Рекомендувати батькам і опікунам уникати паління в приміщеннях і машинах, в яких перебувають діти з БА;
  • фізична активність: заохочувати пацієнтів з БА до регулярної фізичної активності через загальний сприятливий її вплив на здоров’я. Роз’яснити тактику надання допомоги про бронхоконстрикції, зумовленій фізичним навантаженням.
  • професійна БА: у всіх пацієнтів, у яких БА дебютувала в дорослому віці, ретельно збирати професійний анамнез. Якомога раніше виявити та усунути професійні сенсибілізатори. За можливості направити пацієнта до відповідного спеціаліста;
  • НПЗП, у тому числі аспірин: перш ніж призначити завжди запитувати про наявність БА.

Хоча алергени можуть спричинювати симптоми БА у сенсибілізованих пацієнтів, елімінація алергенів не рекомендована як загальна стратегія ведення пацієнтів з БА. Такі стратегії часто є складними та дорогоовартісними, окрім того, немає затверджених методів для виявлення переважаючих сенсибілізаторів.

Деяких поширених провокуючих чинників виникнення симптомів БА (наприклад, фізичні вправи, сміх) не слід уникати, тоді як інших (таких як вірусні респіраторні інфекції, стрес) складно уникнути, в таких випадках проводити лікування залежно від ситуації.

Лікування в окремих групах пацієнтів

вверх

Вагітність: контроль БА часто змінюється під час вагітності. Як для матері, так і для дитини переваги активного лікування значно перевищують потенційні ризики від застосування засобів підтримувальної та допоміжної терапії. Зниження дози препаратів не є пріоритетним під час вагітності. Загострення мають активно лікуватись.

Риніти та синусити часто супроводжують БА. Хронічний риносинусит асоційований з тяжчим перебігом БА. Лікування алергічного риніту чи риносинуситу зменшує назальну симптоматику, але не покращує контроль астми.

Ожиріння: для уникнення недостатнього та надмірного лікування важливим є підтвердження діагнозу БА. Контроль БА при ожирінні складніший. Нормалізація маси тіла має бути включена в план лікування таких пацієнтів; навіть зниження маси тіла на 5–10% може покращити контроль БА.

Похилий вік: слід брати до уваги наявність супутніх захворювань і їх лікування, які можуть ускладнювати ведення пацієнтів з БА. Призначаючи медичні препарати та інгаляційні пристрої необхідно брати до уваги наявність артритів, гостроту зору, швидкість вдиху, складність режиму лікування.

Гастроезофагеальний рефлюкс часто виявляється при БА. Рефлюкс, що супроводжується клінічними проявами, необхідно лікувати з метою покращення загального стану здоров’я, лікування безсимптомного рефлюксу не має переваг при БА.

Тривожні стани і депресія: часто виявляються у пацієнтів з БА і асоційовані з тяжчими симптомами та гіршою якістю життя. НЕохідно проводити навчання пацієнтів, як розрізнити напади тривоги та БА,

Аспірин-індуковане респіраторне захворювання: дуже ілюстративними є дані анамнезу щодо виникнення загострень після вживання аспірину чи інших НПЗП. В пацієнтів часто спостерігають тяжкий перебіг БА, а також назальний поліпоз. Для підтвердження діагнозу необхідно проводити провокаційну пробу в спеціалізованому центрі з можливістю здійснення серцево-легеневої реанімації, проте уникнення застосування НПЗП може бути рекомендоване на основі чітких даних анамнезу. ІГКС залишаються основними терапевтичними препаратами, проте може виникнути необхідність у застосування пероральних ГКС, застосування АРЛ також може бути ефективним. У деяких випадках виявляється ефективною десенсибілізація під наглядом спеціаліста.

Харчова алергія та анафілаксія: харчова алергія рідко виступає пусковим фактором виникнення симптомів БА. Вона має бути підтверджена за допомогою відповідних тестів. Підтверджена харчова алергія є фактором ризику смерті внаслідок БА. Основним лишається підтримання хорошого контролю БА, також пацієнти повинні мати план дій при анафілаксії, бути поінформовані про засоюи, продукти, яких слід уникати, вміти здійснювати ін’єкції адреналіну.

Хірургічні втручання: якщо є можливість, необхідно досягти хорошого контролю БА перед оперативним втручанням. Переконатись, що контролююча терапія є ефективною в периопераційний період. Пацієнтам, які впродовж тривалого часу застосовували ІГКС або приймали пероральні ГКС довше 2 тиж упродовж останніх 6 міс, необхідно інтраопераційно вводити гідрокортизон з метою зниження ризику розвитку адреналового кризу.

Загострення БА

вверх

Загостренням БА – гостре або підгостре погіршення симптомів та функції легень порівняно із звичайним станом пацієнта, часом воно може бути першим проявом захворювання.

В розмовах з пацієнтом слід використовувати поняття «загострення». Поняття «епізоди», «атаки», «тяжка гостра астма» часто використовуються, проте мають різні значення, особливо для пацієнтів.

Лікування погіршення перебігу БА чи загострення має розглядатись як неперервний ланцюг, починаючи з самодопомоги пацієнта із записаним планом дій, далі купіруванням важчих симптомів лікарем первинної ланки, а також у відділенні невідкладної допомоги.

Виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком смерті внаслідок БА

Пацієнтів зазначеної категорії необхідно виявляти та частіше обстежувати, до таких відносяться наступні випадки:

  • В анамнезі БА, що загрожувала життю та потребувала інтубації з штучною вентиляцією легень;
  • госпіталізація або надання невідкладної допомоги з приводу БА впродовж останніх 12 міс;
  • відсутність застосування ІГКС або низька прихильність до терапії ІГКС;
  • поточне застосування або недавнє припинення застосування пероральних ГКС (свідчить про тяжкість недавніх подій);
  • зловживання КДБА, особливо понад 1 інгалятор на місяць;
  • відсутність записаного плану дій при БА;
  • наявність психіатричних захворювань або психосоціальних проблем в анамнезі;
  • підтверджена харчова алергія у пацієнтів з БА.

Письмовий план дій при БА

вверх

Усі пацієнти мають бути забезпечені письмовим планом дій при БА відповідно до рівня контролю симптомів в них і медичної грамотності, для того щоб вони могли розпізнати ознаки погіршення перебігу БА та надати собі допомогу (рис. 5).

Рис. 5. Самодопомога із письмовим планом дій

Письмовий план дій при БА має містити інформацію про те:

  • які препарати зазвичай приймає пацієнт;
  • як і коли збільшувати дозу препаратів, починати прийом пероральних ГКС;
  • куди звертатись у випадку, якщо немає відповіді на терапію.

План дій може грунтуватися на вираженості симптомів і/або (у дорослих) показників ПШВ. Пацієнтам, стан яких швидко погіршується, необхідно рекомендувати негайно звертатись в заклади екстреної медичної допомоги або до свого лікуючого лікаря.

Зміни лікувального режиму в плані дій при БА

Збільшити частоту застосування допоміжних інгаляторів (КДБА або низькі дози ІГКС/формотерол, якщо застосовуються як засоби підтримуючої і додаткової терапії), використовувати спейсер для дозованих інгаляторів під тиском.

Збільшити дозу контролюючих препаратів: швидке збільшення дози ІГКС до максимальної, до 2000 мкг у перерахунку на беклометазону дипропіонат. Вибір залежить від застосовуваних контролюючих препаратів:

  • ІГКС: збільшити дозу щонайменше вдвічі, розглянути доцільність збільшення дози до максимальної;
  • підтримуюча терапія ІГКС/формотеролом: збільшення дози в 4 рази (максимальна добова доза формотеролу 72 мкг);
  • підтримуюча терапія ІГКС/сальметеролом: призначення більших доз, розглянути доцільність додаткового призначення ІГКС окремо для збільшення дози ІГКС;
  • ІГКС/формотерол для підтримуючої та допоміжної терапії: залишити підтримуючі дози, збільшити дозу ІГКС/формотеролу за потреби (максимальна добова доза формотеролу 72 мкг).

Пероральні ГКС (бажано призначати для прийому вранці):

  • дорослі: преднізолон у дозі 1 мг/кг на добу до 50 мг, зазвичай упродовж 5–7 днів;
  • діти – 1–2 мг/кг на добу до 40 мг, зазвичай упродовж 3–5 днів;
  • поступове зниження дози не потрібне, якщо тривалість лікування становить менше 2 тиж.

Лікування загострень на етапі первинної або швидкої медичної допомоги (рис. 6)

вверх

Рис. 6. Лікування загострення БА на етапі первинної медичної допомоги

Провести оцінку тяжкості загострення, паралельно застосувати КДБА та кисень. Оцінити ступінь задишки (наприклад, чи може пацієнт говорити цілими реченнями чи лише словами), частоту дихання, пульс, сатурацію кисню та функцію легень (наприклад, ПШВ). Виключити наявність анафілаксії.

Розглянути інші можливі причини гострої задишки (наприклад, серцева недостатність, порушення функції верхніх ДШ, вдихання стороннього тіла чи емболія легеневої артерії).

Організувати негайне перевезення до закладів екстреної медичної допомоги, якщо є ознаки тяжкого загострення або у відділення інтенсивної терапії, якщо в пацієнта спостерігається сонливість, сплутаність свідомості або відсутність дихальних шумів. Таким пацієнтам слід негайно розпочати інгаляції КДБА, іпратропію броміду, оксигенотерапію, а також системно теріапію ГКС.

Розпочати лікування повторними дозами КДБА (зазвичай за допомогою дозованого аерозольного інгалятора під тиском і спейсера), якомога раніше призначити пероральні ГКС, якщо є можливість, застосовувати регульовану подачу кисню. Часто перевіряти відповідь на терапію за вираженістю симптомів, а також сатурацією кисню, через 1 год провести визначення функції легень. Титрувати кисень для підтримання сатурації на рівні 93–95% у дорослих і підлітків (в дітей віком 6–12 років – 94–98%).

При тяжких загостреннях додати іпратропію бромід, розглянути доцільність призначення КДБА через небулайзер. У закладах екстреної медичної допомоги може бути розглянута доцільність внутрішньовенного введення сульфату магнію, якщо пацієнт не реагує на інтенсивну стартову терапію.

Зазвичай при загостреннях БА не проводять рентгенографію органів грудної клітки, дослідження вмісту газів у крові, не призначають антибіотики.

Аналіз відповіді на терапію

вверх

Спостерігати за станом пацієнта ретельно і часто під час лікування, змінювати дозування в залежності від відповіді на терапію. При відсутності реакції на терапію чи погіршенні симптомів направити пацієнта до спеціалістів вищої ланки системи медичної допомоги.

Вирішити питання про необхідність госпіталізації на основі клінічного стану, вираженості симптомів, функції легень, відповіді на терапію, загострень в анамнезі, здатності до самообслуговування вдома.

Перед випискою узгодити наступну терапію. Для більшості пацієнтів призначити постійну контролюючу терапію (або збільшити поточну дозу) з метою зменшення ризику розвитку загострень у майбутньому. Застосування збільшених доз має тривати впродовж 2–4 тиж, зменшити застосування додаткової терапії за потребою. Перевірити правильність техніки інгаляції та з’ясувати прихильність до терапії. Забезпечити пацієнта тимчасовим планом дій при БА.

Призначити дату наступного візиту найближчим часом після будь-якого загострення, не пізніше ніж через 2–7 днів.

Розглянути потребу в скеруванні пацієнта до спеціаліста у разі госпіталізації або повторюваних проявах, що потребують невідкладної допомоги.

Спостереження за пацієнтом після загострення

вверх

Загострення часто є свідченням неправильного ведення пацієнтів з БА і є приводом для перегляду лікувальної тактики. Всі пацієнти мають регулярно відвідувати лікаря до зникнення симптомів загострення та нормалізації функції легень.

Скористайтесь нагодою перевірити:

  • чи розуміє пацієнт причину загострення;
  • наявність модифікованих факторів ризику, зокрема паління;
  • розуміння пацієнтом мети призначення відповідних препаратів, правильність техніки інгаляції;
  • проаналізувати і перевірити план дій.

Обговорюйте призначення препаратів, оскільки прихильність до застосування ІГКС та системних ГКС може знизитись до 50% упродовж 1 тиж після виписки.

Комплексні програми для пацієнтів після виписки, які охоплюють оптимальну контролюючу терапію, техніку інгаляцій, самоспостереження, записаний план дій при БА, регулярні візити до лікаря скорочують витрати на лікування і асоційовані зі значним покращенням результатів ведення пацієнтів з БА.

У пацієнтів, що були госпіталізовані або чиї симптоми потребували невідкладної допомоги, слід розглядати необхідність направлення до спеціаліста.

Друкується в скороченому обсязі.

Реферативний огляд підготували Євгенія Канівець, Христина Ключківська

Повну версію дивіться на сайті www.ginasthma.org.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Трихология
збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология