От ХХІ в. следует ожидать разработки принципов и более совершенных критериев ранней диагностики ревматических болезней – клинической, иммунологической, рентгенологической, ультразвуковой [12].

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное (поражено 0,5–1% общей численности населения) воспалительное заболевание суставов, представляющее собой серьезную социальную проблему, а также имеющее общемедицинское значение.

Диагностика РА в дебюте заболевания – трудная задача. Симптомы раннего РА часто неспецифичны и могут наблюдаться при других как ревматических, так и неревматических заболеваниях [44]. При этом общепринятые классификационные критерии Американской коллегии ревматологии (ACR; 1987) [18] часто бывают недостаточно «чувствительными» для диагностики РА в первые недели или месяцы появления симптоматики [6]. Критерии ACR были разработаны как классификационные для больных с установленным диагнозом РА. В развернутой стадии болезни они действительно имеют высокую чувствительность и специфичность (около 90%), но при раннем РА эффективность диагностики значительно ниже [17]. Рентгенологические изменения в ранних стадиях заболевания неспецифичны (чаще определяется только остеопороз) или могут отсутствовать. Приблизительно 25% больных (в первые месяцы – до 60–80%) серонегативны по результатам определения ревматоидного фактора (РФ); ревматоидные узелки в настоящее время выявляют редко.

Таким образом, для врача первичного звена (терапевта, семейного врача, хирурга и др.) основное значение из критериев ACR (1987) при подозрении на ранний РА имеет симметричный артрит с вовлечением кисти и запястья, сопровождающийся продолжительной утренней скованностью.

В ранний период РА обратимость изменений существенно выше в связи с незавершенностью патологических аутоиммунных механизмов и отсутствием внутрисуставного паннуса, являющегося основой развития суставной деструкции. Период с момента начала ревматоидного воспаления в суставах до образования паннуса считается ранним РА [4]. С клинической точки зрения этот период длится от момента появления первых признаков артрита до развития деструктивных изменений костной ткани. Ранний РА – условно выделенная клинико-патогенетическая стадия заболевания с окончательно не определенными временными рамками. Основная характеристика ранней стадии РА – отсутствие паннуса как морфологической основы суставной деструкции [32]. Понятие «раннего РА» в большинстве случаев включает период от 12 нед до 24 мес со времени появления первых симптомов, свидетельствующих о наличии стойкого воспалительного поражения одного или нескольких суставов [3].

Оценка возможности ранней диагностики РА в клинической практике проведена в рамках программы РАДИКАЛ (Ранний артрит: диагностика, исход, критерии, активное лечение). Больного включали в исследование, если при первичном осмотре он соответствовал модифицированным критериям предполагаемого диагноза РА [32]. У пациентов на момент включения в исследование присутствовал хотя бы один из следующих критериев:

• наличие артрита даже одного сустава;
• положительный симптом сжатия кистей и/или стоп;
• наличие утренней скованности продолжительностью 30 мин и более.

На протяжении 12-месячного наблюдения за больными диагноз оценивался трижды: при первичном обследовании, через 6 и 12 мес. Диагноз устанавливался на основе классификационных критериев ACR [18]. Если на момент обследования у больного не было достаточного числа критериев РА или другого заболевания, пациента относили к группе недифференцированного артрита (НДА). Данные, полученные при исследовании по программе РАДИКАЛ, подтвердили высокую эффективность использования модифицированных критериев EULAR [32] для отбора больных в дебюте заболевания с подозрением на развитие РА, поскольку у 70% пациентов развился достоверный РА, у 10,9% – выявлены другие ревматические заболевания, а у 19,1% – неревматические болезни [6]. Оптимальный период для пациентов с ранним артритом с момента появления суставного синдрома и до обследования в ревматологической клинике, в соответствии с рекомендациями EULAR, не должен превышать 6 нед [25].

Проблемы диагностики раннего РА врачами первичного звена в основном связаны с неспецифичностью клинических и лабораторных его признаков. По результатам исследования, в соответствии с программой РАДИКАЛ в дебюте РА у 28,9% больных отмечалось моно- и олигоартикулярное поражение суставов, у 29% – артрит был асимметричным [6]. Классический симптом утренней скованности длительностью 1 ч и более наблюдался менее чем у половины больных, а у 18% пациентов жалобы на утреннюю скованность отсутствовали. Артрит суставов кисти (включая асимметричный) у пациентов с ранним артритом наблюдался в 78,4% случаев, позитивный тест сжатия кистей – 68,9%, позитивный тест сжатия стоп – 50,1%, утренняя скованность от 30 мин и более – 65%.

Значительная потеря времени при диагностике раннего РА происходит на поликлиническом этапе у врачей первичного звена (терапевт, семейный врач, хирург и др.). Частично эту проблему можно решить, широко используя критерии EULAR (2002) для раннего выявления пациентов с возможным ранним РА. Для своевременного направления больного к ревматологу врачами первичного звена (1-й этап) предложен алгоритм «клинического подозрения на РА» [32]. Он включает три критерия:

• наличие не менее трех припухших суставов;
• вовлечение пястно- или плюснефаланговых суставов, что выявляется с помощью теста поперечного сжатия кисти или стопы;
• утренняя скованность продолжительностью не менее 30 мин.

Наличия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА.

Формирование клинического подозрения на РА на 1-м этапе врачами первичного звена с использованием модифицированных критериев EULAR (2002) важно в связи с тем, что наиболее агрессивное течение РА наблюдается именно в первые несколько лет от начала заболевания. Уже в самых ранних стадиях заболевания у 25–40% пациентов могут выявляться костные эрозии, что определяет неблагоприятный прогноз заболевания [23]. За последние 15 лет разработана концепция ранней агрессивной терапии, в основе которой лежат данные о том, что наиболее высокая степень деструкции суставов, определяющая неблагоприятный прогноз заболевания, наблюдается именно в дебюте РА [7, 8].

На 2-м этапе алгоритма ранней диагностики больной обследуется амбулаторно у ревматолога поликлиники. При соответствии симптомов критериям ACR диагностируется РА и начинается лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При невозможности на 2-м этапе подтвердить или опровергнуть диагноз РА больной направляется на обследование в ревматологический стационар (3-й этап). Для установления диагноза РА необходимо наличие у пациента четырех классификационных критериев ACR. При отсутствии достаточного числа критериев ACR и наличии симптомов поражения суставов, невыявлении критериев другого заболевания, которым можно было бы объяснить симптоматику, больного можно отнести к группе НДА [40].

Ревматолог поликлиники для оценки деструкции костной ткани использует данные рентгенографии кистей и стоп, соответствующие классификационным критериям диагностики РА по рекомендациям ACR. Артросонография – высокочувствительный метод исследования в доклинической стадии заболевания. Установлено, что по выявлению эрозий костей запястья при РА артросонография не уступает магнитно-резонансной томографии (МРТ) в ранней стадии заболевания [49]. Эхография имеет значительные преимущества в установлении изменений межкостных структур суставов, развивающихся значительно раньше поражения костных структур, и характеризует степень активности и тяжесть течения заболевания [4]. На 3-м этапе в ревматологическом отделении проводится углубленное исследование с использованием иммунологических методов: определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), изотипов IgM/ІgA ревматоидного фактора (РФ) и др., а также инструментальных методов (МРТ). Применение трехэтапного алгоритма ранней диагностики РА позволяет сократить время обследования, уменьшить количество врачебных ошибок и существенно улучшить раннюю диагностику РА.

Лабораторные исследования

В последние годы большое внимание уделяется изучению клинико-диагностического значения РФ и АЦЦП [10, 79]. Показано, что АЦЦП (диагностическая специфичность – 96%) являются более специфичным и стабильным серологическим маркером РА по сравнению с IgМ РФ (диагностическая специфичность – 80%), не подвергаются сероконверсии в течение заболевания; уровень IgM РФ у здоровых лиц увеличивается с возрастом. Синтез АЦЦП ассоциируется с генетическими маркерами РА – сходной аминокислотной последовательностью аллелей HLA-RB1, полиморфизмом гена белка тирозинфосфатазы N 22-PTPN 22, предшествует появлению IgM РФ в доклинической стадии болезни и связан с развитием выраженного иммунного ответа на доминантные эпитопы [79]. Повышение концентрации IgM РФ коррелирует с показателями острой фазы воспаления – СОЭ, С-реактивным белком (СРБ) – и отражает активность воспаления в большей степени, чем АЦЦП [10].

Показатели острой фазы воспаления и РФ

На протяжении первых 2–3 мес дебюта РА СОЭ, уровень СРБ, белковых фракций почти у половины больных находится в пределах нормативных значений, и диагностика раннего артрита должна продолжаться. РФ – стандартный иммунологический маркер РА, чувствительный, однако недостаточно специфичный [26]; обнаруживается в сыворотках больных с псориатическим артритом, болезнью Бехтерева, системной красной волчанкой, болезнью Рейтера, системной склеродермией. Также РФ выявляется при злокачественных новообразованиях, хронических инфекциях, болезнях легких, саркоидозе, сифилисе, туберкулезе. IgM РФ определяют примерно у 5% здоровых людей, 5–25% лиц пожилого возраста.

При оценке серопозитивных и серонегативных результатов по IgM РФ учитывают следующее:

• значимые диагностические титры IgM РФ;
• этот маркер часто выявляется при других заболеваниях; РФ является недостаточно специфичным для РА;
• в динамике заболевания частота определения IgM РФ повышается;
• иногда на фоне проводимого лечения у серопозитивных пациентов IgM РФ в дальнейшем может не определяться;
• у больных, серопозитивных по IgM РФ, прогноз хуже, чем у серонегативных.

Антицитруллиновые антитела

Антитела к цитруллинированным белкам относятся к более специфичным серологическим маркерам РА по сравнению с IgM РФ [69]. Среди антител к цитруллинсодержащим белкам различают:

• АЦЦП;
• АМЦВ (Sa-антигену);
• антикератиновые антитела;
• антиперинуклеарный фактор;
• антитела к цитруллинированному фибриногену;
• антифилаггриновые антитела [37, 81].

Для всех вышеперечисленных антител антигеном является цитруллин [30, 85]. Чаще используется выявление АЦЦП. Этот метод, наряду с классическим тестом на РФ, при РА обладает высокой чувствительностью и специфичностью, а также имеет прогностическое значение в отношении развития эрозивного процесса в суставах [1, 5, 28, 33].

Впервые при использовании иммуноблоттинга в исследовании клеток эпидермиса человека G.A. Schellekens и соавторы [67] определили, что антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор взаимодействуют с цитруллином как основной антигенной детерминантой филаггрина, специфически связывая последний. Цитруллин – метаболит, представляющий собой нестандартную аминокислоту, которая не может принимать участие в синтезе белка, как другие аминокислоты [74, 86, 87]. Содержащие цитруллин белки образуются только в процессе посттрансляционной модификации аргининовых остатков (рис. 1). При оценке связи антигенов HLA с РА идентифицированы два наиболее тесно ассоциированных аллеля: DRB1*0401 и DRB1*0404. Характерной особенностью этих аллелей является аминокислотная последовательность (лейцин–глютамин–лизин–аргинин–аланин в положениях 67, 70, 71, 72 и 74 соответственно) в третьей гипервариабельной области HLA-DRβ-цепи [36], которая получила название «общий эпитоп» (shared epitope – SE).

Носительство HLA-DRB1*0401 определяется у 50–61% пациентов с РА, а HLA-DRB1*0404 – у 27–37%. В процессе цитруллинирования пептидов, содержащих аргинин, почти в 100 раз повышается их сродство к молекулам HLA II класса SE. При этом антигенпрезентирующие клетки способны связывать цитруллинированные белки и представлять артритогенный пептид Т-лимфоцитам [35]. В иммуноферментном анализе (ИФА) для определения АЦЦП как антигенная субстанция используется синтетический циклический цитруллинированный пептид (ССР). В качестве примера на рис. 2 представлена схема ИФА, тест-система компании Euroimmun для определения АЦЦП (Anti-CCP). Тест-системы I поколения (Anti-CCP-1) определяли аутоантитела к линейным, а II поколения (Аnti-ССР-2) – к циклическим цитруллинсодержащим пептидам, что значительно повысило специфичность и чувствительность метода.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП, Anti-CCP)

Определение АЦЦП хорошо зарекомендовало себя как специфичный и чувствительный тест в диагностике РА наряду с РФ [25]. АЦЦП определяются у значительного числа пациентов, серонегативных по РФ, и остаются относительно стабильно повышенными в течение 1 года наблюдения [68]. На этапе раннего артрита среди пациентов, имеющих похожие клинические симптомы, необходимо выявить группу больных, в отношении которых формируется клиническое подозрение на РА [46]. В решении этой задачи наряду с другими методами используется определение АЦЦП со специфичностью около 80%.

Специфичность одновременного выявления АЦЦП и РФ при раннем РА (в отличие от НДА) оказалась высокой (93,6%), в то время как при наличии только одного позитивного теста – значительно ниже. Возможно, именно сочетание АЦЦП и РФ может соответствовать развитию типичной клинической картины РА в ранней стадии. Определена корреляция между очень высокими уровнями АЦЦП и СРБ, что дает возможность предполагать участие АЦЦП в патогенезе воспалительного процесса при раннем РА [5].

По данным одного из исследований [34], специфичность АЦЦП в диагностике РА в ранних стадиях составляет 86%, комбинации АЦЦП+ СОЭ – 95%, АЦЦП+IgM РФ – 91%, АЦЦП+СРБ – 97%, АЦЦП+полиартикулярная боль – 95%, АЦЦП+утренняя скованность – 99%.

Важно отметить, что в период обследования только 27% больных соответствовали диагностическим критериям ACR. Определено, что наличие АЦЦП имеет существенное прогностическое значение в развитии РА у здоровых лиц на момент обследования [67], а также трансформации НДА в РА [83]. Анализировалась значимость АЦЦП в отношении прогрессирования рентгенологической стадии РА. В исследовании, длящемся 5 лет, прогрессирование эрозивного процесса к 3-му году болезни отмечалось у 32% пациентов, к 5-му – у 42% [51]. Чувствительность определения АЦЦП для прогноза прогрессирования индекса Шарпа составила 67%, а специфичность – 56%. Авторы отдали предпочтение определению АЦЦП по сравнению с РФ.

При систематическом анализе ряда публикаций подтверждена несомненная роль АЦЦП-2 как прогностического маркера РА [63]. По сравнению с IgA РФ АЦЦП-2 имеют большее прогностическое значение [19]. У здоровых лиц с АЦЦП значительно повышен риск развития РА. Возможно, длительное наблюдение за лицами с наличием генетических маркеров РА и увеличением титра АЦЦП в динамике позволило бы начинать раннее лечение пациентов [3]. По результатам клинических исследований [41, 64] установлено, что уровень АЦЦП остается довольно стабильным в течение первых 3–5 лет РА. Наличие АЦЦП при ранних проявлениях РА дает возможность прогнозировать более агрессивное течение заболевания и выраженные рентгенологические проявления прогрессирования заболевания, несмотря на лечение [45, 54].

Контроль в динамике уровня АЦЦП не подходит для оценки эффективности лечения, так как использование большинства препаратов не приводит к достоверному снижению содержания АЦЦП [33].

Наличие таких антител – наиболее надежный прогностический маркер деструкции суставов среди таких показателей, как РФ, СРБ, СОЭ, курение, мужской пол и др. [32]. Отсутствие АЦЦП помогает в дифференциальной диагностике РА и системной красной волчанки с наличием эрозивного полиартрита в сочетании с серопозитивностью по РФ. Проводилось исследование сыворотки здоровых лиц на наличие АЦЦП, у которых в дальнейшем развился РА. За 9 лет до появления первых клинических симптомов чувствительность АЦЦП-2 составила 4%, за 1,5 года – 25% при стабильно высокой специфичности (98%). В период менее чем за 1,5 года до развития РА чувствительность уже составила 52% при неизменной специфичности [61].

В диагностике раннего РА предсказательная ценность положительного результата (ПЦПР) теста для определения АЦЦП составляет 78–96%, а предсказательная ценность отрицательного результата (ПЦОР) – 66–81% [9]. ПЦПР и ПЦОР АЦЦП-2 для прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов составляет соответственно 63–88% и 58–90% [9]. У пациентов с ранним РА и выявленными АЦЦП-2 развивается более выраженная суставная деструкция и тяжелое течение заболевания, чем у больных, серонегативных по АЦЦП-2 [89]. С клиническими проявлениями РА у АЦЦП корреляции нет, в отличие от РФ [27].

В большинстве исследований при применении болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов не определено значимое изменение уровня АЦЦП-2, хотя отмечалось клиническое улучшение, снижались активность заболевания и уровень РФ [14]. Одновременное определение АЦЦП-2 и IgM РФ наиболее целесообразно для прогнозирования характера течения РА при раннем синовите [21, 62]. IgМ РФ – чувствительный, но недостаточно специфичный маркер РА; в ранних стадиях заболевания диагностическое значение имеют только высокие титры IgМ РФ [39, 52, 53, 70]. При значениях >20 ед./мл IgМ РФ определяется как позитивный, высоким считается титр >50 ед./мл [39, 53].

Таким образом, определение АЦЦП целесообразно в диагностике раннего серонегативного РА, при дифференциальной диагностике с другими ревматическими болезнями, прогнозировании эрозивных деструкций кости при РА. Высокие титры IgM РФ(>50 ед./мл) также имеют важное прогностическое значение при тяжелом течении заболевания с быстрым прогрессированием эрозивных изменений в суставах. Одновременное определение IgМ РФ и АЦЦП дает возможность сократить период диагностики РА в ранних стадиях со своевременным назначением агрессивной базисной противоревматической терапии [2, 29].

Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ)

Выработка антител к цитруллинированному филаггрину предшествует началу заболевания, их собственная патогенетическая роль в развитии РА в настоящее время не доказана. Филаггрин не выявлен в суставных структурах. Аутоантитела, реагирующие с этим белком, вероятно, отражают перекрестную аутоиммунную реакцию. Антиген Sa идентифицирован как цитруллинированный белок виментин. Он содержится в хондроцитах, остеоцитах, фибробластах, мезенхимальных и эндотелиальных клетках. Большое количество виментина находится в синовиальной ткани пациентов с РА. При воспалении в синовиальной жидкости в большом количестве накапливается фермент пептидиларгининдезиминаза (ПАД) в виде двух изоформ: ПАД-2 и ПАД-4. Эти изоферменты цитруллинируют многие белки, включая виментин. АЦЦП реагируют с синтетическим белком (ЦЦП или ССР), имеющим 1 или 2 возможных для детекции эпитопа. Виментин содержит до 45 доменов, которые цитруллинируются.

Незначительное снижение уровня диагностической специфичности ИФА в определении АМЦВ может быть связано с наличием у SA-антигена/МЦВ значительного количества эпитопов, связывающихся с антителами, по сравнению с синтетическим ЦЦП-2 (ССР-2), имеющим один или два цитруллинированных эпитопа. Для решения этой проблемы рядом фирм были созданы тест-системы, в которых из многих модифицированных цитруллинированных изоформ виментина выбраны те, к которым у большинства пациентов с РА наблюдается максимальный синтез антител, при этом достигается высокая специфичность. Например, тест-система ИФА для определения АМЦВ ORGENTEC (Германия) включает модифицированную цитруллинированную изоформу виментина с наиболее выраженной продукцией антител (анти-MCVORG 548).

При исследовании сывороток больных с ранним РА отмечена прямая корреляция между уровнями АМЦВ и АЦЦП-2 (r = 0,9; p = 0,001), а также IgМ РФ (r = 0,6; p = 0,001) [13]. На рис 3. приведена схема определения АМЦВ (анти-SA) тест-системой EUROIMMUN, дающей возможность выявить анти-SA с высокой специфичностью и чувствительностью у больных с ранним РА, что важно для уточнения диагноза. Также АМЦВ служат прогностическим маркером быстро прогрессирующего РА. Титр АМЦВ >20 ед./мл получен у 74% пациентов с РА (специфичность 96%), у 2% – с синдромом Шегрена и у 2% – со склеродермией и при использовании других тест-систем [59]. АМЦВ в сыворотке здоровых людей отсутствовали.

В одном из исследований уровень АМЦВ у больных с РА определялся в пределах от 19,0 до 81,5 ед./мл, пациенты считались серопозитивными при концентрации АМЦВ >20 ед./мл [27]. Большое количество работ посвящено сравнению чувствительности и специфичности АЦЦП и АМЦВ. При одновременном определении этих показателей чувствительность составила 82 и 72% для АМЦВ и АЦЦП, специфичность – 98 и 96% соответственно. Выявлена прямая корреляция между АМЦВ и активностью РА [20]. В другом исследовании чувствительность и специфичность для АМЦВ составила 74,1 и 79%, для АЦЦП – 72,4 и 96,1% соответственно [71]. Различия в оценке чувствительности и специфичности АМЦВ в определенной мере зависят от подбора больных с РА и контрольной группы, а также от установленного уровня позитивности [13]. В то же время специфичность АМЦВ по отношению к здоровым донорам составляет 100%. Снижение специфичности АМЦВ в некоторых исследованиях может быть обусловлено включением в контрольную группу пациентов с НДА, анкилозирующим спондиоартритом, остеоартритом, OVERLAP-синдромом, у которых АМЦВ могут определяться в низком титре [43].

Высокий начальный уровень АМЦВ и АЦЦП при раннем артрите, а также наличие гена HLADRB1*04 сочетаются с высокой активностью заболевания, его быстро прогрессирующим течением и выраженными деструктивными изменениями в суставах по данным рентгенологического исследования у больных с РА [38].

При оценке уровня АМЦВ, АЦЦП и рентгенологической стадии заболевания определено, что у пациентов, серопозитивных по АМЦВ и серонегативных по АЦЦП, на рентгенограммах выявлено больше деструктивных изменений в пораженных суставах, чем у серонегативных по АМЦВ и АЦЦП [50].

Виментин – цитруллинированный белок, который синтезируется и модифицируется макрофагами под влиянием цитокинов. Полиморфизм аминокислотных остатков HLA II класса определяет структуру пептида, который может связаться с высокой степенью прочности, влияющей на характер активации СD4+-Т-лимфоцитов. Считается, что общий эпитоп может презентировать артритогенный пептид Т-лимфоцитам. Учитывая значение АМЦВ в патогенезе РА, определение этих антител целесообразно использовать для контроля эффективности лечения препаратами, действие которых направлено против активированных Т-лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов.

ИФА для определения АМЦВ – тест с высокой чувствительностью и достаточной специфичностью, предназначенный для ранней диагностики РА и используемый в дифференциальной диагностике РА с другими ревматическими заболеваниями. Имея высокую корреляцию с активностью РА, АЦЦП и АМЦВ являются прогностическими маркерами быстро прогрессирующего течения [88]. Оценка серопозитивности и серонегативности по этим антителам помогает в прогнозировании заболевания в ранних стадиях. Одновременное определение в сыворотке АЦЦП и АМЦВ обоснованно для уточнения диагноза у больных НДА. Необходимы дальнейшие исследования в изучении уровня титров АМЦВ как маркера эффективности проводимой базисной терапии.

Иммуногенетический маркер общий эпитоп (SE)

Иммунный ответ на цитруллинированные пептиды может определяться носительством тех или иных молекул HLA [84]. Наряду с клиническими и иммунологическими изучаются иммуногенетические факторы прогрессирования РА. Важное направление – исследование взаимосвязи общего эпитопа c активностью заболевания. Установлено увеличение прогностической ценности АЦЦП-2 в отношении развития тяжелого эрозивного процесса при одновременном определении с SEHLА-DRB1*0101, 0104, 0404 [42, 63, 65]. В развитии деструктивного процесса при раннем РА считается целесообразной комплексная оценка наличия SE как иммуногенетического маркера и АЦЦП – как иммунологического в прогрессировании заболевания [22].

Наличие у больного двух генов восприимчивости к РА соответствует понятию «доза генов». Пациенты с обоими родительскими аллелями SE имеют повышенный генетический риск развития заболевания, у таких пациентов чаще возникают тяжелые эрозивные поражения суставов. Наличие гомозиготности по DR4 соответствует тяжелому течению РА. Больные с наличием SE нуждаются в более агрессивной терапии. Определение в генотипе генов HLA-DRB1*02, 05, 06 дает возможность прогнозировать уменьшение риска развития РА.

Наличие в генотипе SE ассоциировано с тяжелым течением РА, более быстрым прогрессированием деструктивных изменений в суставах. Носительство двух аллелей DR с SE соответствует более тяжелому течению РА, чем одного аллеля с SE, HLA-DR4 – соответствует более быстрому рентгенологическому прогрессированию заболевания. Сочетание носительства SE с курением, а также злоупотреблением кофеином и приемом пероральных контрацептивов существенно увеличивает риск развития РФ-позитивного, особенно АЦЦП-позитивного РА. В отсутствие носительства SE факторы окружающей среды не увеличивают риск развития данного заболевания [11].

SE ассоциирован не только с риском возникновения заболевания, но в большей мере – с развитием тяжелого варианта заболевания. SE имеет меньшее прогностическое значение в развитии РА (отношение шансов (ОШ) – 2,35) по сравнению с АЦЦП-2 (ОШ – 15,9) и IgM РФ (ОШ – 6,8) [19]. В то же время наибольшую прогностическую значимость имеет сочетанное наличие SE и АЦЦП (ОШ – 66,8). При определении у пациентов одновременно аллелей HLA-DRB1, а также АЦЦП и РФ вероятность быстрого рентгенологического прогрессирования увеличивается почти в 10 раз по сравнению с лицами, у которых этих маркеров нет [47, 60, 82]. При оценке степени деструкции суставов в группах пациентов с маркерами АЦЦП+/SE+, АЦЦП–/SE–, АЦЦП+/SE– и АЦЦП–/SE+ наибольшая степень деструкции характерна для больных с сочетанием АЦЦП и SE [83]. HLA-DRB1*04, АЦЦП и женский пол – важные прогностические факторы деструктивного поражения суставов; при таком сочетании образование эрозий наблюдается даже при значительном снижении активности заболевания. Таким образом, одновременное определение иммуногенетического (SE) и иммунологического (АЦЦП) маркеров повышает информативность в прогностической оценке деструкции кости при раннем РА.

Артросонография в диагностике раннего РА

Артросонография (УЗИ суставов) в ранних стадиях РА является более информативным методом исследования по сравнению с рентгенографией. Использование УЗИ особенно важно при олигоартритическом и артралгическом дебюте РА, отсутствии активности процесса по лабораторным показателям, у серонегативных по IgM РФ пациентов. Также этот метод помогает в проведении дифференциальной диагностики раннего РА и поражений суставов при других ревматических заболеваниях [7]. Артросонография дает возможность оценить состояние синовиальной оболочки, кортикального слоя суставных поверхностей костей, сухожилий, наличие жидкости в суставах. У здоровых людей жидкость в суставах кистей и запястья не визуализируется.

Основными ультразвуковыми признаками поражения суставов кисти при раннем РА являются:

• утолщение и снижение эхоплотности синовиальной оболочки;
• избыточное количество гипо- или анэхогенной жидкости в проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных суставах;
• при продольном сканировании определяются: наличие гипо-, анэхогенной жидкости вокруг сухожилий длинных разгибателей и сгибателей пальцев в пределах синовиальных влагалищ, увеличение объема и степени эхогенности самих сухожилий (характерно для теносиновита длинных разгибателей и сгибателей пальцев);
• НалНаличия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА./h3/span/pичия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА./spanblock_30
• неровность кортикального слоя суставных поверхностей костей;
• костные эрозии [4].

Д/spanli 97%, АЦЦП+полиартикулярная боль – 95%, АЦЦП+утренняя скованность – 99%.анные артросонографии приведены на рис. 4: синовит коленного сустава, теносиновит пястно-фаланговых суставов, эрозии в области межфалангового сустава первого пальца правой кисти у больной с ранним РА. В начале заболевания не всегда имеются клинические симптомы, соответствующие критериям ACR. УЗИ суставов позволяет в ранних стадиях заболевания оценить состояние суставов, а также мягкотканных структур кисти и запястья, что дает возможность своевременно начать лечение.

МРТ в диагностике раннего РА

В рамках программы РАДИКАЛ обследованы больные с ранним РА и ранним НДА [5] с длительностью симптоматики не более 2 лет. Активность РА определяли с помощью интегрального индекса DAS28 (по трем показателям – число припухших и болезненных суставов из 28, СОЭ); функционирование больного в повседневной жизни оценивали количественно с использованием русской версии опросника HAQ. МРТ обеих кистей (области запястья и ІІ–V пястно-фаланговых суставов) проводили с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений, которые оценивали в соответствии с референтным атласом OMERACT-RAMRIS, определяли суммарный счет синовита (максимально 42 балла) и суммарный счет эрозий (максимально 196 баллов). Проводилось также определение СРБ, IgM РФ и АЦЦП. В соответствии с инструкциями фирм-изготовителей верхняя граница нормы для СРБ составила 5 мг/л, для IgM РФ – 15 МЕ/л, АЦЦП – 5 ед./мл.

У больных с ранним РА по данным МРТ суставов кисти синовит выявлен в пястно-фаланговых суставах и/или суставах запястья у 93%, костные эрозии в этих же суставах – у 66%, в то время как по данным рентгенографии эрозивный артрит установлен только у 17% больных. Определенных корреляций данных МРТ и показателей IgМ РФ, СРБ и АЦЦП не выявлено, однако наблюдалась тенденция к более высокой частоте синовита у РФ-позитивных и более высокому числу эрозий – у АЦЦП-позитивных больных. У пациентов с высокими уровнями АЦЦП (>100 ЕД/мл) и СРБ (>5 мг/л) были достоверно выше активность болезни по DAS28, IgM РФ, а также число эрозий в суставах по данным МРТ. Наличие высокого уровня АЦЦП одновременно с повышением СРБ ассоциировано с выраженной активностью РА, высоким уровнем IgM РФ, числом эрозий по МРТ и, вероятно, является маркером тяжелого течения заболевания. Больные с высокими уровнями АЦЦП и СРБ относятся к подтипу раннего РА с признаками тяжелого течения: высокой активностью болезни и наличием большого числа эрозий (по данным МРТ кистей) [5]. Раннее выявление этой группы с прогностически неблагоприятным течением важно для своевременного назначения биологической терапии РА.

МРТ – наиболее чувствительный неинвазивный метод оценки активности воспалительного процесса в суставах с определением:

• пролиферации и гипертрофии синовиальной оболочки с формированием паннуса;
• отека периартикулярных мягких тканей;
• отека костного мозга (ОКМ);
• патологических изменений внутрисуставных структур: хряща, синовиальной жидкости, сухожилий и прилегающих к суставу мышц.

МРТ дает возможность проводить эффективную диагностику РА, прогнозировать развитие и исход заболевания [24, 48, 58, 78]. По возможности определения костных эрозий в кистях и стопах у больных РА в ранней стадии МРТ значительно более информативна, чем рентгенография, что важно для ранней диагностики заболевания. В исследовании [76] выявлена положительная корреляция между ОКМ (по данным МРТ), СРБ, АЦЦП, IgМ РФ. Появление ОКМ – наиболее ранний признак воспалительного процесса, в дальнейшем отек приводит к деструкции кости [73]. МРТ при раннем РА позволяет выявить:

• сужение суставных щелей (определяется значительно раньше, чем на рентгенограммах, хотя выявляется и при других ревматических болезнях);
• синовит;
• эрозии (более раннее определение, чем при рентгенографии).

На рис. 5 приведены результаты МРТ-сканограммы правого лучезапястного сустава у больной с ранним РА, на рис. 6 – пястно-фаланговых суставов.

Низкопольная МРТ (напряженность магнитного поля – 0,2 или 0,5Т) является одним из самых перспективных направлений исследования, учитывая сравнительно высокую чувствительность, более низкую стоимость и возможность проводить диагностику синовитов, деструктивных изменений кости, ОКМ, тендинитов [15, 16]. МРТ позволяет проводить более точную и частую оценку изменений в костных и мягкотканных структурах, а также в костном мозге, что важно при применении новых лекарственных препаратов [72]. Рентгенография имеет три известных ограничения: аппозиционный метод получения изображения, лучевая нагрузка, доказанность позднего появления изменений на рентгенограммах [31]. Наряду с оценкой деструкции костной ткани с использованием рентгенографии кистей и стоп, входящей в классификационные критерии РА по рекомендациям ACR [18], МРТ рекомендуется к применению в диагностике ревматических заболеваний [56, 80]. Исследования с использованием МРТ при ревматических заболеваниях проводятся в соответствии с принятыми международными стандартами протокола OMERACT [56].

Ряд исследований был посвящен сравнительной оценке чувствительности МРТ и рентгенографии по визуализации эрозий кости при первичном обращении больного с ранним РА [31, 57, 66, 77]. В отличие от МРТ, рентгенография не выявляет все эрозии, особенно небольшие, при начальных проявлениях РА. Должна произойти значительная утрата костной ткани, чтобы эрозии могли быть выявлены этим методом. В исследовании с помощью МРТ эрозии определяли у 42% пациентов, рентгенографически – только у 15% обследованных больных РА [66]. Многие эрозии на рентгенограммах не выявляются, учитывая наложение различных поверхностей кости при двухмерном изображении. Преимущество МРТ обусловлено трехмерностью получаемого изображения, что обеспечивает высокую чувствительность [55].

МРТ по результативности выявления кортикальных эрозий уступает компьютерной томографии (КТ), являющейся наиболее эффективным методом диагностики костных дефектов [57]. В ряде работ показано, что в выявлении костных эрозий по чувствительности УЗИ, как и МРТ, превосходит рентгенографию, но уступает КТ [57, 66, 77]. По результатам определения костных эрозий УЗИ соответствовала КТ только в 87% случаев.

КТ – оптимальный метод оценки достоверности костных дефектов. УЗИ почти в два раза чувствительнее в выявлении костных эрозий малых суставов по сравнению с рентгенографией [75]. В оценке воспалительных и деструктивных изменений в проксимальных межфаланговых суставах кистей результативность УЗИ выше МРТ (при толщине срезов 3 мм). В то же время, при проведении МРТ с толщиной срезов 1 мм УЗИ менее эффективно.

Диагностика РА на основании одной или нескольких эрозий, выявленных при МРТ (как замена рентгенографии при комплексной диагностике), достаточно рискованна и должна сочетаться с наличием выраженного синовита и/или ОКМ в соответствующих областях [16].

Остеит, или ОКМ, при МРТ описан как нарушение трабекулярной структуры кости с нечеткими границами с характеристиками магнитно-резонансного сигнала, соответствующими повышенному содержанию жидкости; выявляется в области, окружающей эрозии, или самостоятельно [56].

Наличие ОКМ при раннем РА – важный фактор неблагоприятного прогноза в развитии функциональной недостаточности пораженных суставов, что вместе с другими данными обследования уже в ранней стадии дает возможность определить группу больных, нуждающихся в назначении более агрессивной терапии.

С использованием МРТ проводится оценка изменения ОКМ при мониторинге лечения больных РА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). МРТ наиболее чувствительна к незначительным воспалительным изменениям, возникающим в костях и суставах, и дает возможность частого динамического контроля состояния костно-мышечной системы, что невозможно при проведении рентгенографии, учитывая необходимость ограничения лучевой нагрузки. Доказана корреляция выраженности и распространенности остеита с показателями активности заболевания (АЦЦП, СРБ, РФ).

Раннее выявление симметричного субклинического синовита мелких суставов кистей и стоп важно в оценке артрита как классификационного критерия РА. МРТ дает возможность:

• определения клинической ремиссии в комплексной оценке с использованием других критериев;
• проведения дифференциальной диагностики между тендовагинитом, синовитом, отеком мягких тканей (при серонегативных спондилоартропатиях, системной красной волчанке, ревматической полимиалгии чаще поражаются внесуставные мягкие ткани).

Синовит и ОКМ – важные прогностические критерии появления костных эрозий.

Оценка степени выраженности воспаления в фасциальных влагалищах сухожилий мышц-сгибателей и мышц-разгибателей пальцев кисти важна, так как тендиниты определены как фактор риска деструктивного поражения суставов с неблагоприятным прогнозом при раннем РА. Однако наличие тендинитов не входит в классификационные критерии РА и, соответственно, в стандартное описание МРТ по OMERACT-RAMRIS [56]. В то же время оценка степени выраженности тендинитов важна в дополнение к стандартной методике первичной оценки клинических проявлений при раннем РА.

Сужение суставных щелей не является признаком, патогномоничным для РА; также возникает при остеоартрозе. На цифровых рентгенограммах с помощью компьютерной программы с высокой точностью можно оценить ширину суставных щелей, что важно для прогнозирования нарушения функции суставов и стоп с возникновением тугоподвижности.

С внедрением для лечения РА ГИБП в мониторировании эффективности терапии МРТ имеет ряд преимуществ по сравнению с рентгенографией, прежде всего как более чувствительный метод. На начальных этапах РА МРТ дает возможность раннего выявления остеита, костных деструкций, что предполагает необходимость более агрессивной терапии [35].

Выводы

В ревматологии широко внедряются новые методы исследования. Протеомные микрочипы активно применяются в исследованиях, связанных с поиском новых биомаркерных молекул аутоиммунных ревматических заболеваний. Протеомный анализ аутоантител в сыворотках больных РА с помощью антигенных микрочипов из 225 пептидов и белков синовиальной ткани показал наличие двух клинико-лабораторных подтипов РА. Первый из них характеризуется аутореактивным В-клеточным ответом к цитруллинированным эпитопам, ассоциируется с серопозитивностью по РФ, высокой концентрацией СРБ, носительством SE, выраженным снижением функциональной активности и тяжелым прогрессирующим течением заболевания; второй – аутореактивностью в отношении нативных эпитопов (пептид gp39, коллаген II типа), с более благоприятным прогнозом [10].

При тестировании сывороток больных РА генотипа HLA-DRB1 и HLA-DR7 с использованием планарных биочипов «Invitrogen – ProtoArray» идентифицированы 2 новых аутоантигена, специфичных для РА: BRAF и PAD4. Важным инструментом в оценке эффективности терапии ГИБП является мультиплексный анализ биомаркеров ревматических заболеваний. При протеомном исследовании сывороточных белков с помощью синовиальных антигенных микрочипов, мультиплексной суспензионной технологии хМАР и ИФА идентифицирован профиль из 24 аутоантигенов и цитокинов, позволяющий прогнозировать ответ на ГИБП у больных РА.

В последние годы в ревматологии наряду с традиционными методами лабораторной диагностики используются новые иммунологические, иммуногенетические исследования. Мультиплексные аналитические технологии позволяют улучшить раннюю диагностику РА, прогнозировать эффективность лечения и исходы заболевания.

Литература

1. Александрова Е.Н. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите / Е.Н. Александрова [и др.] // Терапевт. архив. – 2004. – № 12. – С. 64–68.
2. Гусева И.А. HLА-DRB1*04, антитела к циклическим цитруллинированным пептидам, РФ как факторы риска развития эрозивного процесса у больных ранним ревматоидным артритом через 1 год проспективного наблюдения. В кн.: Сборник материалов Съезда ревматологов России. М.; 2009. – С. 35.
3. Демидова Н.В. Клинико-иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита / Н.В. Демидова, И.А. Гусева, Д.Е. Каратеев // Терапевт. архив. – 2010. – № 5. – С. 71–77.
4. Епифанова О.Е. Диагностика поражений суставов кистей при раннем ревматоидном артрите по данным артросонографии / О.Е. Епифанова, Н.П. Шилкина // Терапевт. архив. – 2008. – № 5. – С. 13–16.
5. Каратеев Д.Е. Антицитруллиновые антитела и данные магнитно-резонансной томографии суставов кисти у больных ранним артритом / Д.Е. Каратеев [и др.] // Терапевт. архив. – 2008. – № 10. – С. 72–77.
6. Каратеев Д.Е. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним ревматоидным артритом в рамках программы Радикал) / Д.Е. Каратеев [и др.] // Терапевт. архив. – 2008. – № 5 – С. 8–13.
7. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. – 2002. – № 10 (22). – С. 1009–1010.
8. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов / Е.Л. Насонов // Врач. – 2002. – № 9. – С. 3–7.
9. Насонов Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова. – М.: ЗАО БиоХимМак, 2006.
10. Насонов Е.Л. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова // Терапевт. архив. – 2010. – № 5. – С. 5–9.
11. Насонов Е.Л., Насонова В.А. (ред). Ревматология: рук-во. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 293–295.
12. Насонова В.А. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / В.А. Насонова // Терапевт. архив. – 2008. – № 5. – С. 5–8.
13. Новиков А.А. Диагностическое значение антител к модифицированному цитруллинированному виментину при раннем ревматоидном артрите / А.А. Новиков [и др.] // Клин. лаб. диагн. – 2008. – № 8. – С. 27–29.
14. Новиков А.А. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду: новые данные / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Клин. мед. – 2007. – № 8. – С. 4–8.
15. Рапопорт И.Э. Магнитно-резонансная томография в ранней диагностике и прогностической оценке ревматоидного артрита / И.Э. Рапопорт, А.В. Смирнов // Терапевт. архив. – 2007. – № 5. – С. 92–96.
16. Рапопорт И.Э. Магнитно-резонансная томография кистей как метод ранней диагностики ревматоидного артрита / И.Э. Рапопорт [и др.] // Терапевт. арх. – 2010. – № 5. – С. 14–22.
17. Шилкина Н.П. Антицитруллиновые антитела – современные маркеры ревматоидного артрита / Н.П. Шилкина, М.С. Лузинова, А.А. Виноградов // Терапевт. архив. – 2011. – № 1. – С. 70–75.
18. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.А. et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 1988; 31 (3): 315–324.
19. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 845–851.
20. Bang H., Egerer K., Gauliard A. et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2007; 56 (8): 2503–2511.
21. Bas S., Genevay S., Meyer O. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2003; 42: 677–680.
22. Berglin E., Padyukov L., Sudlin U. et al. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2004, 6: 303–308.
23. Bruynesteyn K., Landewe R., van der Heijde D. Radiography as primary outcome in rheumatoid arthritis: acceptable sample size for trials with 3 months follow up. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1413–1418.
24. Chen T.S., Crues J.V., Muchamad Ali, Troum O.M. Magnetic resonance imaging is more sensitive than radiographs in detecting change in size of erosions in rheumatic arthritis. J. Rheumatol. 2006; 33: 1957–1967.
25. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies. Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (1): 34–45.
26. Dayer E., Dayer J.M., Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007; 3: 12–20.
27. Dejaco C., Klotz W., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2006; 8 (4): 119.
28. De Rycke L., Peene I., Hoffman I.E. et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extraarticular manifestations. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1587–1593.
29. De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., van Zeben F. et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BEST trial. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 58.
30. Dubucquoi S., Solau-Gervais E., Lefranc D. et al. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 415–419.
31. Ejbjerg B.J., Vestergaard A., Jacobsen S. et al. Conventional radiography requires a MRI- estimated bone volume loss of 20% to 30% to allow detection of bone erosions in rheumatoid arthritis metacarpophalangeal joints. Arthr. Res. Ther. 2006; 8: R56 (online).doi: 10.1186 / ar 1919.
32. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (4): 290–297.
33. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1090–1095.
34. Gao I.K., Haas-Wohrle A., Mueller K.G. et al. Determination of anti-CCP antibodies in patients with suspected rheumatoid arthritis: does it help to predict the diagnosis before referral to a rheumatologist? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 1516–1517.
35. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomized controlled trial. Lancet. 2004; 364: 263–269.
36. Hill A.J., Southwood S., Sette A. et al. Cutting edge: the conversation of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis associated HLA- DRB1* 0401 MHC class II molecule. J. Immunol. 2003; 171: 538–541.
37. Hueber W., Utz P.J., Robinson W.H. Autoantibodies in early arthritis: advances in diagnosis and prognostication. Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (suppl 31): 59–64.
38. Innala L., Kokkonen H., Eriksson C. et al. Antibodies against mutated citrullinated vimentin are a better predictor of disease activity at 24 months in early rheumatoid arthritis than antibodies against cyclic citrullinated peptides. J. Rheumatol. 2008; 35 (6): 1002–1008.
39. Jansen A.L., van der Horst-Breuinsma I., van Schaardenburg D., et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferented polyarthritis in patients with early arthritis. J. Rheumatol. 2002; 29: 2074–2076.
40. Jansen L., van Schaardenburg D., van der Horst- Bruinsma I., Dijkmans B. One year outcome of undifferentiated polyarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 700–703.
41. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A. et al. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1085–1089.
42. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1085–1089.
43. Keskin G., Inal A., Keskin D. et al. Diagnostic utility of anticyclic citrullinated peptide and anti-modified citrullinated vimentin antibodies in rheumatoid arthritis. Protein. Pept. Lett. 2008; 15 (3): 314–317.
44. Kim J.M., Weisman M.H. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthr. and Rheum. 2000; 43 (3): 473–484.
45. Klareskog L., van Vollenhoven R. et al. Disease activity and greater radiological progressionstatus is a stable phenotype that predicts worse follow – up in early rheumatoid arthritis: anti-CCP protein / peptide antibodies during 5 year longitudinal analyses of anti-citrullinated. Ann. Rheum. Dis. 2005; 66 (4): 1136–1139.
46. Kolvula M.K., Aman S., Karjalainen A. at al. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 1443–1450.
47. Linqvist E.. Eberhardi K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 196–201.
48. Luyten F., Lores R.-J. U., Verschueren P. at al. Contemporary concepts of inflammation, damage and repair in rheumatic disease. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006; 20 (5): 829–848.
49. Magnani M., Salizzoni E. et al. US and MRI in detecting bone erosion in RA. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 21: 744–747.
50. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M.C. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthr. and. Rheum. 2008; 58 (1): 36–45.
51. Mayer O., Labbare C., Moore D. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 120–126.

52–89: список литературы находится в редакции