Розділи: Погляд фахівця |

Застосування молекулярної алергодіагностики для прогнозу ефективності АСІТ і тяжкості перебігу перехресної харчової алергії у пацієнтів з сезонним алергічним ринітом із сенсибілізацією до пилку дерев

сторінки: 12-21

О.О. Наумова, канд. мед. наук, Центр алергічних захворювань дихальних шляхів ДУ «Інститут отоларингології імені професора О.С. Коломійченка НАМН України», м. Київ. І.В. Гогунська, д-р. мед. наук, ст. науковий співробітник відділу клінічної алергології; заступник директора Центру

Однією з найбільш актуальних проблем алергології та ринології залишається діагностика і лікування алергічного риніту (АР), який реєструється серед 10-40% населення різних країн світу. На жаль, це захворювання нерідко діагностується на пізніх стадіях, коли вже переважає тяжкий перебіг хвороби, супроводжується ураженням інших ЛОР-органів, очей, шкіри. В 40-70% випадків АР трансформується у бронхіальну астму, істотно знижує якість життя пацієнтів, негативно відображаючись на працездатності, здібності до навчання і відпочинку тощо [1-3].

Сезонний АР (САР) – це алергічне захворювання (АЗ), що спричинюється переважно пилком рослин і характеризується гострими алергічними запальними змінами в слизових оболонках, переважно дихальних шляхів і очей. САР має чітко повторювану сезонність, збігається з періодом пилкування певних рослин [4]. У порівнянні з цілорічним АР (ЦAР), на частку якого припадає близько 40% усіх випадків АР, на САР страждають від 30 до 40% дорослого населення і діти, і поширеність його неухильно зростає [5, 6].

Відома ціла низка факторів ризику, що сприяють пилковій сенсибілізації:

  • спадкова схильність до АЗ;
  • високий рівень сироваткового IgЕ;
  • місце народження та проживання (зона високої концентрації пилку рослин);
  • місяць народження (діти, народжені в сезон цвітіння, мають більшу ймовірність захворіти на САР);
  • нераціональне харчування;
  • забруднення атмосферного повітря (промислові та хімічні полютанти, ксенобіотики змінюють хімічний склад пилкових зерен, сприяють накопиченню токсичних компонентів) тощо [7].

Актуальність теми поєднання САР з перехресною харчовою алергією (ПХА) підтверджується статистичними даними про те, що для 40-70% хворих на САР характерна наявність симптомів харчової алергії (ХА) [8, 9].

Слід відмітити, що при цьому поєднання САР і ПХА, наприклад, на різні овочі і фрукти зумовлює не лише сезонний характер загострення полінозу. Це підтверджується статистичними даними про те, що для 40-70% хворих на САР характерна наявність позасезонних загострень захворювання при вживанні у складі їжі певних овочів та фруктів [8].

Перехресні реакції між харчовими алергенами рослинного походження та пилком обумовлені спільними антигенними детермінантами, що містяться в цих алергенах [10]. Під перехресною реакцією розуміють той факт, що людина патологічно реагує не лише на одну речовину, тобто алерген з одного джерела, але й на ті, що мають спільні з основним алергеном антигенні детермінанти. Причина цього явища полягає в тому, що і в інших джерелах зустрічаються аналогічні за своїм складом дуже схожі алергени. Вони можуть уразити ту саму систему органів, з якою контактував алерген, або іншу [11].

ХА, або побічна реакція, зумовлена їжею, рекомендується ЕААСI (Європейська академія алергології та клінічної імунології) як «термін-парасолька» для будь-якої несприятливої реакції, що виникла після прийому їжі або харчової добавки. Клінічні прояви ХА характеризуються поліморфізмом. Для ХА найбільш характерними шкірними проявами є кропив’янка, оральний алергічний синдром (ОАС), що проявляється свербежем, поколюванням і набряком губ, язика, піднебіння, глотки, які можуть супроводжуватися набряком Квінке легкого або середнього ступеня тяжкості, а також атопічний дерматит [12]. ОАС обумовлений гомологічними термолабільними протеїнами свіжих фруктів, овочів та пилку рослин. Висока поширеність сенсибілізації до пилку дерев сприяє розвитку перехресної реактивності до харчових білків рослинного походження (яблуко, фундук) та формуванню ОАС у хворих на САР [8, 13].

Поширеність ОАС в різних кліматично-географічних регіонах варіює у відповідності зі ступенем експозиції пилку. Так, 23-76% хворих на АР у різних країнах мають в анамнезі симптоми алергії як мінімум до одного продукту, а більше половини пацієнтів з ОАС страждають на непереносимість більш ніж двох видів рослинних продуктів. За результатами клінічних спостережень описано кілька подібних асоціацій: між пилком берези та фруктами сімейства розоцвітих, пилком полину і селерою, пилком амброзії та динею [14]. Встановлено, що ймовірність розвитку ОАС вище в осіб жіночої статі, а також у хворих на бронхіальну астму [15].

Слід підкреслити, що в останні роки відзначається неухильна тенденція до зростання частоти виникнення алергічних реакцій, обумовлених різними харчовими рослинними алергенами [16, 17]. Як фрукти, так і овочі можуть містити молекули, здатні індукувати алергічні реакції. З кожним роком розширюється спектр овочів та фруктів за рахунок вживання екзотичних їх представників. Також внаслідок широкої пропаганди здорового способу життя відбувається збільшення частки цих продуктів у раціоні людини, незважаючи на те, що овочі та фрукти здатні спричинювати широкий спектр алергічних реакцій, в тому числі й анафілактичних [18, 19]. При цьому в Директиві Європейського Союзу (2005) серед усіх овочів та фруктів, що мають алергенні властивості, обов’язковим є маркування лише селери [20].

Оцінка поширеності алергії до фруктів та овочів є досить складним завданням, а інтерпретація даних з цієї проблеми має свої особливості. Так, при оцінці поширеності алергії до фруктів та овочів ми користуємось такими поняттями, як частота виявлення IgE-опосередкованої сенсибілізації, а також особистою переконаністю пацієнтів у наявності в них ХА, що в більшості випадків не дає можливості судити про справжню поширеність цього виду алергії.

Так, за даними різних досліджень, частота виявлення сенсибілізації, що оцінена за допомогою прик-тесту, до певних фруктів становить менше 1% [21]. При аналізі 36 міжнародних досліджень, які охопили понад 250 тис. учасників, було встановлено, що найчастіше виявляється сенсибілізація до плодів сімейства Розоцвітих (персика – 5,4%, яблука – 4,2%), ківі (3,6%), банана (2,5%) і кавуна (1,6%). Серед овочів найбільш частою причиною сенсибілізації були Зонтичні (сенсибілізація до моркви становила 3,6%, селери – 3,5%) і представник сімейства Пасльонових – томат (3,3%). У проведеному дослідженні особиста переконаність дорослих в наявності у них алергії до фруктів варіює від 0,4 до 3,5% спостережень, причому найбільш часто причиною алергічних реакцій вважаються яблука, апельсини, лимони [5]. Узагальнені дані різних дослідницьких груп свідчать про те, що поширеність клінічно значущої алергії до фруктів становить від 0,1% до 4,3% [169].

Поширеність алергічних реакцій до алергенів рослинного походження значною мірою залежить від віку і географічного положення популяції, яка досліджується. Так, за даними, отриманими в ході дослідження «Alergologica 2005», свіжі фрукти відповідальні за третину всіх реакцій, пов’язаних з ХА, тоді як овочі – лише за 7% з них [22]. Все вищенаведене й зумовлює актуальність подальшого вивчення проблеми перехресної алергії до пилкових та харчових алергенів, насамперед рослинного походження.

Визначення сенсибілізації до конкретного алергену рослинного продукту стало можливим у зв’язку з досягненнями в галузі молекулярної біології та введенням в клінічну практику компонентної діагностики (Сomponent Resolved Diagnostics). При цьому передбачається, що розробка клініко-імунологічних аспектів компонентної діагностики дасть змогу спрогнозувати вірогідність виникнення симптомів алергії, можливість перехресної алергії, визначити ситуації їх ризику, призначити оптимальні елімінаційні заходи, зокрема дієту для хворих з проявами ХА, підвищити ефективність алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) [11, 23].

Нині у складі специфічних алергенів можливо також виділити найбільш активні білкові компоненти, які зумовлюють продукцію IgE-антитіл і розвиток алергічної симптоматики, це і є рекомбінантні алергени (РА) [24].

Отже, РА – це алергенні молекули, отримані методом генної інженерії та з самого початку виділені з алергенного екстракту [24].

Використання РА дає змогу виявити сенсибілізацію до компонентів (специфічних білків). Саме тому використання РА надає дослідникам важливу інформацію про тригерні стимули на молекулярному рівні. Дослідження реактивності до РА також дає можливість вивчати більш складні популяційні явища, такі як географічні відмінності в IgE-опосередкованій чутливості та перехресні реакції між різними алергенами. Виявлення маркерів для перехресної реактивності надає цінну інформацію щодо можливої чутливості до різних джерел алергенів.

Значення молекулярного рівня діагностики алергічних реакцій до харчових алергенів рослинного походження визначається, на думку низки авторів [71, 96, 146], такими позиціями:

1. Кожен рослинний продукт може містити кілька алергенів.

2. Різні алергени, що містяться в одному рослинному продукті, мають різноманітні фізико-хімічні характеристики, які значною мірою визначають клінічні прояви алергії. Так, з кислото- та термолабільними протеїнами зазвичай пов’язують розвиток ОАС. Водночас, кислото- та термостабільні протеїни індукують значно ширший спектр клінічних реакцій: від ОАС до загрозливого для життя анафілактичного шоку.

3. Низка рослинних алергенів може бути основою для перехресних імунологічних реакцій з гомологічними білками інших рослин. Ідентифікація алергену може допомогти запобігти тим чи іншим потенційно небезпечним реакціям, пов’язаним з перехресним реагуванням.

4. Наявність сенсибілізації, встановленої за допомогою шкірних тестів та визначення специфічних IgE in vitro, не завжди відображає можливість клінічних маніфестацій алергопатології.

5. Рослинні білки накопичуються в певних ділянках рослин. При цьому концентрація алергену значною мірою залежить від сорту, зрілості плода, впливу численних природних і штучних зовнішніх факторів.

6. Ефективність АСІТ алергенами пов’язана з наявністю сенсибілізації до конкретних мажорних або мінорних алергенів.

7. Виявлення клінічно значущого алергену в будь-якому продукті рослинного походження може сприяти оптимізації елімінаційної дієти.

Як зазаначалося раніше, саме ОАС у хворих на САР найчастіше зустрічається під час розвитку ПХА і формується опосередковано в результаті сенсибілізації до рослинних алергенів у респіраторному тракті. Так, серед потенційних алергенів рослинного походження II класу визначені різні типи протеаз, пероксидази, інгібітори α-амілази, профілін, фітогемаглютинін, а також білки насіння [24]. Встановлено, що вміст алергенних білків може варіювати в плодах фруктів та овочів в результаті впливу факторів навколишнього середовища (кліматичні характеристики, грибкове або вірусне ураження рослини) [25].

В основі цього феномена лежить IgE-опосередкована перехресна реактивність, обумовлена наявністю в рослинах білків, паналергенів (профілінів), що мають подібну амінокислотну послідовність і просторову конфігурацію молекул антигенів між пилком рослини і його листям, стеблами, плодами, а також родинними рослинами [26]. У більшості випадків перехресна реактивність виникає при гомології алергенів, що становить 70% і більше; рідше її спричинюють алергени з менш ніж 50% ідентичністю, що обумовлено високою афінністю IgE. Наприклад, алерген яблука Mal d 1 має гомологію з основним алергеном пилку берези Bet v 1. Вживання в їжу яблук пацієнтами з сенсибілізацією до пилку берези може спричинити активацію опасистих клітин, на яких експресовані взаємнореактивні IgE-антитіла Bet v 1 [27].

У Європі більш ніж 70% хворих, що мають сенсибілізацію до пилку берези, страждають на ОАС, асоційований з вживанням фруктів сімейства Розоцвітих (яблуко, вишня, персик) [8]. Насамперед це пов’язано з сенсибілізацією до широко поширеної групи алергенів PR-10 (pathogens-related), гомологічних основному алергену берези – Bet v 1. [13]. Концентрація даних білків відносно стабільна, а їх функція пов’язана з перенесенням рослинних стероїдів, важливих для росту рослини та її захисту при патологічних процесах.

Гомологічні Bet v 1 алергени містяться в пилку рослин порядку Букоцвіті (Fagales), а такоже Bet v 1-гомологічні білки містяться у фруктах сімейства Розоцвітих – яблуку (Mal d 1), вишні (Pru av 1), абрикосі (Pru ar 1), в рослинах сімейства Зонтичних – моркві (Dau c 1), селері (Api g 1), петрушці, а також сімейства Бобових – сої, арахісі.

Вміст алергенів у шкірці фруктів в 7 разів перевищує такий в пульпі, що й пояснює кращу переносимість пацієнтами очищених фруктів. Більшість алергенів є лабільними, що підтверджується їх здатністю спричинювати переважно локальні клінічні реакції, зокрема ОАС. При цьому ризик розвитку ОАС пропорційно пов’язаний з концентрацією IgE-антитіл до Bet v 1. Так, у пацієнтів з низькою концентрацією Bet v 1 вірогідність розвитку ОАС низька [13].

При обстеженні хворих з весняним полінозом виявлено, що в пацієнтів з полівалентною сенсибілізацією виявляють у крові IgE не тільки до Bet v 1, а й до Bet v 2 і Bet v 4. Так, при визначенні IgE до РА берези серед пацієнтів з шести європейських країн показано, що у жителів Північної Європи антитіла до rBet v 2 виявляються набагато рідше (в 2-12% випадків), ніж у хворих на поліноз в Центральній і Південній Європі (в 20-43% випадків антитіл ізотипу IgE) [28, 29]. Мінорний алерген берези Bet v 2 належить до групи профілінів – структурних білків, що містяться в усіх клітинах і мають високу перехресну реактивність [30, 31]. Bet v 2 має гомологію з алергенами пилку полину, тимофіївки, соняшника, пальчатки, оливи, а також алергенами яблука, дині, груші, персика, черешні, банана, апельсина, лічі, ананаса, сої, селери, томата, моркви, солодкого перцю, арахісу, лісового горіха і натурального латексу [31]. Сенсибілізація до rBet v 2 корелює з полісенсибілізацією, широким спектром супутньої ХА і високим рівнем загального IgE [32, 33].

rBet v 4 – кальційзв’язувальний білок полкальцин, мінорний алерген пилку берези, виявляється у 10-20% сенсибілізованих до пилку берези пацієнтів. Даний алерген має на 67-90% схожу структуру з гомологічними білками тимофіївки лугової, свинори, ріпи, ріпака, маслини європейської, вільхи чорної та може служити маркером полівалентної сенсибілізації до рослинних алергенів.

Наявність сенсибілізації до профіліну також лежить в основі ОАС, при якому у пацієнтів спостерігають оральні і фарингеальні симптоми при вживанні свіжих фруктів та овочів. Перелік компонентів алергенів, що належать до різних білкових родин і визначаються у пацієнтів з сенсибілізацією до пилку дерев, наведений в таблиці 1.

Таблиця 1. Компоненти алергенів, що належать до різних білкових родин

Родини білків

Характеристики

Алергени

Білки – неспецифічні переносники ліпідів

Нечутливі до нагрівання та розщеплення, а також спричинюють реакції на готову їжу. Часто асоційовані із системними і сильними реакціями у доповненні до OAС та алергічними реакціями на фрукти та овочі у Південній Європі (не застосовується до Par j 2 та Art v 3)

Ara h 9, Cor a 8, Pru p 3, Par j 2, Art v 3

Запасні білки

Виявлені у насінні і слугують джерелом матеріалу під час росту нової рослини. Часто стабільні та нечутливі до нагрівання і спричинюють реакції й до готової їжі

2S альбуміни: Ara h 2, 6, 7, Ber e 1.7S альбуміни: Ara h 1, Gly m 5.11S albumins: Ara h 3, Gly m 6, Cor a 9.Гліадини: Tri a 19

Патогенез-асоційована родина білків 10 (PR-10)

Білки, лабільні до нагрівання, тому алергії до готової їжі, як правило, не виникає. Це гомологи Bet v 1, часто асоційовані з локальними симптомами, такими як OAС, та алергічними реакціями на фрукти й овочі у Північній Європі. Можуть зумовлювати схильність до алергічних реакцій на фрукти з родини Розоцвітих, лісовий горіх, моркву та селеру

Bet v 1, Ara h 8, Gly m 4, Cor a 1, Pru p 1, Api g 1.01, Mal d 1, Act d 8, Dau c 1

Профіліни

Актин-зв’язувальні білки, що виявляють значну гомологію та перехресну реактивність навіть між слабкоспорідненими видами рослин. Упізнаються як мінорний алерген рослин та харчових продуктів рослинного походження. Профіліни рідко асоційовані з клінічними симптомами ХА, але можуть спричинювати видимі або навіть сильні реакції у невеликої кількості пацієнтів. Чутливість до профілінів може призводити до множинної позитивної реакції під час тестів на основі екстрактів пилку та рослин, однак у більшості випадків вона не має істотної клінічної значущості

Bet v 2, Pru p 4, Hev b 8, Phl p 12

CCD

Можуть використовуватись як маркер чутливості до карбогідратних часток білків (пилок, гіменоптера і т. д.). Рідко асоційовані з клінічними симптомами ХА, але можуть спричинювати несприятливі реакції в обмеженої кількості пацієнтів

CCD; MuxF3, Ana c 2

Кальцій-зв’язувальні білки

Білки з високим ступенем перехресної реактивності, містяться у пилку багатьох рослин, але не у харчових продуктах рослинного походження

Bet v 4, Phl p 7

Примітка: ССD – перехресно-реактивні карбогідратні детермінанти.

 

Введення в діагностику АЗ компонентної алергодіагностики дає змогу прогнозувати ефективність курсу АСІТ ще на етапі його призначення.

Так, АСІТ вважається ефективною, коли виявляється сенсибілізація до основних мажорних алергенів (Bet v 1). Це особливо важливо, оскільки вміст неосновних алергенів може дуже відрізнятися від виробника до виробника [36, 37]. При цьому важливе значення має такий факт: існує сенсибілізація до основних (мажорних) алергенів або ні. Якщо виявляється сенсибілізація до sIgE проти маркера алергену пилку берези – Bet v 1, АСІТ може бути ефективною. З іншого боку, якщо підвищені показники sIgE належать виключно до перехресно-реактивних алергенів, таких як Bet v 2 і/або Bet v 4, то АСІТ є менш ефективною (до 50%) або неефективною і нерекомендованою. Сенсибілізація виключно до panallergens – polcalcin/profilin – є рідким випадком, незважаючи на те що зустрічається у 10-25% пацієнтів з полінозом [38]. Цей факт підтверджується результатами досліджень, в яких було доведено, що висока ефективність АСІТ була у пацієнтів з сенсибілізацією тільки до мажорних алергенів. При поєднанні сенсибілізації до мажорних і мінорних алергенів ефективність АСІТ була середньою, і невелика ефективність або її відсутність спостерігається у пацієнтів з виявленою сенсибілізацією тільки до мінорних алергенів [40].

Schmid-Grendelmeier і співавт. показали, що крім відмінностей в клінічних симптомах пацієнтів, сенсибілізованих до мажорного або мінорного компонентів алергену пилку берези, існує різна відповідь на АСІТ. Вони проводили ретроспективний аналіз результатів АСІТ з моніторингу клінічних симптомів полінозу і виявлення IgE до протеїну Bet v 1 і профіліну Bet v 2 у 746 пацієнтів. Виявилося, що у хворих з наявністю IgE тільки до Bet v 1 хороший і відмінний ефект спостерігали у 87,4% пролікованих, тоді як у сенсибілізованих тільки до Bet v 2 – лише в 18,3% випадків. У хворих з IgE до Bet v 1 і Bet v 2 реєстрували в 22,4% випадків хороший і в 37,2% – відмінний ефект, у решти спостерігали або відсутність ефекту, або слабкий позитивний результат [41].

Мета дослідження: визначення sIgE до РА rBet v 1 і rBet v 2, rBet v 4 в сироватці крові у хворих, сенсибілізованих до пилку берези; частоти розвитку ОАС і структури сенсибілізації харчового перехрещення у даної групи пацієнтів.

Матеріали та методи дослідження

вверх

Для досягнення мети і вирішення поставлених завдань нами протягом 2011-2013 рр. було обстежено 1 590 пацієнтів з САР на базі Центру алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів ДУ «Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка НАМН України». На першому етапі дослідження всі пацієнти заповнювали анкети-опитувальники, в яких враховувалися такі дані: скарги, давність захворювання, сезон загострення, алергічні реакції на харчові продукти. В подальшому всі хворі з підозрою на наявність гіперчутливості до певних алергенів пройшли тестування з екстрактами побутових, епідермальних, інсект­них, харчових та пилкових алергенів, які представлені в нашій географічній зоні. З цієї групи було відібрано 217 осіб з САР та сенсибілізацією до пилку дерев, яких в подальшому залучено до поглибленого клініко-лабораторного та інструментального обстеження. До участі в дослідженні були включені пацієнти віком від 16 до 55 років, обох статей, з мінімум дворічним анамнезом АР, у яких упродовж попереднього місяця симптоми були відсутні або спостерігалися в легкій формі.

Серед усіх зазначених хворих була виділена група з 217 осіб з САР та сенсибілізацією до пилку дерев (береза, ліщина, вільха, граб). Усі вони були розподілені на 2 групи: 1-ша група (102 пацієнти) – з САР та сенсибілізацією до пилку дерев без ПХА і 2-га група (115 пацієнтів) – з САР та сенсибілізацією до пилку дерев та ПХА.

Усі пацієнти, що увійшли до дослідження, підписали угоду про добровільну участь у ньому. Слід зазначити, що лише при одно- або дворазовому загостренні симптомів з наступним неодноразовим безсимптомним вживанням відповідного підозрюваного харчового продукту діагноз ОАС не виставлявся.

Важливо, що при цьому була визначена відповідність груп за цими показниками, що дало змогу в подальшому проводити порівняння результатів їх обстеження. Для проведення алергологічного тестування використовували вітчизняні пилкові та харчові алергени виробництва Вінницького підприємства «Імунолог», які зареєстровані в Україні. Ці алергени були представлені водно-сольовими екстрактами пилку дерев та харчових алергенів (фрукти та овочі).

Всі пацієнти пройшли анкетування з метою попереднього виявлення причинних харчових алергенів (анкета). У всіх хворих проведена молекулярна алергодіагностика в лабораторії «Діла» з метою виявлення структури сенсибілізації до мажорних і мінорних РА пилку берези (rBet v 1 та rBet v 2-4); також у пацієнтів з ПХА була визначена структура сенсибілізації до мажорних і мінорних РА фруктів (Pru p-PR10, Pru p 4, Pru p 3-LTP).

Визначення IgE до рекомбінантних алергенів берези rBet v 1 і rBet v 2-4 і персика (Pru p-PR10, Pru p 4, Pru p 3-LTP) в сироватках крові хворих проводилось імунохемілюмінесцентним методом (ImmunoCap, Phadia AB, Швеція) з використанням комерційних реактивів. Рівень алерген-специфічних IgE ≥ 0,35 кЕg/л вважався позитивним.

Результати та їх обговорення

вверх

За даними анкетування пацієнтів, серед клінічних проявів полінозу переважали симптоми АР – в 91,6% випадків – і кон’юнктивіту – в 74,7% випадків: ринорея, назальная обструкція, пароксизми чихання, свербіж слизової оболонки носа, гіпосмія, свербіж крил носа, ін’єкція кон’юнктив, сльозотеча. Позитивні шкірні проби до алергену пилку берези зареєстровані у 81,4% 1-ї групи і 77,4% 2-ї групи хворих. Так само в обох групах була визначена сенсибілізація до пилку ліщини, вільхи та граба. Результати прик-тестів наведені на рисунку 1.

Рис. 1. Структура сенсибілізації до пилку дерев у хворих на САР за результатами прик-тестів з пилковими алергенами

Для обґрунтування нових підходів до розробки схем лікування та прогнозу ефективності АСІТ алергенами всім хворим на САР з сенсибілізацією до пилку дерев було проведено молекулярну діагностику у вигляді визначення рекомбінантних – мажорних (Bet v 1) та мінорних (Bet v 2, Bet v 4) алергенів берези, виявлення яких дає змогу діагностувати справжню алергію до пилку берези, оцінити перехресну реактивність з алергенами інших рослин та харчових продуктів, прогнозувати ефективність АСІТ алергенами. Результати визначення РА у сироватці крові хворих на САР з сенсибілізацією до пилку дерев в залежності від наявності або відсутності ПХА наведено в таблиці 2. При цьому основні (мажорні) компоненти алергену берези (Bet v1) є маркером видоспецифічної сенсибілізації.

Таблиця 2. Результати визначення наявності РА у сироватці крові хворих на САР з сенсибілізацією до пилку дерев

РА

Групи пацієнтів з САР

Без ПХА (n = 102)

З ПХА (n = 115)

Абс.

%

Абс.

%

Bet v 1

100

98,0

115

100

Bet v 2, Bet v 4

16

15,7

19

16,5

Специфічні IgE-антитіла до Bet v 1 також можна виявити у пацієнтів з первинною чутливістю до інших букоцвітих. Специфічні IgE-антитіла до Bet v 1 було виявлено у 98,0% пацієнтів з САР без ПХА та у 100% осіб з САР та ПХА. Ступінь вираженості реакції у осіб з САР та ПХА також був більшим і зустрічався частіше (23,5% проти 11,8%, p < 0,05), ніж у обстежених без ПХА. Мінорні алергенні компоненти (Bet v 2, Bet v 4), які є маркером перехресної чутливості, були виявлені у 16 (15,7%) пацієнтів без ПХА та 19 (16,5%) осіб з ПХА. Слід відмітити, що сенсибілізація до даних компонентів алергенів й обумовлює перехресну реакцію між алергенами інших рослин.

Отже, серед пацієнтів, у яких було виявлено сенсибілізацію до мінорних РА, у 17 осіб вона мала місце одночасно і до мажорних алергенів берези, і лише у 2 пацієнтів було виявлено ізольовану сенсибілізацію тільки до мінорних алергенів. Тому, виходячи з одержаних нами даних, можна було спрогнозувати ефективність проведення АСІТ пилковими алергенами в обстежених нами пацієнтів. Наведені в таблиці 3 дані дозволяють зробити припущення, що у 86,1% обстежених пацієнтів з САР з ПХА ефективність АСІТ пилковими алергенами буде високою, а у хворих на САР без ПХА частота високої ефективності АСІТ становитиме 82,4% випадків. Середню ефективність АСІТ можна спрогнозувати у 14,7% пацієнтів з САР без ПХА та у 13,9% – з наявністю ПХА. Особливо важливим є той факт, що за допомогою вказаної компонентної діагностики можливе прогнозування низької ефективності АСІТ алергенами. Так, за нашими даними, низька ефективність АСІТ прогнозується тільки у 3 пацієнтів з САР без ПХА, що становить лише 2,9% випадків. Цим пацієнтам не слід проводити АСІТ екстрактами пилку дерев.

Таблиця 3. Алгоритм прогнозування ефективності АСІТ екстрактом пилку різних дерев у хворих на САР

Пацієнти

РА/прогноз
АСІТ Bet v 1 «+»/
Bet v 2, Bet v 4 «-»
висока ефективність

РА/прогноз АСІТ
Bet v 1 «+»/
Bet v 2, Bet v 4 «+»
середня ефективність

РА/прогноз АСІТ
Bet v 1 «-»/
Bet v 2, Bet v 4 «+/-»
низька ефективність

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

САР без ПХА

84

82,4

15

14,7

3

2,9

САР з ППА

99

86,1

13

13,9

   

Таким чином, у пацієнтів 1-ї групи сенсибілізація до головного алергену пилку берези Bet v 1 виявлена у 98% хворих, у 2-й групі – в 100%, у 15,7% в сироватці крові до мінорного алергену Bet v 2-4 в 1-й групі і 16,5% – в 2-й, причому в більшості випадків не ізольовано, а в поєднанні з сенсибілізацією до алергену Bet v 1. В 2,9% випадків пацієнти 1-ї групи мали ізольовану сенсибілізацію до Bet v 2-4. Ці дані схожі з отриманими раніше результатами обстеження пацієнтів північно-європейських країн (Швеції та Фінляндії) [28, 29]. Виявлена досить низька частота виникнення сенсибілізації до мінорних алергенів Bet v 2 і Bet v 4 може пояснити недостатню ефективність АСІТ пилковими алергенами у деяких хворих на поліноз, обумовлений гіперчутливістю до пилку листяних дерев. Відомо, що саме у пацієнтів з сенсибілізацією до Bet v 2 і Bet v 4 частіше відзначається невисока результативність АСІТ [41].

Оскільки для 40-70% хворих на поліноз характерна наявність ПХА [42], це обумовило проведення обстеження пацієнтів з САР на наявність у них ХА до відповідних алергенів. В результаті цього серед 217 обстежених з САР та сенсибілізацією до пилку дерев у 115 (53,0%) осіб було виявлено ПХА, структуру якої наведено на рисунку 2.

Рис. 2. Структура сенсибілізації до харчових алергенів у хворих на САР з сенсибілізацією до пилку алергенів дерев за даними анкетування

В усіх вказаних вище пацієнтів після їх анкетування були проведені прик-тести з причинними харчовими алергенами, результати яких наведено в таблиці 4.

Таблиця 4. Структура сенсибілізації до харчових алергенів у пацієнтів з САР з сенсибілізацією до пилку дерев за даними шкірного тестування

Алергени

Кількість хворих з позитивними результатами дослідження

Абс.

%

Морква

9

4,3

Яблуко

35

30,4

Персик

18

15,7

Селера

3

2,6

Ківі

1

0,87

В результаті проведеного шкірного тестування наявність ПХА підтвердилася лише у 81 (70,4%) особи, що говорить про недостатню інформативність прик-тестів з харчовими алергенами. Причиною цього може бути те, що різні алергени, які містяться в одному рослинному продукті, мають різні фізико-хімічні характеристики, тому в залежності від сенсибілізації до одного або іншого компонента алергену в кожного хворого ступінь вираженості результатів прик-тестів може бути різним. Так, наприклад, при сенсибілізації до білків PR-10, які руйнуються при термічній обробці, можна одержати або слабку реакцію шкіри при проведенні прик-тестів, або ж реакція може бути відсутньою зовсім, а при сенсибілізації до LTP-білків відповідна реакція шкіри буде вираженою [43].

У зв’язку з необхідністю уточнення діагностики ХА у хворих на САР з сенсибілізацією до пилку дерев нами також був досліджений у них рівень відповідних специфічних IgE-антитіл в сироватці крові. Вміст специфічних IgE-антитіл виявлявся за допомогою методу імуноферментного аналізу (ІФА) до харчових алергенів, перелік яких визначався на підставі попередньо проведених прик-тестів. Нами було визначено рівень специфічних IgE-антитіл у сироватці крові 115 хворих з наявністю ПХА в анамнезі, відповідні дані наведено в таблиці 5.

Таблиця 5. Результати визначення рівня специфічних IgE до харчових алергенів у групі хворих на САР з сенсибілізацією до пилку дерев

Алерген

Концентрація IgE-антитіл у сироватці крові (KUA/I)

Клас реакції

Кількість пацієнтів, абс (%)

Яблуко

> 100

6

25 (21,7%)

50-100

5

26 (22,6%)

17,5-50

4

12 (10,3%)

3,5-17,5

3

11 (9,6%)

0,7-3,5

2

Морква

> 100

6

50-100

5

5 (4,4%)

17,5-50

4

6 (5,2%)

3,5-17,5

3

4 (3,5%)

0,7-3,5

2

Персик

> 100

6

5 (4,4%)

50-100

5

10 (8,7%)

17,5-50

4

9 (7,8%)

3,5-17,5

3

6 (5,2%)

0,7-3,5

2

2 (1,7%)

Результати визначення рівня специфічних IgE-антитіл до харчових алергенів за даними лабораторного дослідження крові показали, що у хворих на САР із сенсибілізацією до пилку дерев з наявністю ПХА в переважній більшості випадків характерний дуже високий та високий рівень IgE-антитіл (6-4-й клас) до таких фруктів, овочів та горіхів, як яблуко (54,7%), морква (9,6%), персик (20,9%).

Нами також проведено порівняння відповідності отриманих результатів при проведенні прик-тестів та визначення рівня специфічних IgE в групі хворих на САР з сенсибілізацією до пилку дерев та до причинних харчових алергенів. При цьому було отримано результати, які вказують на те, що лише у 41 (35,7%) обстеженого дані анамнезу, прик-тестів і рівнів специфічних IgE до харчових алергенів збігаються (рис. 3).

Рис. 3. Порівняльні результати методів визначення сенсибілізації до харчових алергенів у пацієнтів з САР з сенсибілізацією до пилку дерев

Оскільки за попередніми даними при проведенні діагностики ПХА було виявлено невідповідність в значній частині випадків даних анамнезу, шкірного та лабораторного тестування з традиційними екстрактами алергенів, виникла необхідність оптимізації існуючих методів алергологічної діагностики. Так, наявність сенсибілізації, яку встановлено за допомогою шкірних тестів, та визначення специфічних IgE-антитіл in vitro не завжди відображає можливість клінічних маніфестацій алергопатології. Крім того, чітка ідентифікація причинно-значущих алергенів може допомогти запобігти тим чи іншим потенційно небезпечним реакціям, пов’язаним з перехресним реагуванням на інші, наприклад, харчові алергени у хворих на САР. З цією метою нами було проведено компонентну діагностику ПХА у хворих на САР з наявною сенсибілізацією до пилку дерев за допомогою РА фруктів (на прикладі РА до персика).

Так, всім пацієнтам з САР та ПХА до фруктів було проведено компонентну діагностику до найбільш важливих РА персика – Pru p 1-R10, Pru p 4, Pru p 3-LTP. Результати цього дослідження, наведені в таблиці 6, свідчать на користь того, що частіше і більш виражено у пацієнтів із САР та ПХА відмічалася гіперчутливість до РА фруктів, а саме до Pru p 1-R10 (80,7% випадків за класами реакції 3-6). Оскільки Pru p 1 – гомолог Bet v 1 і тому є маркером алергічних реакцій слабкої вираженості, сенсибілізація до нього не викличе тяжких проявів анафілактичної реакції. Також і сенсибілізація до профілінів, як правило, не призводить до розвитку клінічно значущих симптомів ХА. В нашому дослідженні сенсибілізацію до білків-профілінів Pru p 4 було виявлено тільки в 11,5% випадків (за класом реакції 2). Ще менш вираженою була сенсибілізація до Pru p 3-LTP (11,5% спостережень за класами реакції 1-2). Слід вказати, що у пацієнтів, у яких методом молекулярної компонентної алергодіагностики було виявлено сенсибілізацію до неспецифічних білків-переносників ліпідів (sLTP), в анамнезі не відмічено жодного випадку тяжких алергічних реакцій при вживанні фруктів (зокрема, персика).

Таблиця 6. Результати визначення рівнів специфічних IgE-антитіл до РА у хворих на САР з наявністю ПХА до фруктів

Алерген

Трактовка результатів

Клас реакції

Число хворих

Абс.

%

Pru p 1-R10

< 0,35

0

 

0,35-0,7

1

1

3,7

0,7-3,5

2

2

7,41

3,5-17,5

3

5

18,52

17,5-50

4

13

48,15

50-100

5

5

18,52

> 100

6

1

3,70

Pru p 4

< 0,35

0

23

85,19

0,35-0,7

1

4

14,81

0,7-3,5

2

 

3,5-17,5

3

 

17,5-50

4

 

50-100

5

 

> 100

6

 

Pru p 3-LTP

< 0,35

0

24

88,89

0,35-0,7

1

3

11,11

0,7-3,5

2

 

3,5-17,5

3

 

17,5-50

4

 

50-100

5

 

> 100

6

Отже, за допомогою методів молекулярної діагностики можливе зпобігання розвитку тяжких анафілактичних реакцій при вживанні фруктів (персика). Таким пацієнтам рекомендовано виключення з харчового раціону свіжих фруктів.

Висновки

вверх

Молекулярна діагностика із застосуванням РА дає змогу прогнозувати ефективність АСІТ екстрактами пилкових алергенів дерев ще до початку її проведення. Висока ефективність проведення АСІТ прогнозується за наявності у пацієнтів сенсибілізації до мажорного (Bet v 1) алергену берези і відсутності гіперчутливості до мінорних (Bet v 2, Bet v 4) алергенів; середня – за наявності одночасно сенсибілізації до мажорного та мінорних алергенів; низька ефективність – за наявності/відсутності гіперчутливості лише до мінорних алергенів.

За допомогою методів молекулярної діагностики можливе запобігання розвитку тяжких анафілактичних реакцій при вживанні фруктів (персика) у пацієнтів з ПХА. Таким пацієнтам рекомендована елімінацій­­на дієта.

Список літератури

1. Increased prevalence of symptoms of rhinitis but not of asthma between 1990 and 2008 in Swedish adults: comparisons of the ECRHS and GA2LEN surveys / A. Bjerg, L. Ekerljung, R. Middelveld [et al.] // PLoS One. – 2011. – Vol. 6.- e16082.

2. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention / S. Halken // Pediatr. Allergy. Immunol. - 2004. Vol.15, Suppl. 16. - P.9-32

3. Пухлик С. М. Аллергический ринит / С. М. Пухлик, С. Б. Безшапочный // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2008. - № 3/1. - С. 17 – 20

4. Leung A. K. Seasonal allergic rhinitis.Recent Pat Inflamm /A. K. Leung, K. L. Hon // Allergy Drug Discov. – 2013. - N 7. – P. 187-201.

5. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group / J. Bousquet, I. Annesi-Maesano, F. Carat [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - 35. – P. 728-732

6. Dranitsaris G. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for seasonal allergic rhinitis: an indirect analysis of efficacy, safety and cost / G. Dranitsaris, A. K. Ellis // J. Eval. Clin.Pract. – 2014. - Vol.20. – P. 225-238.

7. Meta-analysis of air pollution exposure association with allergic sensitization in European birth cohorts / O. Gruzieva, U. Gehring, R. Aalberse [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. – 133. – P. 767-776

8. Oral exposure to Mald 1 affects the immune response inpatients with birch pollen allergy / Marija Geroldinger-Simic, ,Tamar Kinaciyan, Birgit Nagl [et al.] //J. Allergy and Clinical Immunology.-2013. - Vol.131. - P.94-102.

9. Overview on the pathomechanisms of allergic rhinitis / Ruby Pawankar, Sachiko Mori, Chika Ozu [et al.] /Asia Pac. Allergy. - 2011.Vol.1, N 3. – P. 157-167.

10. Романюк Л. И. Современные подходы к диагностике и лечению больных поллинозом с перекрестной пищевой аллергией / Л.И. Романюк, Н.В. Немировская // Сімейна медицина. – 2005. - № 2 - С.11-13

11. Luengo O. Component resolved diagnosis: when should it be used?/O. Luengo, V. Cardona //Clinical and Translational Allergy. - 2014. –Vol. 4. – P.4-28

12. Differences among pollen-allergic patients with and without plant food allergy / J. Cuesta-Herranz, D. Barber, C. Blanco [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2010. - Vol. 153(2). - P. 182-192

13. Apple allergy across Europe: How allergen sensitization profiles determine the clinical expression of allergies to plant foods / M. Fernández-Rivas, S. Bolhaar, E. González-Mancebo [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - 118. – P. 481-488

14. Asero R. Lipid transfer protein syndrome / R. Asero, V. Pravettoni // Curr. Opin. Allergy Clin.Immunol. - 2013. – Vol. 13, N 4. - 379-385.

15. Asero R Detection of prognostic factors for oral allergy syndrome in patients with birch pollen hypersensitivity / R. Asero, Franco Massironi, Claudio Velati. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1996 . - Vol. 97(2). - P.611-616

16. Sicherer S. H. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment / S. H. Sicherer, H. A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. – Vol. 133, N 5. – P. 291-307

17. Time trends in allergic disorders in the UK / R. Gupta, A. Sheikh, D. P. Strachan [et al.] // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 91-96.

18. Arena A. Anaphylaxis to apple: is fasting a risk factor for LTP-allergic patients? / A. Arena // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. - 2010. – Vol.42(4). - P. 155-158

19. Asero R. Anaphylaxis to plant-foods and pollen allergens in patients with lipid transfer protein syndrome/ R. Asero, V. Pravettoni // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.- 2013. – Vol.13, N 4. - P.379-385

20. Wölbing F. Anaphylaxis: Opportunities of stratified medicine for diagnosis and risk assessment / F. Wölbing, T. Biedermann // Allergy. - 2013. –Vol. 68. – P. 1499-1508.

21. Treudler R. Overview of component resolved diagnostics / R. Treudler, J. C. Simon // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2013. - 13. – P. 110-117.

22. Caballero Martínez F. Alergológica 2005. Methodological Aspects and Sample Characteristics of the Study / F Caballero Martínez // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 19, Suppl. 2. – P. 2-6.

23. Recombinant allergens for allergen-specific immunotherapy: 10 years anniversary of immunotherapy with recombinant allergens / R.Valenta, B. Linhart, I. Swoboda [et al.] // Allergy. – 2011. - Vol. 66(6). - P. 775-783

24. Recombinant allergens: what does the future hold? / R.Valenta, K. Niespodziana, M. Focke-Tejkl [et al.] // J. Allergy. Clin.Immunol. - 2011. - Vol. 127, N 4. - P. 860-864

25. Bokszczanin K. L. Molecular aspects of allergy to plant products. Part I. Class I and II allergens and crossreactivity of IgE antibodies / K. L. Bokszczanin, A. A. Przybyta // Pol. Merkur. Lekarski. - 2012. – Vol. 32(188). - P. 129-134.

26. Kelso J.M., Jones R.T., Tellez R., Yunginger J.W. Oral allergy syndrome successfully related with pollen immunotherapy./ Kelso J.M//Ann Allergy Asthma. 1995, v. 74, p. 391-396

27. Сергеев А.В., Мокроносова М.А. Аллергия к пищевым аллергенам растительного происхождения у больных поллинозом./ Сергеев А.В.// Аллергология. 2002, № 1, с. 51-55

28. Elfman L., Svensson M., Lidholm J., Pauli G., Valenta R. Different profiles in specific IgE to rBet v 1 and rBet v 2 in patients allergic to birch pollen from six countries. / Elfman L //Int. Arch.Allergy Immunol. 1997, v. 113 (1-3), p. 249-251.

29. Wensing M., Akkerdaas J.H., van Leeuwen W.A. et al. IgE to Bet v 1 and profilin: crossreactivity patterns and clinical relevance./ Wensing M//J. Allergy Clin. Immunol. 2002, v. 110, p. 435-442.

30. Ebner C., Hirschwehr R., Bauer L. et al. Identification of allergens in fruits and vegetables: IgE cross-reactivities with the important birch pollen allergens Bet v 1 and Bet v 2 (birch profilin). J. Allergy Clin. Immunol. 1995,v. 95, p. 962-969

31. Valenta R., Duchene M., Ebner C. et al. Profilins constitute a novel family of functional plant pan-allergens. J. Exp. Med. 1992, v. 175, p. 377-385..

32. Breiteneder H., Ebner C. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens. Allergy Clin. Immunol.2000, v. 106, p. 27-36.

33. Scheurer S., Wangorsch A., Nerkamp J. et al. Crossreactivity within the profiling panallergen family investigated by comparison of recombinant profilins from pear (Pyr c 4), cherry (Pruav 4) and celery (Api g 4) with birch pollen profiling Bet v 2. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 2001, v. 756, p. 315-325

34. Effects of Probiotics on Allergic Rhinitis Induced by Japanese Cedar Pollen: Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial / Manabu Tamura, Takashi Shikina, Tetsuo Morihana [et al.] //Int Arch Allergy Immunol. - 2007. – 143. – P. 75-82

35. Effects of Probiotics on Allergic Rhinitis Induced by Japanese Cedar Pollen: Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial / Manabu Tamura, Takashi Shikina, Tetsuo Morihana [et al.] //Int Arch Allergy Immunol. - 2007. – 143. – P. 75-82

36. Focke M. Molecular composition and biological activity of commercial birch pollen allergen extracts / M. Focke, K. Marth, R. Valenta // Eur. J. Clin. Invest. – 2009. - 39(5). – P. 429-436

37. Focke M. Molecular composition and biological activity of commercial birch pollen allergen extracts / M. Focke, K. Marth, R. Valenta // Eur. J. Clin. Invest. – 2009. - 39(5). – P. 429-436

38. Component-resolved diagnosis (CRD) of type I allergy with recombinant grass and tree pollen allergens by skin testing / S. Heiss, V. Mahler, R. Steiner [ et al.] // J Invest Dermatol. – 1999. - 113, N 5. – P. 830-837Cuningham C. H. Immune deficiency Allergy / C. H. Cuningham // Asthma Hroc. – 2003. – Vol. 24, N 6. – Р.409 - 415.

40. Schmid-Grendelmeier P. Recombinant allergens. Routine diagnostic sors till only science? / P. Schmid-Grendelmeier //Hautarzt. - 2010. – Vol. 61, N 11. - P. 946-953.

41. Schmid-Grendelmeier P. Recombinant allergens. For routine use or still only science? Hautarzt. 2010, v. 61 (11),p. 946-953.

42. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study) / C. Moller, S. Dreborg, H. A. Ferdousi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. - Vol. 109. – P. 251-256.

Применение молекулярной аллергодиагностики для прогноза эффективности АСИТ и тяжести течения перекрестно-пищевой аллергии у пациентов с сезонным аллергическим ринитом с сенсибилизацией к пыльце деревьев

А.А Наумова, И.В. Гогунская
Центр аллергических заболеваний дыхательных путей, ГУ «Институт отоларингологии имени профессора А.С. Коломийченко НАМН Украины», г. Киев

Резюме

Актуальность темы сочетания сезонного аллергического ринита (САР) с перекрестной пищевой аллергией (ППА) подтверждается статистическими данными о том, что для 40-70% больных САР характерно наличие пищевой аллергии (ПА). Оценка распространенности аллергии к фруктам и овощам является достаточно сложным заданием, а интерпретация данных по этой проблеме имеет свои особенности. Определение сенсибилизации к конкретному аллергену растительного продукта стало возможным в связи с достижениями в отрасли молекулярной биологии и введением в клиническую практику компонентной диагностики. При этом предусматривается, что разработка клинико-иммунологических аспектов компонентной диагностики даст возможность спрогнозировать достоверность возникновения симптомов аллергии, возможность перекрестной аллергии, определить ситуации риска, назначить оптимальные элиминационные мероприятия, в частности диету больным с проявлениями ПА, повысить эффективность АСИТ.

Ключевые слова: сезонный аллергический ринит, перекрестная пищевая аллергия, молекулярная аллергодиагностика, АСИТ.

The use of molecular allergodiagnostics to predict the effectiveness of ASIT and the severity of the course of cross-food allergy in patients with seasonal allergic rhinitis with sensitization to pollen of trees

A.A. Naumova, I.V. Gogunskaya
Center of allergic diseases of the respiratory tract, State Institution «Otolaryngology Institute named after prof. Kolomiychenko NAMS of Ukraine», Kiev

Abstract

The relevance of the topic of combining seasonal allergic rhinitis (SAR) with cross food allergy (CFA) is confirmed by statistical data that the presence of food allergy (PA) is characteristic for 40-70% of patients with SAR. Evaluation of the prevalence of allergy to fruits and vegetables is a rather complex task, and the interpretation of data on this problem has its own peculiarities. Determination of sensitization to a specific plant product allergen became possible due to developments in the field of molecular biology and the introduction of component diagnostics into clinical practice. It is envisaged that the development of clinical and immunological aspects of component diagnostics will make it possible to predict the reliability of the occurrence of allergy symptoms, the possibility of cross-allergy, identify risk situations, prescribe optimal elimination measures, in particular, diet for patients with manifestations of asthma, to increase the effectiveness of ASIT.

Key words: seasonal allergic rhinitis, cross food allergy, molecular allergodiagnostics, ASIT.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Трихология
збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология