Разделы:
Обзор
Патогенетические основы индивидуализированной иммунокоррекции при туберкулезе
страницы: 55-60
_2011.jpg)
Прогрессирующее распространение резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам приводит к снижению эффективности этиотропных лекарственных средств и диктует необходимость усовершенствования патогенетической терапии [9, 16, 17, 23], в первую очередь иммунотропной.
Известно, что именно состоянием иммунологической реактивности организма, наряду с дозой и биологическими свойствами возбудителя, определяется сценарий последующих событий при инфицировании МБТ. Доказано, что в 90% случаев возбудитель проникает в организм ингаляционным путем (воздушно-капельным или воздушно-пылевым): при вдыхании контаминированного аэрозоля или пыли с диаметром частиц до 200 нм [6, 10]. Обнаружено, что МБТ способны преодолевать мукоцилиарный клиренс, особенно при его дефектах: они фиксируются на эпителии посредством гиалуроновой кислоты и используют ее для своей внеклеточной репликации [26, 32]. После инвазии в эпителий, лишенный ресничек, МБТ проникают в подслизистый слой (рис. 1). При этом инфицированные эпителиоциты и резидентные макрофаги выделяют фермент ММР6, который привлекает другие макрофаги. Последние тоже фагоцитируют МБТ и переносят их в другие места локализации. Так происходит первичное инфицирование.
_2011_1.jpg) |
В дальнейшем возможны 3 варианта развития событий [6]:
•полная элиминация МБТ (при небольшой инфицирующей дозе и достаточном ресурсе иммунной системы);
•развитие первичного туберкулеза – при большой инфицирующей дозе МБТ с несформированным иммунитетом (как правило, у маленьких детей) или его компрометацией;
•становление латентной инфекции – состояния равновесия между иммунитетом и возбудителем – состояния инфицированности. Этот вариант встречается чаще всего, что подтверждается позитивными результатами пробы Манту у 95-98% лиц старше 14 лет [20].
| Клинические формы туберкулеза развиваются при нарушении данного равновесия в пользу МБТ: при реактивации латентной инфекции (в условиях сниженного иммунитета), а также при реинфицировании (когда дополнительная доза возбудителя, поступающая извне, превышает ресурс здоровой иммунной системы). Также вероятно сочетание этих двух ситуаций. |
«Мирное сосуществование» организма человека и МБТ обеспечивается равновесием между иммунной защитой и способностью возбудителя ее избегать. К основным эффекторным механизмам, направленным на элиминацию МБТ, относится фагоцитоз их макрофагами с последующим внутриклеточным уничтожением и цитотоксичность естественных, антителозависимых и специфических киллеров в отношении инфицированных клеток с развитием апоптоза, апоцитоза или некроза. Погибшие клетки и их остатки в дальнейшем также поглощаются макрофагами.
Чтобы выжить в организме хозяина, в процессе эволюции МБТ не только научились противостоять этим механизмам, но и использовать их для собственной экспансии. Для этого они применяют разнообразную тактику, оказывая влияние на внутриклеточные процессы и межклеточное взаимодействие: индуцируют и ингибируют процессы апоптоза и некроза фагоцитов и лимфоцитов [28, 30, 34, 35, 37], приводят к образованию синтициев – многоядерных клеток Пирогова – Лангханса (рис. 2), блокируют или снижают плотность рецепторов на макрофагах и лимфоцитах [29, 31], вмешиваются в биорегуляцию мембран [25, 27, 28, 36], препятствуют слиянию фагосом с лизосомами [6, 10, 38], используют мощные ловушки против радикалов активного кислорода и оксида азота [2, 6, 10], вызывают цитокиновый дисбаланс [29, 33] и истощение антиоксидантных систем [2], активируют киллерные клетки и т. д.
Иммуносупрессивным действием обладают и многие из препаратов, использующихся в лечении туберкулеза, – туберкулостатики, стероидные и нестероидные лекарственные средства [1, 3, 4].
Таким образом, можно выделить 3 основных патогенетических разновидности иммунологической недостаточности (ИН) при туберкулезе [11, 12]:
• преморбидную, то есть предшествующую заболеванию. Для нее характерно наличие в анамнезе клинических признаков иммуносупрессии или преморбидной иммунопатологии, например, диабета, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и др. Часто туберкулез у таких пациентов протекает нетипично, по типу «холодной вспышки» (несоответствие скудной клинической картины даже при очень обширных поражениях легочной ткани, туберкулиновая анергия, отсутствие характерных изменений лейкограммы);
• индуцированную МБТ, которая в «чистом виде» встречается у пациентов с неотягощенным преморбидным фоном. В анамнезе у таких лиц нередко можно выявить контакт с больными открытыми формами туберкулеза. Как правило, заболевание у них протекает с выраженной интоксикацией, а сама иммуносупрессия при эффективной полихимиотерапии исчезает;
• ятрогенную, то есть возникающую под действием терапии туберкулостатиками, глюкокортикоидами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Для нее характерно самопроизвольное восстановление иммунного статуса пациентов через 2-3 мес после прекращения приема лекарственных препаратов.
| По-нашему мнению, применение иммуностимуляторов в данном случае не просто нецелесообразно, а недопустимо, поскольку противовоспалительные препараты являются иммунодепрессантами и назначаются именно для того, чтобы снизить излишне высокую активность воспалительного процесса, а при одновременном их приеме с иммуностимуляторами фармакологический эффект и тех и других лекарственных средств нивелируется. |
Понятно, что перечисленные выше типы ИН могут встречаться как изолированно, так и в разнообразных сочетаниях, и, накладываясь друг на друга, ухудшают иммунный статус больных.
_2011_2.gif) |
Столь большое разнообразие механизмов иммуносупрессии при туберкулезе приводит к такому же разнообразию вариантов ее проявления у пациентов: по характеру течения она может быть острой, подострой и хронической; по длительности – транзиторной, перманентной или стабильной; по происхождению – спонтанной или индуцированной, в том числе МБТ и лекарственными препаратами. По локализации различают изолированную ИН (Т-клеточную, гуморальную и фагоцитарную) и комбинированную; по степени нарушений – компенсированную (І степень), субкомпенсированную (ІІ степень) и декомпенсированную (ІІІ степень) [11, 12].
При исследовании иммунного статуса у 705 больных активным туберкулезом легких, которое было проведено на средства госбюджета в ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины», ИН выявили у 85% пациентов. Причем, преморбидную ИН удалось установить только у трети пациентов, а у 55% преморбидный фон был неотягощенным. Это могло быть обусловлено либо погрешностями при сборе анамнеза, либо субклиническим течением предшествующей иммуносупрессии, либо реинфицированием. В пользу последнего говорит эпидемическая скорость распространения МБТ с первичной лекарственной устойчивостью, на что обращают внимание как отечественные, так и зарубежные фтизиатры [5, 8, 19].
Преморбидная ИН имела хроническое течение и проявлялась перманентной или стабильной иммуносупрессией, что было обусловлено ее происхождением – в 94% случаев это была хроническая патология: медленные инфекции (сывороточные гепатиты и ВИЧ-инфекция – у 6,9%) или хронические заболевания (у 15,6% – диабет, 2,3% – коллагенозы, 23,9% – патология пищеварительного тракта, 4,6% – химическая зависимость при наркомании и алкоголизме, 32,0% – длительная иммуноcупрессивная терапия). И лишь в 6% случаев туберкулезу предшествовали ОРВИ, и то они наблюдались у часто болеющих лиц.
Закономерной оказалась и локализация ИН – она выявлялась преимущественно в Т-системе и системе мононуклеарных фагоцитов. Соответственно, выраженная ИН ІІ-ІІІ степени имела такую же локализацию (рис. 3).
_2011_3.gif) |
Изолированная ИН была диагностирована в 40% случаев, комбинированная – в 60%, причем более чем у 2/3 пациентов снижение иммунного статуса было выраженным, то есть требующим вмешательства извне.
Многие иммунологи считают, что иммунотерапию можно начинать только после устранения интоксикации [13-15, 23], но есть и сторонники одновременного их проведения [7, 18, 21, 22, 24]. Повторное иммунологическое обследование 180 больных туберкулезом легких показало, что при исчезновении интоксикации иммунный статус улучшился лишь у 1/3 пациентов с неотягощенным преморбидным фоном, а у остальных иммуносупрессия осталась такой же или усугубилась, так же как у больных с преморбидной ИН. На основании этого нами был сделан вывод о целесообразности одновременного проведения детоксикации и иммунокоррекции.
Напряженность специфического противотуберкулезного иммунитета оценивается по наличию специфической (туберкулиновой) сенсибилизации: in vivo – по кожным пробам (Манту или Коха), in vitro – по пролиферативному ответу лимфоцитов на туберкулин (в реакции их бластной трансформации; РБТЛ) и уровню противотуберкулезных антител. Было установлено, что отрицательные результаты РБТЛ, как правило, наблюдались при выраженной Т-клеточной иммуносупрессии, низкие уровни специфических антител коррелировали с депрессией моноцитов, а полная анергия встречалась при глубокой мононуклеарной недостаточности. Эти данные дают основание считать туберкулиновую анергию важным диагностическим критерием ИН при туберкулезе и показанием к назначению иммуномодуляторов.
При анализе иммунограмм больных туберкулезом часто выявляют дисфункцию фагоцитирующих клеток. В большинстве случаев она проявляется снижением их поглотительной способности и активацией кислородзависимого метаболизма (НСТ-теста). Может быть и обратный вариант – усиление поглощения при низком метаболизме, а также одновременное угнетение этих функций. Первый вариант считается наиболее благоприятным, поскольку ограничение поглощения клетками МБТ предотвращает некроз фагоцитов и препятствует повреждению окружающих клеток их внутриклеточным содержимым, а достаточная переваривающая способность обеспечивает внутриклеточный киллинг возбудителя. Снижение поглотительной способности обычно обусловлено блокированием клеточных рецепторов микобактериальными антигенами и циркулирующими иммунными комплексами или уменьшением плотности их экспрессии при интоксикации, поэтому оно является показанием к проведению детоксикации, в частности энтеросорбции.
В то же время низкий уровень метаболизма свидетельствует о невозможности внутриклеточного киллинга, а слишком высокий – о чрезмерной активности воспаления и вероятной деструкции окружающих тканей. В первом случае при сохранении функционального резерва фагоцитов показана их стимуляция, во втором – назначение антиоксидантов и цитопротекторов.
Поскольку ИН отмечается у подавляющего большинства больных туберкулезом легких, в их лечении важное место занимает иммунотерапия (по нашим данным, в ней нуждаются около 80% пациентов).
Сегодня российские иммунологи И.К. Малашенкова и Н.А. Дидковский выделяют 4 уровня иммунокоррекции [14, 15]:
I уровень – эмпирический, когда назначение иммуномодуляторов проводится без иммунологического обследования, только на основании клинических показаний. Так, клиническими показаниями к проведению иммунокоррекции при туберкулезе являются:
• наличие преморбидной иммуносупрессии;
• торпидное или прогрессирующее течение заболевания;
• выраженная диссеминация, значительная деструкция, медленная инволюция туберкулезных изменений в легких;
• несоответствие клинической картины заболевания масштабам поражения легочной ткани (течение по типу «холодной вспышки»);
• наличие внелегочного туберкулеза;
• неэффективность полихимиотерапии.
К недостаткам эмпирической иммунотерапии относится, в первую очередь, то, что выбор иммуномодулятора определяется «только предпочтением врача, его личным опытом и знаниями, а также доступностью и популярностью препарата» (например, левамизол – в 80-х годах ХХ в., тимоген – в 80-90-х годах, полиоксидоний – в последние 10 лет), а доза и схема приема диктуются исключительно производителем. По имеющимся данным, эффективность такой иммунотерапии невысока – 30-50%. Кроме того, при эмпирической иммунокоррекции возможны такие нежелательные последствия, как усиление иммунной дисфункции, провокация аутоагрессии, а также стимуляция вирусной репликации у ВИЧ-позитивных пациентов.
Однако, несмотря на эти недостатки, по нашему мнению, она имеет право на существование, учитывая отсутствие иммунологических лабораторий во многих медицинских учреждениях фтизиопульмонологического профиля, а у имеющихся – недоукомплектованность штата и недостаточно высокое материально-техническое обеспечение.
II уровень – проведение иммунокоррекции у больных туберкулезом легких по данным общей иммунограммы, что позволяет определить патогенетический тип ИН и ее вариант, а также получить ответы на следующие вопросы:
• Нужна иммунокоррекция или нет?
• Когда ее лучше начинать?
• Какие препараты назначать?
• Как долго проводить?
• Тестировать ли на ВИЧ?
• Тестировать ли на оппортунистические инфекции?
Так, по патогенетическому типу и степени ИН можно определить целесообразность иммунотерапии и время ее проведения: у больных с неотягощенным преморбидным фоном при субкомпенсированной ИН иммунотерапию можно начинать после детоксикации, а при декомпенсированных иммунологических нарушениях и у больных с преморбидной иммуносупрессией – одновременно с детоксикацией. В этих случаях также необходимо дообследование на маркеры ВИЧ и оппортунистических инфекций с последующей коррекцией этиотропной терапии при позитивных результатах тестирования. В то же время при ятрогенной ИН применение иммуномодуляторов не показано (рис. 4).
_2011_4.gif) |
Выбор иммуномодулятора обусловливается локализацией (см. таблицу), характером и степенью выявленных иммунологических нарушений: монотерапию проводят при изолированных вариантах иммуносупрессии, а при комбинированных – целесообразной будет комбинированная иммунотерапия препаратами с превалирующим влиянием на фагоциты; при уменьшении количества клеток, осуществляющих иммунную защиту, препаратами выбора выступают иммуномодуляторы с репаративными и цитопротекторными свойствами, а при угнетении функций этих клеток – иммуностимуляторы (рис. 5). Эти подходы позволяют индивидуализировать иммунокоррекцию и повысить ее эффективность до 70%.
III уровень иммунокоррекции предусматривает предварительное проведение углубленного иммунологического обследования пациента с определением его цитокинового профиля, состояния рецепторного аппарата клеток иммунной защиты и постановкой нагрузочных тестов. Это позволяет не только оценить состояние клеток и их функциональный резерв, но и обнаружить механизмы, приводящие к иммуносупрессии, что, в свою очередь, дает возможность еще больше уточнить показания и противопоказания к назначению иммуномодуляторов. Так, при снижении функций клеток применение стимуляторов/индукторов показано лишь при сохраненном функциональном резерве, а если он утрачен, препаратами выбора будут лекарственные средства с цитопротекторными и репаративными свойствами и/или заместительная иммунотерапия (см. рис. 5). В то же время, и те и другие препараты окажутся бесполезными, если рецепторы на клетках отсутствуют, модифицированы или заблокированы. Учитывая всю совокупность этих факторов, можно повысить эффективность лечения до 80-85%.
_2011_5.gif) |
IV уровень иммунокоррекции при туберкулезе предполагает проведение иммунологического мониторинга как на разных этапах лечения, так и после его завершения, что особенно важно для пациентов с преморбидной патологией или коморбидными заболеваниями, а также для лиц с большими остаточными посттуберкулезными изменениями в легких. Это дает возможность исключить у них ятрогенную ИН и провести своевременную профилактическую иммунотерапию и иммунореабилитацию, что способствует снижению риска рецидива заболевания.
Иммунологическая недостаточность |
Иммуномодуляторы |
|
Изолированная |
|
|
Дефекты фагоцитоза |
Лиастен, метилурацил, нуклеинат натрия, ликопид, смесь омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, амиксин и другие индукторы эндогенного гамма-интерферона, рекомбинантный гамма-интерферон |
|
Т-клеточная |
Тималин, тимоген, Т-активин, иммунофан, гепон, тирозин-альфа-1, ронколейкин |
|
Комбинированная |
|
|
Угнетение Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов |
Полиоксидоний, ликопид (лиастен), индукторы гамма-интерферона, рекомбинантный гамма-интерферон, комбинации препаратов с различным механизмом действия |
|
Угнетение пролиферации Т-клеток на фоне высоких уровней кислородзависимого метаболизма фагоцитов и снижения их поглотительной способности |
Галавит, комбинации препаратов с различным механизмом действия |
|
Угнетение Т-клеточного, гуморального и макрофагального иммунитета |
Иммунофан, комбинации препаратов с различным механизмом действия |
Таким образом, необходимость иммунокоррекции и ее начало у больных туберкулезом легких должно определяться патогенетическим типом и степенью выявленной у них ИН, а выбор иммуномодулятора – ее локализацией, характером и степенью:
- у пациентов с декомпенсированной иммуносупрессией и неотягощенным преморбидным фоном и у больных с преморбидной ИН иммунотерапию целесообразно начинать в активной фазе лечения; при субкомпенсированной иммуносупрессии иммуномодуляторы можно назначать после исчезновения симптомов интоксикации, а при компенсированной и ятрогенной ИН больные в иммуномодуляторах не нуждаются;
- при изолированных вариантах ИН показана монотерапия, а при комбинированных – целесообразным считается использование полифункциональных иммуномодуляторов с превалирующим влиянием на фагоцитирующие клетки;
- при уменьшении численности клеток иммунной защиты препаратами выбора выступают иммуномодуляторы с репаративными и цитопротекторными свойствами, а при угнетении функций клеток – иммуностимуляторы (в случае сохранения функционального резерва) или заместительная иммунотерапия (в случае его истощения).
Это позволяет повысить эффективность лечения, избежать побочного действия иммуномодуляторов и негативных последствий их назначения, а также снизить риск рецидива туберкулеза.
Литература
1. Абу-Кешк Т.Х. Сравнительный фармакологический анализ иммунотропных свойств ряда антибактериальных препаратов, применяющихся при туберкулезе легких: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук: спец. 14.03.05 «Фармакология» / Т.Х. Абу-Кешк. – Харьков, 2008. – с. 18.
2. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе / В.А. Краснов, Н.К. Зенков, А.Р. Колпаков, Е.Б. Меньшикова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 9. – С. 9-17.
3. Гельберг И.С. Негативные эффекты полихимиотерапии туберкулеза и возможности их коррекции // И.С. Гельберг, С.Б. Вольф, В.М. Доля // Intern. Journ. on Immunoreabilitation. – 2001. – № 1. – Vol. 3. – P. 113-114.
4. Гольев С.С. Коррекция иммунных нарушений, вызываемых применением препаратов базисной химотерапии туберкулеза легких: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: спец. 14.00.36 «Аллергология и иммунология» / С.С. Гольев. – Курск, 2000. – с. 22.
5. Еволюція й ефективність антимікобактеріальної терапії хворих із рецидивом туберкульозу легень / В.М. Петренко, С.О. Черенько, Й.Б. Бялик [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. – 2009. – № 3. – С. 14-19.
6. Еремеев В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В.В. Еремеев // Пробл. туберкулеза. – 2004. – № 8. – С. 3-7.
7. Зайков С.В. Перспективи застосування імуномодулювальних засобів при туберкульозі органів дихання [Електрон. ресурс] / С.В. Зайков, О.В. Пликанчук. – Режим доступу: http://rpt.health-ua.com/article/136.html .
8. Земляная Н.А. Клинико-иммунологические особенности туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью: автореф. дис. на соик. учен. степ. канд. мед. наук: спец. 14.00.43 «Пульмонология» / Н.А. Земляная – Томск, 2007. – 26 с.
9. Иванов А.К. Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии / под ред. А.К. Иванова // Учебное пособие для врачей. – СПб.: [б.и.], 2009. – 108 с.
10. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) / Е.В.Свирщевская, В.С. Митрофанов, Р.И. Шендерова, Н.М. Чужова // Проблемы медицинской микологии. – 2005. – Т. 7, № 1. – С. 3-13.
11. Ільїнська І. Ф. Преморбідна імунологічна недостатність у хворих на туберкульоз легень / І.Ф. Ільїнська // Лаб. діагностика. – 2009. – № 4. – С. 17-23.
12. Ільїнська І.Ф. Варіанти вторинної імунологічної недостатності, їх діагностичні критерії та принципи імунокорекції (аналітичний огляд ) / І.Ф. Ільїнська // Лаб. діагностика. – 2010. – № 4. – С. 17-23.
13. Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10, № 21. – С. 973-977.
14. Малашенкова И. К. Основы иммунокорригирующей терапии при болезнях органов дыхания / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский. 2004. – С. 531-558.
15. Малашенкова И.К. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский, А.А. Левко // Фарматека, 2004. – С. 118-122.
16. Обоснование дифференцированного использования неспецифических патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом / С.В. Старостенко, Р.П. Селицкая, А.М. Салпагаров [и др.] // Пульмонология. – 2001. – № 1. – С. 12-15.
17. Патогенетическое лечение туберкулеза [Электронный ресурс] – Режим доступа : http://www.krasme.ru/books/pat_lech_tub.pdf .
18. Пинегин Б.В. Значение иммуномодуляторов в лечении больных туберкулезом легких [Электрон. ресурс] / Б.В. Пинегин, В.А. Стаханов, С.С. Аршинова. – Режим доступа:
http://www.medlinks.ru/article.php?sid=30334.
http://www.medlinks.ru/article.php?sid=30334.
19. Сельцовский П.П. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Москве в конце XX – нач. XXI в. / П.П. Сельцовский, Е.Я. Кочеткова, И.М. Сон // Пробл. туберк. – 2005. – № 8. – С. 10-14.
20. Фещенко Ю.І. Організація протитуберкульозної допомоги населенню / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник. – К.: Здоров'я, 2006. – 680 с.
21. Хаитов Р.М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. – 2000. – № 5. – С. 4-7.
22. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. – 2003. – № 4. – С. 196-203.
23. Чернушенко Е.Ф. Варианты нарушений иммунной системы при заболеваниях легких и целесообразность их коррекции / Е.Ф. Чернушенко // Імунологія та алергологія. – 2005. – № 3. – С. 63, 64.
24. Шовкун Л.А. Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких при использовании комбинированных методов терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: спец: 14.00.10 «Инфекционные болезни». – M., 2010. – 42 с.
25. Boya P. Lysosomal membrane permeabilization in cell death / P. Boya, G. Kroemer // Oncogene. – 2008. – Vol. 27. – P. 6434-6451.
26. Extracellular mycobacterial DNA-binding protein 1 participates in mycobacterium-lung epithelial cell interaction through hyaluronic acid / K. Aoki, S. Matsumoto, Y. Hirayama [et al.] // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279, № 38. – P. 98-106.
27. Host control of Mycobacterium tuberculosis is regulated by 5-lipoxygenase–dependent lipoxin production / A. Bafica, Ch.A. Scanga, Ch. Serhan [et al.] // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115, № 6. – P. 1601-1606.
28. Involvement of Caspase-9 in the Inhibition of Necrosis of RAW 264 Cells Infected with Mycobacterium tuberculosis / R.Uchiyama, I. Kawamura ,T. Fujimura [et al.] // Infection and Immunity. – 2007. – Vol. 75, № 6. – P. 2894-2902.
29. Kaufman S.H. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages / S.H. Kaufmann // Ann. Rheum. Dis. – 2002. – Vol. 61, № 2. – P. 54-58.
30. Lee J. Macrophage Apoptosis in Tuberculosi / J. Lee, M. Hartman, H. Kornfeld // Yonsei Med. J. – 2009. – Vol. 50, № 1. – P. 1-11.
31. Modulation of Gamma Interferon Receptor 1 by Mycobacterium tuberculosis: a Potential Immune Response Evasive Mechanism / A. Singhal. A Jaiswal, V.K. Arora, H.K. Prasad // Infect. Immun. – 2007. – Vol. 75, № 5. – P. 2500-2510.
32. Mycobacteria exploit host hyaluronan for efficient extracellular replication [Text] / Y. Hirayama [et al.] // PLoS Pathog. – 2009. – № 10. – P. 1000643.
33. Mycobacteria inhibition of IFN-gamma induced HLA-DR gene expression by up-regulating histone deacetylation at the promoter region in human THP-1 monocytic cells / Y. Wang, H.M.Curry, B.S. Zwilling, W.P. Lafuse // Immunol. – 2005. – Vol. 174, № 9. – P. 5687-5694.
34. Mycobacterial antigens induce apoptosis in human purified protein derivative-specific alphabeta T lymphocytes in a concentration-dependent manner / A. Soruri, S. Schweyer, H.J. Radzun, A. Fayyazi // J. Immunology. - 2002. – V. 105, № 2. – P. 222-230.
35. Mycobacterium tuberculosis blocks crosslinking of annexin-1 and apoptotic envelope formation on infected macrophages to maintain virulence / H. Gan, J. Lee, F.Ren [et al.] // Nat. Immunol. – 2008. – № 9. – P. 1189-1197.
36. Mycobacterium tuberculosis evades macrophage defenses by inhibiting plasma membrane repair / Maziar Divangahi, Minjian Chen, Huixian Gan [et al.] // Nature Immunology. – 2009. – № 10. – P. 899-906.
37. Mycobacterium tuberculosis lipomannan induces apoptosis and interleukin-12 production in macrophages / D.N. Dao, L. Kremer, Y. Guerardel [et al.] // Infection and immunity. – 2004, – Vol. 72, № 4. – P. 2067-7204.
38. Vergne I. Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation arrest: selective targeting of PI3P-dependent membrane trafficking // I. Vergne, J. Chua, V. Deretic // Traffic. – 2003. – № 9. – P. 600-606.
