JAK-інгібітори в лікуванні атопічного дерматиту: таргетна системна терапія, доступна в Україні

28–30 квітня 2023 р. відбувся Весняний симпозіум Київських дерматологічних днів (КДД) – традиційна, одна з найочікуваніших подій у професійному житті українських дерматологів, суміжних спеціалістів і всіх фахівців, які цікавляться передовими знаннями в цій галузі. Повномасштабна війна на території України не стає на заваді бажанню і потребі українських лікарів розвиватись і отримувати нові знання, а КДД надають платформу і найкращих фахівців з найактуальнішими світовими знаннями, власним досвідом і випадками з практики. У рамках Весняного симпозіуму КДД професор, доктор мед. наук, завідувач кафедри дерматовенерології, алергології, клінічної і лабораторної імунології Національного університету охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, заслужений лікар України Олександр Іванович Літус навів дані про нову групу імунобіологічних препаратів для системного лікування атопічного дерматиту (АД) – JAK-інгібітори. Ця група препаратів була схвалена FDA (U. S. Food and Drug Administration, Управління з продовольства і медикаментів, США) для лікування АД тільки в 2022 р., і вже в 2023 р. JAK-інгібітори стають доступними до застосування в Україні. Доступність найсучаснішої терапії для наших пацієнтів з АД – це велика заслуга членів української експертної комісії, до складу якої увійшли провідні дерматологи країни. Своєю чергою, компанії-виробники побачили потенціал і високий професійний рівень вітчизняних фахівців, які впроваджують нові методи лікування цієї складної хронічної патології.

О.І. Літус

Перш ніж детально зупинитись на механізмах захворювання і сучасній терапії, необхідно звернутися до базових визначень станів, лікування яких буде розглянуто. Отже, згідно з визначенням Американської академії алергії, астми та імунології (The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, ААААІ), атопія – це мультифакторна генетично зумовлена схильність організму до продукції надмірної кількості IgE у відповідь на невеликі дози різноманітних алергенів (речовин зазвичай білкової природи), найбільш клінічно важливими з яких є інгаляційні і харчові. Атопічні захворювання – це захворювання, зумовлені IgE-опосередкованим механізмом розвитку, який реалізується під впливом певних умов навколишнього середовища (АД, алергічний риніт, бронхіальна астма, кропив’янка та ін.). І, нарешті, АД – це хронічне або рецидивне запальне захворювання шкіри, в основі якого лежить атопія як генетична схильність до розвитку алергії.

Отже, у ширшому клінічному сенсі АД – це генетично детерміноване хронічне рецидивне запальне ураження шкіри, яке характеризується сухістю шкіри, вираженим свербежем та екзематозними ураженнями. Поширеність АД серед дорослих становить у середньому 18%, із них від 20 до 46% мають середньотяжкий перебіг захворювання. Серед дітей ті чи інші прояви АД спостерігають у 20%.

В основі лікування АД лежить певний специфічний догляд за атопічною шкірою. Коли він недостатній або відсутній, виникає ризик розвитку бактеріальних, вірусних, грибкових ускладнень з боку шкіри, може розвиватися контагіозний молюск, екзема Капоші та низка інших станів. Але розглядати АД лише як хворобу шкіри – це занадто вузький погляд на проблему. За аналогією із псоріазом, який має певну шкірну симптоматику, але фактично є системним захворюванням (псоріатичною хворобою), АД так само слід розглядати як системне захворювання – атопічну хворобу.

Сигнальні системи янус-кіназ у механізмі виникнення АД

Пацієнти з АД мають імуноопосередковане захворювання та асоційований із ним дефект шкірного бар’єра, що робить шкіру чутливою до подразників, алергенів та інших факторів навколишнього середовища. Імунна дисрегуляція зумовлена переважно активацією запального шляху через Th2-шлях. Цитокіни відіграють важливу роль у цьому запаленні, а також у виникненні свербежу, пов’язаного з АД, що поглиблює ураження шкіри і посилює клінічну симптоматику.

Численні імунні клітини (дендритні клітини, еозинофіли та ін.) підсилюють запальну реакцію завдяки вивільненню прозапальних цитокінів. До ключових цитокінів при АД відносять: тимусний стромальний лімфопоетин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), який відповідає за свербіж і запалення типу Th2; інтерлейкіни (IL) – IL-4, -12, що обумовлюють запалення типу Th2; IL-22, що сприяє порушенню шкірного бар’єра; IL-32, який відіграє роль у розвитку свербежу і запалення типу Th2; інтерферон-гамма (IFN-γ) та багато інших цитокінів, які беруть участь у розвитку АД (PallerA. S. etal., 2017).

У запаленні також беруть участь численні рецептори та сигнальні каскади (MARK, NF-κВ, IL-17, JAK, cAMP, P13K). У розвитку АД важливу роль може відігравати родина ферментів янус-кіназ (janus kinases, JAK), у тому числі JAK1. Прозапальні цитокіни зв’язуються з рецепторами клітинної поверхні та активують внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK. Після зв’язування цитокінів активація JAK призводить до димеризації STAT, внаслідок чого димери STAT переміщуються в ядро, що призводить до підвищеної транскрипції генів прозапальних цитокінів і подовженню запалення. Отже, сигнальний шлях JAK, зокрема JAK1, може відігравати важливу роль у передаванні сигналів від цитокінів, які беруть участь у запальній відповіді та свербежі при АД. Препарати групи інгібіторів янус-кіназ блокують янус-кінази, зв’язані з рецепторами, внаслідок чого подальше передавання сигналу припиняється (рис. 1).

Рис. 1. Схема блокування сигнального шляху JAK/STAT і роль JAK-інгібіторів

Критерії діагностики і оцінки тяжкості АД

Існують стандартизовані шкали оцінки тяжкості АД, які застосовують як у дослі­дженнях, так і в повсякденній практиці.Зупинимось на основних системах (шкалах), на основі яких класифікують тяжкість АД і які є безпосередніми інструментами об’єктивного оцінювання перебігу захворювання (табл. 1).

Таблиця 1. Шкали оцінки тяжкості перебігу АД

До візуальних клінічних симптомів АД відносять:

• еритему – аномальне почервоніння шкіри або висипання внаслідок припливу крові до капілярних судин шкіри;
• індурацію – ущільнення шкіри;
• екскоріації – лінійні дефекти епідермісу внаслідок розчісування;
• ліхеніфікацію – ущільнення шкіри з надмірним посиленням шкірного рисунка, сухістю та гіперпігментацією.

Важливо правильно оцінювати також ступінь тяжкості відповідно до критеріїв, наведених вище (табл. 2).

Таблиця 2. Ступені тяжкості АД

Загальним симптомом для всіх пацієнтів з АД, який чинить суттєвий негативний вплив на якісь життя, є свербіж. Від 87 до 100% пацієнтів з АД страждають на хронічний свербіж. Майже 98% хворих із середньотяжким і тяжким АД повідомляють про різної інтенсивності свербіж, подразнення шкіри або інший дискомфорт. Від 33 до 90% пацієнтів з АД страждають на порушення сну через свербіж (Silverberg J.L., 2018; Birdi G. etal., 2020; YewY. W. etal., 2019, та ін.).

Місце JAK-інгібіторів у міжнародних рекомендаціях лікування АД

Застосування високотаргетної терапії зумовлено глибокими знаннями патофізіологічного процесу на рівні молекулярних взаємодій, що сприяє селективному блокуванню або стимулюванню молекулярних елементів, які задіяні в патологічному процесі і які, своєю чергою, сприяють блокуванню розвитку власне патологічного процесу. Отже проривом у лікуванні АД стали таргетні препарати групи інгібіторів янус-кінази, а саме аброцитиніб, оригінальний системний імунобіологічний препарат Сібінкво виробництва компанії Pfizer (США) для перорального застосування.

Сібінкво (аброцитиніб) – селективний інгібітор JAK1, рекомендований для лікування середньотяжкого і тяжкого АД у дорослих, які є кандидатами для системної терапії. Імунобіологічне лікування – терапія майбутнього багатьох захворювань у всьому світі, набирає обертів вона і в лікуванні АД. Так, в оновлених рекомендаціях Європейської академії дерматології і венерології 2022 р. щодо лікування АД у рамках вже добре відомої нам покрокової терапії тяжкого перебігу АД засобом із високою доказовою базою, поруч із добре відомими циклоспорином, дупілумабом та упадацитинібом, стоїть представник JAK-інгібіторів – аброцитиніб (рис. 2).

Рис. 2. Покрокова терапія АД у дорослих (Wollenberg et al., 2022)

Доказова база терапії АД JAK-інгібітором – аброцитинібом

Було проведено масштабні клінічні дослі­дження ефективності і безпеки аброцитинібу в програмі JADE за участю 3 850 дорослих і підлітків із середньотяжким і тяжким АД. У рамках великої програми JADE проводили низку дослі­джень, а саме:

• JADE MONO-1 і JADE MONO-2 – вивчення ефективності й безпеки аброцитинібу в монотерапії;
• JADE COMPARE – вивчення ефективності й безпеки аброцитинібу в комбінації з топічними кортико­стероїдами (ТКС) і пряме порівняння аброцитинібу й дупілумабу щодо полегшення свербежу через 2 тиж терапії;
• JADE TEEN – ефективність і безпека аброцитинібу в комбінації з ТКС у підлітків;
• JADE REGIMEN – дослі­джували аброцитиніб у профілактиці загострень при монотерапії у різних режимах дозування після індукції відповіді і потенціал відновлення ефективності у випадках загострень під час застосування аброцитинібу в дозі 200 мг у комбінації з ТКС;
• JADE DARE – пряме порівняння аброцитинібу з дупілумабом у комбінації з ТКС;
• підсумкове JADE EXTEND – довготривале додаткове дослі­дження для оцінки безпеки й ефективності застосування аброцитинібу з ТКС або без у пацієнтів, які завершили кваліфікаційне вихідне дослі­дження аброцитинібу.

JADE MONO-1 і JADE MONO-2 – рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані 12-тижневі дослі­дження фази ІІІ за участю дорослих і підлітків з АД, в яких оцінювали ефективність і безпеку 2 режимів монотерапії аброцитинібом (100 і 200 мг) у порівнянні з плацебо. У результаті було продемонстровано, що обидві дози аброцитинібу значно покращували стан шкіри пацієнтів з АД (Simpson L. etal., 2020; рис. 3).

Рис. 3. Результати лікування в рамках дослідження JADE MONO‑1 і JADE MONO‑2

JADE COMPARE – 20-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослі­дження фази ІІІ ефективності й безпеки 2 режимів дозування аброцитинібу в комбінації з ТКС порівняно з плацебо. Дослі­дження за участю дорослих пацієнтів із середньотяжким і тяжким АД, у рамках якого дослі­джувані групи пацієнтів, які приймали аброцитиніб 200 мг + ТКС, аброцитиніб 100 мг + ТКС, дупілумаб 300 мг + ТКС і плацебо + ТКС. Ефективність аброцитинібу і дупілумабу в рамках цього дослі­дження не порівнювали. У результаті значущу клінічну відповідь та об’єктивне поліпшення внаслідок лікування, відповідно до даних EASI-75 і IGA 0/1, спостерігали у групах пацієнтів, які приймали аброцитиніб + ТКС, у порівнянні з плацебо і порівнянну ефективність – у групах дупілумабу. Кращі результати спостерігали в разі застосування вищих доз аброцитинібу (Bieber T. etal., 2021; рис. 4).

Рис. 4. Результати лікування в рамках дослідження JADE COMPARE

У дослі­дженні JADE DARE порівнювали ефективність застосування аброцитинібу + ТКС з дупілумабом + ТКС у лікуванні АД. У результаті пацієнти, які прий­мали аброцитиніб у дозі 200 мг + ТКС, продемонстрували більш швидке та значуще полегшення свербежу вже через день після першої дози в порівнянні із застосуванням дупілумабу + ТКС. Об’єктивним критерієм ефективності були дані шкали PP-NRS (Reich K. etal., 2022; рис. 5).

Рис. 5 Динаміка і ефективність лікування в рамках дослідження JADE DARE

Великий ретроспективний аналіз JADE EXTEND – аналізували дані пацієнтів, старших за 18 років, із середньотяжким або тяжким АД, які брали участь у дослі­дженні JADE COMPARE, а саме входили до підгрупи, яка приймала дупілумаб. Пацієнти групи дупілумабу під час дослі­дження COMPARE отримували останню ін’єкцію на 14-му тижні, а з 16-го по 20-й тиждень прий­мали плацебо (період вимивання). При включенні в дослі­дження EXTEND пацієнти були рандомізовані для отримання аброцитинібу в дозі 100 мг/добу + ТКС (n=130) або аброцитинібу в дозі 200 мг/добу + ТКС (n=73). Серед пацієнтів без позитивної відповіді на лікування дупілумабом EASI-75 було досягнуто в разі застосування аброцитинібу в дозах 200 мг і 100 мг у 80,0 і 67,7% відповідно (Shi V.Y. etal., 2022; рис. 6).

Рис. 6. Результати дослідження JADE EXTEND

Висновки щодо безпеки застосування аброцитинібу: низка наведених клінічних дослі­джень продемонструвала стабільний профіль безпеки Сібінкво. Найпоширенішими побічними ефектами, що спостерігали в дорослих і підлітків у рамках 5 палацебо-контрольованих дослі­джень фази ІІ і ІІІ, були нудота, головний біль, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу, блювання, запаморочення, тромбоемболічні ускладнення тощо. Більшість із наведених явищ були легкими або середньотяжкими, зазвичай минали протягом 2 тиж і дуже рідко призводили до припинення прийому препарату. Застосування Сібінкво під час їди може полегшити нудоту. Особливу увагу в разі застосування аброцитинібу слід приділяти опортуністичним інфекціям через можливу їх реактивацію.

Рекомендації щодо дозування аброцитинібу (Сібінкво)

Сібінкво рекомендований для лікування середньотяжкого й тяжкого АД у дорослих, які є кандидатами на призначення системної терапії.

Сібінкво – зручний таблетований препарат для прийому 1 раз на добу, доступний в дозах 50, 100 та 200 мг. Для більшості пацієнтів рекомендована початкова доза Сібінкво становить 200 мг, для пацієнтів віком ≥65 років та хворих із ризиком тромботичних явищ – 100 мг. Дозу препарату можна зменшувати чи збільшувати в залежності від переносимості й ефективності, максимальна рекомендована доза – 200 мг/добу. Сібінкво приймають незалежно від прийому їжі, бажано в той самий час щодня. Препарат можна використовувати одночасно з топічною терапією шкіри або без неї.

Корекція дози препарату необхідна в разі хронічної хвороби нирок (ХХН) помірного ступеня (рШКФ 30–60 мл/хв) – призначають половинну дозу, за тяжкої ХХН (рШКФ <30 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 50 мг/добу, максимальна – 100 мг. У випадку легкої ХХН корекція дози не потрібна. Також не потрібна корекція дози Сібінкво в разі супутньої печінкової недостатності легкої та середньої тяжкості, за важкої – застосування препарату протипоказане. Препарат протипоказаний у разі гіперчутливості до діючої речовини, вагітності, годування груддю, тяжких системних інфекцій, таких як туберкульоз. Якщо під час застосування аброцитинібу розвивається серйозна інфекція, сепсис, опортуністична інфекція, прийом препарату слід перервати до взяття інфекції під контроль.

Перед початком лікування, як і перед призначенням будь-якої імунобіологічної терапії, необхідно провести скринінг щодо будь-яких інфекцій, загальноклінічне і біохімічне дослі­дження крові, визначити рівень тромбоцитів, а також функцію нирок і печінки. Через 4 тиж після початку лікування необхідно повторити загальноклінічні і біохімічні дослі­дження крові, моніторування інфекційних процесів слід проводити раз на рік.

Висновки

На сьогодні можна з упевненістю ствер­джувати, що відбувся прорив у лікуванні середньотяжкого і тяжкого АД завдяки системній таргетній імунобіологічній терапії JAK-інгібіторами, а саме аброцитинібом.

Сібінкво отримав від FDA статус: «Прорив у лікуванні дорослих пацієнтів із середньотяжким та тяжким перебігом АД». Отже відтепер в Україні доступне високотаргетне лікування АД, що є сучасним та зручним для лікаря і пацієнта завдяки однократному прийому та гнучкості дозувань.

Аброцитиніб має доказову базу високої якості і продемонстрував високу клінічну ефективність: значне поліпшення симптомів; очищення шкірних покривів через 12 тижнів із постійним контролем до 48-го тижня лікування; швидкість настання ефекту – вже через день після початку лікування; значне зменшення вираженості, до повного зникнення, такого нестерпного симптому, як свербіж.

Під час аналізу безпеки застосування різних доз аброцитинібу було продемонстровано високу безпеку і хорошу переносимість препарату з низькою частотою відміни через небажані побічні ефекти, а самі побічні ефекти були швидкоплинними і не порушували значною мірою якість життя.

Отже, висока ефективність, безпека і зручність застосування аброцитинібу, які забезпечують високий комплаєнс у терапії такого складного захворювання, як АД, робить таргетне лікування препаратом Сібінкво терапією вибору в пацієнтів, яким показана системна терапія.

Підготувала Анна Артюх