скрыть меню
Разделы: Обзор

Патогенетические основы индивидуализированной иммунокоррекции при туберкулезе

страницы: 55-60

И.Ф. Ильинская, к.м.н.лаборатория клинической иммунологииГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины»

Iljinskaja_3(Spec)_2011.jpg

Прогрессирующее распространение резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам приводит к снижению эффективности этиотропных лекарственных средств и диктует необходимость усовершенствования патогенетической терапии [9, 16, 17, 23], в первую очередь иммунотропной.
Известно, что именно состоянием иммунологической реактивности организма, наряду с дозой и биологическими свойствами возбудителя, определяется сценарий последующих событий при инфицировании МБТ. Доказано, что в 90% случаев возбудитель проникает в организм ингаляционным путем (воздушно-капельным или воздушно-пылевым): при вдыхании контаминированного аэрозоля или пыли с диаметром частиц до 200 нм [6, 10]. Обнаружено, что МБТ способны преодолевать мукоцилиарный клиренс, особенно при его дефектах: они фиксируются на эпителии посредством гиалуроновой кислоты и используют ее для своей внеклеточной репликации [26, 32]. После инвазии в эпителий, лишенный ресничек, МБТ проникают в подслизистый слой (рис. 1). При этом инфицированные эпителиоциты и резидентные макрофаги выделяют фермент ММР6, который привлекает другие макрофаги. Последние тоже фагоцитируют МБТ и переносят их в другие места локализации. Так происходит первичное инфицирование.

Iljinskaja_3(Spec)_2011_1.jpg
В дальнейшем возможны 3 варианта развития событий [6]:
полная элиминация МБТ (при небольшой инфицирующей дозе и достаточном ресурсе иммунной системы);
развитие первичного туберкулеза – при большой инфицирующей дозе МБТ с несформированным иммунитетом (как правило, у маленьких детей) или его компрометацией;
становление латентной инфекции – состояния равновесия между иммунитетом и возбудителем – состояния инфицированности. Этот вариант встречается чаще всего, что подтверждается позитивными результатами пробы Манту у 95-98% лиц старше 14 лет [20].

Клинические формы туберкулеза развиваются при нарушении данного равновесия в пользу МБТ: при реактивации латентной инфекции (в условиях сниженного иммунитета), а также при реинфицировании (когда дополнительная доза возбудителя, поступающая извне, превышает ресурс здоровой иммунной системы). Также вероятно сочетание этих двух ситуаций.
«Мирное сосуществование» организма человека и МБТ обеспечивается равновесием между иммунной защитой и способностью возбудителя ее избегать. К основным эффекторным механизмам, направленным на элиминацию МБТ, относится фагоцитоз их макрофагами с последующим внутриклеточным уничтожением и цитотоксичность естественных, антителозависимых и специфических киллеров в отношении инфицированных клеток с развитием апоптоза, апоцитоза или некроза. Погибшие клетки и их остатки в дальнейшем также поглощаются макрофагами.
Чтобы выжить в организме хозяина, в процессе эволюции МБТ не только научились противостоять этим механизмам, но и использовать их для собственной экспансии. Для этого они применяют разнообразную тактику, оказывая влияние на внутриклеточные процессы и межклеточное взаимодействие: индуцируют и ингибируют процессы апоптоза и некроза фагоцитов и лимфоцитов [28, 30, 34, 35, 37], приводят к образованию синтициев – многоядерных клеток Пирогова – Лангханса (рис. 2), блокируют или снижают плотность рецепторов на макрофагах и лимфоцитах [29, 31], вмешиваются в биорегуляцию мембран [25, 27, 28, 36], препятствуют слиянию фагосом с лизосомами [6, 10, 38], используют мощные ловушки против радикалов активного кислорода и оксида азота [2, 6, 10], вызывают цитокиновый дисбаланс [29, 33] и истощение антиоксидантных систем [2], активируют киллерные клетки и т. д.
Иммуносупрессивным действием обладают и многие из препаратов, использующихся в лечении туберкулеза, – туберкулостатики, стероидные и нестероидные лекарственные средства [1, 3, 4].
Таким образом, можно выделить 3 основных патогенетических разновидности иммунологической недостаточности (ИН) при туберкулезе [11, 12]:
преморбидную, то есть предшествующую заболеванию. Для нее характерно наличие в анамнезе клинических признаков иммуносупрессии или преморбидной иммунопатологии, например, диабета, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и др. Часто туберкулез у таких пациентов протекает нетипично, по типу «холодной вспышки» (несоответствие скудной клинической картины даже при очень обширных поражениях легочной ткани, туберкулиновая анергия, отсутствие характерных изменений лейкограммы);
индуцированную МБТ, которая в «чистом виде» встречается у пациентов с неотягощенным преморбидным фоном. В анамнезе у таких лиц нередко можно выявить контакт с больными открытыми формами туберкулеза. Как правило, заболевание у них протекает с выраженной интоксикацией, а сама иммуносупрессия при эффективной полихимиотерапии исчезает;
ятрогенную, то есть возникающую под действием терапии туберкулостатиками, глюкокортикоидами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Для нее характерно самопроизвольное восстановление иммунного статуса пациентов через 2-3 мес после прекращения приема лекарственных препаратов.

По-нашему мнению, применение иммуностимуляторов в данном случае не просто нецелесообразно, а недопустимо, поскольку противовоспалительные препараты являются иммунодепрессантами и назначаются именно для того, чтобы снизить излишне высокую активность воспалительного процесса, а при одновременном их приеме с иммуностимуляторами фармакологический эффект и тех и других лекарственных средств нивелируется.
Понятно, что перечисленные выше типы ИН могут встречаться как изолированно, так и в разнообразных сочетаниях, и, накладываясь друг на друга, ухудшают иммунный статус больных.

Iljinskaja_3(Spec)_2011_2.gif
Столь большое разнообразие механизмов иммуносупрессии при туберкулезе приводит к такому же разнообразию вариантов ее проявления у пациентов: по характеру течения она может быть острой, подострой и хронической; по длительности – транзиторной, перманентной или стабильной; по происхождению – спонтанной или индуцированной, в том числе МБТ и лекарственными препаратами. По локализации различают изолированную ИН (Т-клеточную, гуморальную и фагоцитарную) и комбинированную; по степени нарушений – компенсированную (І степень), субкомпенсированную (ІІ степень) и декомпенсированную (ІІІ степень) [11, 12].
При исследовании иммунного статуса у 705 больных активным туберкулезом легких, которое было проведено на средства госбюджета в ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины», ИН выявили у 85% пациентов. Причем, преморбидную ИН удалось установить только у трети пациентов, а у 55% преморбидный фон был неотягощенным. Это могло быть обусловлено либо погрешностями при сборе анамнеза, либо субклиническим течением предшествующей иммуносупрессии, либо реинфицированием. В пользу последнего говорит эпидемическая скорость распространения МБТ с первичной лекарственной устойчивостью, на что обращают внимание как отечественные, так и зарубежные фтизиатры [5, 8, 19].
Преморбидная ИН имела хроническое течение и проявлялась перманентной или стабильной иммуносупрессией, что было обусловлено ее происхождением – в 94% случаев это была хроническая патология: медленные инфекции (сывороточные гепатиты и ВИЧ-инфекция – у 6,9%) или хронические заболевания (у 15,6% – диабет, 2,3% – коллагенозы, 23,9% – патология пищеварительного тракта, 4,6% – химическая зависимость при наркомании и алкоголизме, 32,0% – длительная иммуноcупрессивная терапия). И лишь в 6% случаев туберкулезу предшествовали ОРВИ, и то они наблюдались у часто болеющих лиц.
Закономерной оказалась и локализация ИН – она выявлялась преимущественно в Т-системе и системе мононуклеарных фагоцитов. Соответственно, выраженная ИН ІІ-ІІІ степени имела такую же локализацию (рис. 3).

Iljinskaja_3(Spec)_2011_3.gif
Изолированная ИН была диагностирована в 40% случаев, комбинированная – в 60%, причем более чем у 2/3 пациентов снижение иммунного статуса было выраженным, то есть требующим вмешательства извне.
Многие иммунологи считают, что иммунотерапию можно начинать только после устранения интоксикации [13-15, 23], но есть и сторонники одновременного их проведения [7, 18, 21, 22, 24]. Повторное иммунологическое обследование 180 больных туберкулезом легких показало, что при исчезновении интоксикации иммунный статус улучшился лишь у 1/3 пациентов с неотягощенным преморбидным фоном, а у остальных иммуносупрессия осталась такой же или усугубилась, так же как у больных с преморбидной ИН. На основании этого нами был сделан вывод о целесообразности одновременного проведения детоксикации и иммунокоррекции.
Напряженность специфического противотуберкулезного иммунитета оценивается по наличию специфической (туберкулиновой) сенсибилизации: in vivo – по кожным пробам (Манту или Коха), in vitro – по пролиферативному ответу лимфоцитов на туберкулин (в реакции их бластной трансформации; РБТЛ) и уровню противотуберкулезных антител. Было установлено, что отрицательные результаты РБТЛ, как правило, наблюдались при выраженной Т-клеточной иммуносупрессии, низкие уровни специфических антител коррелировали с депрессией моноцитов, а полная анергия встречалась при глубокой мононуклеарной недостаточности. Эти данные дают основание считать туберкулиновую анергию важным диагностическим критерием ИН при туберкулезе и показанием к назначению иммуномодуляторов.
При анализе иммунограмм больных туберкулезом часто выявляют дисфункцию фагоцитирующих клеток. В большинстве случаев она проявляется снижением их поглотительной способности и активацией кислородзависимого метаболизма (НСТ-теста). Может быть и обратный вариант – усиление поглощения при низком метаболизме, а также одновременное угнетение этих функций. Первый вариант считается наиболее благоприятным, поскольку ограничение поглощения клетками МБТ предотвращает некроз фагоцитов и препятствует повреждению окружающих клеток их внутриклеточным содержимым, а достаточная переваривающая способность обеспечивает внутриклеточный киллинг возбудителя. Снижение поглотительной способности обычно обусловлено блокированием клеточных рецепторов микобактериальными антигенами и циркулирующими иммунными комплексами или уменьшением плотности их экспрессии при интоксикации, поэтому оно является показанием к проведению детоксикации, в частности энтеросорбции.
В то же время низкий уровень метаболизма свидетельствует о невозможности внутриклеточного киллинга, а слишком высокий – о чрезмерной активности воспаления и вероятной деструкции окружающих тканей. В первом случае при сохранении функционального резерва фагоцитов показана их стимуляция, во втором – назначение антиоксидантов и цитопротекторов.
Поскольку ИН отмечается у подавляющего большинства больных туберкулезом легких, в их лечении важное место занимает иммунотерапия (по нашим данным, в ней нуждаются около 80% пациентов).
Сегодня российские иммунологи И.К. Малашенкова и Н.А. Дидковский выделяют 4 уровня иммунокоррекции [14, 15]:
I уровень – эмпирический, когда назначение иммуномодуляторов проводится без иммунологического обследования, только на основании клинических показаний. Так, клиническими показаниями к проведению иммунокоррекции при туберкулезе являются:
наличие преморбидной иммуносупрессии;
торпидное или прогрессирующее течение заболевания;
выраженная диссеминация, значительная деструкция, медленная инволюция туберкулезных изменений в легких;
несоответствие клинической картины заболевания масштабам поражения легочной ткани (течение по типу «холодной вспышки»);
наличие внелегочного туберкулеза;
неэффективность полихимиотерапии.
К недостаткам эмпирической иммунотерапии относится, в первую очередь, то, что выбор иммуномодулятора определяется «только предпочтением врача, его личным опытом и знаниями, а также доступностью и популярностью препарата» (например, левамизол – в 80-х годах ХХ в., тимоген – в 80-90-х годах, полиоксидоний – в последние 10 лет), а доза и схема приема диктуются исключительно производителем. По имеющимся данным, эффективность такой иммунотерапии невысока – 30-50%. Кроме того, при эмпирической иммунокоррекции возможны такие нежелательные последствия, как усиление иммунной дисфункции, провокация аутоагрессии, а также стимуляция вирусной репликации у ВИЧ-позитивных пациентов.
Однако, несмотря на эти недостатки, по нашему мнению, она имеет право на существование, учитывая отсутствие иммунологических лабораторий во многих медицинских учреждениях фтизиопульмонологического профиля, а у имеющихся – недоукомплектованность штата и недостаточно высокое материально-техническое обеспечение.
II уровень – проведение иммунокоррекции у больных туберкулезом легких по данным общей иммунограммы, что позволяет определить патогенетический тип ИН и ее вариант, а также получить ответы на следующие вопросы:
Нужна иммунокоррекция или нет?
Когда ее лучше начинать?
Какие препараты назначать?
Как долго проводить?
Тестировать ли на ВИЧ?
Тестировать ли на оппортунистические инфекции?
Так, по патогенетическому типу и степени ИН можно определить целесообразность иммунотерапии и время ее проведения: у больных с неотягощенным преморбидным фоном при субкомпенсированной ИН иммунотерапию можно начинать после детоксикации, а при декомпенсированных иммунологических нарушениях и у больных с преморбидной иммуносупрессией – одновременно с детоксикацией. В этих случаях также необходимо дообследование на маркеры ВИЧ и оппортунистических инфекций с последующей коррекцией этиотропной терапии при позитивных результатах тестирования. В то же время при ятрогенной ИН применение иммуномодуляторов не показано (рис. 4).

Iljinskaja_3(Spec)_2011_4.gif
Выбор иммуномодулятора обусловливается локализацией (см. таблицу), характером и степенью выявленных иммунологических нарушений: монотерапию проводят при изолированных вариантах иммуносупрессии, а при комбинированных – целесообразной будет комбинированная иммунотерапия препаратами с превалирующим влиянием на фагоциты; при уменьшении количества клеток, осуществляющих иммунную защиту, препаратами выбора выступают иммуномодуляторы с репаративными и цитопротекторными свойствами, а при угнетении функций этих клеток – иммуностимуляторы (рис. 5). Эти подходы позволяют индивидуализировать иммунокоррекцию и повысить ее эффективность до 70%.
III уровень иммунокоррекции предусматривает предварительное проведение углубленного иммунологического обследования пациента с определением его цитокинового профиля, состояния рецепторного аппарата клеток иммунной защиты и постановкой нагрузочных тестов. Это позволяет не только оценить состояние клеток и их функциональный резерв, но и обнаружить механизмы, приводящие к иммуносупрессии, что, в свою очередь, дает возможность еще больше уточнить показания и противопоказания к назначению иммуномодуляторов. Так, при снижении функций клеток применение стимуляторов/индукторов показано лишь при сохраненном функциональном резерве, а если он утрачен, препаратами выбора будут лекарственные средства с цитопротекторными и репаративными свойствами и/или заместительная иммунотерапия (см. рис. 5). В то же время, и те и другие препараты окажутся бесполезными, если рецепторы на клетках отсутствуют, модифицированы или заблокированы. Учитывая всю совокупность этих факторов, можно повысить эффективность лечения до 80-85%.

Iljinskaja_3(Spec)_2011_5.gif
IV уровень иммунокоррекции при туберкулезе предполагает проведение иммунологического мониторинга как на разных этапах лечения, так и после его завершения, что особенно важно для пациентов с преморбидной патологией или коморбидными заболеваниями, а также для лиц с большими остаточными посттуберкулезными изменениями в легких. Это дает возможность исключить у них ятрогенную ИН и провести своевременную профилактическую иммунотерапию и иммунореабилитацию, что способствует снижению риска рецидива заболевания.

Иммуномодуляторы при различных вариантах иммуносупрессии
Иммунологическая недостаточность
Иммуномодуляторы
Изолированная
Дефекты фагоцитоза
Лиастен, метилурацил, нуклеинат натрия, ликопид, смесь омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, амиксин и другие индукторы эндогенного гамма-интерферона, рекомбинантный гамма-интерферон
Т-клеточная
Тималин, тимоген, Т-активин, иммунофан, гепон, тирозин-альфа-1, ронколейкин
Комбинированная
Угнетение Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов
Полиоксидоний, ликопид (лиастен), индукторы гамма-интерферона, рекомбинантный гамма-интерферон, комбинации препаратов с различным механизмом действия
Угнетение пролиферации Т-клеток на фоне высоких уровней кислородзависимого метаболизма фагоцитов и снижения их поглотительной способности
Галавит, комбинации препаратов с различным механизмом действия
Угнетение Т-клеточного, гуморального и макрофагального иммунитета
Иммунофан, комбинации препаратов с различным механизмом действия
Таким образом, необходимость иммунокоррекции и ее начало у больных туберкулезом легких должно определяться патогенетическим типом и степенью выявленной у них ИН, а выбор иммуномодулятора – ее локализацией, характером и степенью:
  • у пациентов с декомпенсированной иммуносупрессией и неотягощенным преморбидным фоном и у больных с преморбидной ИН иммунотерапию целесообразно начинать в активной фазе лечения; при субкомпенсированной иммуносупрессии иммуномодуляторы можно назначать после исчезновения симптомов интоксикации, а при компенсированной и ятрогенной ИН больные в иммуномодуляторах не нуждаются;
  • при изолированных вариантах ИН показана монотерапия, а при комбинированных – целесообразным считается использование полифункциональных иммуномодуляторов с превалирующим влиянием на фагоцитирующие клетки;
  • при уменьшении численности клеток иммунной защиты препаратами выбора выступают иммуномодуляторы с репаративными и цитопротекторными свойствами, а при угнетении функций клеток – иммуностимуляторы (в случае сохранения функционального резерва) или заместительная иммунотерапия (в случае его истощения).
Это позволяет повысить эффективность лечения, избежать побочного действия иммуномодуляторов и негативных последствий их назначения, а также снизить риск рецидива туберкулеза.

Литература

1. Абу-Кешк Т.Х. Сравнительный фармакологический анализ иммунотропных свойств ряда антибактериальных препаратов, применяющихся при туберкулезе легких: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук: спец. 14.03.05 «Фармакология» / Т.Х. Абу-Кешк. – Харьков, 2008. – с. 18.
2. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе / В.А. Краснов, Н.К. Зенков, А.Р. Колпаков, Е.Б. Меньшикова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 9. – С. 9-17.
3. Гельберг И.С. Негативные эффекты полихимиотерапии туберкулеза и возможности их коррекции // И.С. Гельберг, С.Б. Вольф, В.М. Доля // Intern. Journ. on Immunoreabilitation. – 2001. – № 1. – Vol. 3. – P. 113-114.
4. Гольев С.С. Коррекция иммунных нарушений, вызываемых применением препаратов базисной химотерапии туберкулеза легких: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: спец. 14.00.36 «Аллергология и иммунология» / С.С. Гольев. – Курск, 2000. – с. 22.
5. Еволюція й ефективність антимікобактеріальної терапії хворих із рецидивом туберкульозу легень / В.М. Петренко, С.О. Черенько, Й.Б. Бялик [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. – 2009. – № 3. – С. 14-19.
6. Еремеев В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В.В. Еремеев // Пробл. туберкулеза. – 2004. – № 8. – С. 3-7.
7. Зайков С.В. Перспективи застосування імуномодулювальних засобів при туберкульозі органів дихання [Електрон. ресурс] / С.В. Зайков, О.В. Пликанчук. – Режим доступу: http://rpt.health-ua.com/article/136.html .
8. Земляная Н.А. Клинико-иммунологические особенности туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью: автореф. дис. на соик. учен. степ. канд. мед. наук: спец. 14.00.43 «Пульмонология» / Н.А. Земляная – Томск, 2007. – 26 с.
9. Иванов А.К. Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии / под ред. А.К. Иванова // Учебное пособие для врачей. – СПб.: [б.и.], 2009. – 108 с.
10. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) / Е.В.Свирщевская, В.С. Митрофанов, Р.И. Шендерова, Н.М. Чужова // Проблемы медицинской микологии. – 2005. – Т. 7, № 1. – С. 3-13.
11. Ільїнська І. Ф. Преморбідна імунологічна недостатність у хворих на туберкульоз легень / І.Ф. Ільїнська // Лаб. діагностика. – 2009. – № 4. – С. 17-23.
12. Ільїнська І.Ф. Варіанти вторинної імунологічної недостатності, їх діагностичні критерії та принципи імунокорекції (аналітичний огляд ) / І.Ф. Ільїнська // Лаб. діагностика. – 2010. – № 4. – С. 17-23.
13. Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10, № 21. – С. 973-977.
14. Малашенкова И. К. Основы иммунокорригирующей терапии при болезнях органов дыхания / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский. 2004. – С. 531-558.
15. Малашенкова И.К. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский, А.А. Левко // Фарматека, 2004. – С. 118-122.
16. Обоснование дифференцированного использования неспецифических патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом / С.В. Старостенко, Р.П. Селицкая, А.М. Салпагаров [и др.] // Пульмонология. – 2001. – № 1. – С. 12-15.
17. Патогенетическое лечение туберкулеза [Электронный ресурс] – Режим доступа : http://www.krasme.ru/books/pat_lech_tub.pdf .
18. Пинегин Б.В. Значение иммуномодуляторов в лечении больных туберкулезом легких [Электрон. ресурс] / Б.В. Пинегин, В.А. Стаханов, С.С. Аршинова. – Режим доступа:
http://www.medlinks.ru/article.php?sid=30334.
19. Сельцовский П.П. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Москве в конце XX – нач. XXI в. / П.П. Сельцовский, Е.Я. Кочеткова, И.М. Сон // Пробл. туберк. – 2005. – № 8. – С. 10-14.
20. Фещенко Ю.І. Організація протитуберкульозної допомоги населенню / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник. – К.: Здоров'я, 2006. – 680 с.
21. Хаитов Р.М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. – 2000. – № 5. – С. 4-7.
22. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. – 2003. – № 4. – С. 196-203.
23. Чернушенко Е.Ф. Варианты нарушений иммунной системы при заболеваниях легких и целесообразность их коррекции / Е.Ф. Чернушенко // Імунологія та алергологія. – 2005. – № 3. – С. 63, 64.
24. Шовкун Л.А. Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких при использовании комбинированных методов терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: спец: 14.00.10 «Инфекционные болезни». – M., 2010. – 42 с.
25. Boya P. Lysosomal membrane permeabilization in cell death / P. Boya, G. Kroemer // Oncogene. – 2008. – Vol. 27. – P. 6434-6451.
26. Extracellular mycobacterial DNA-binding protein 1 participates in mycobacterium-lung epithelial cell interaction through hyaluronic acid / K. Aoki, S. Matsumoto, Y. Hirayama [et al.] // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279, № 38. – P. 98-106.
27. Host control of Mycobacterium tuberculosis is regulated by 5-lipoxygenase–dependent lipoxin production / A. Bafica, Ch.A. Scanga, Ch. Serhan [et al.] // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115, № 6. – P. 1601-1606.
28. Involvement of Caspase-9 in the Inhibition of Necrosis of RAW 264 Cells Infected with Mycobacterium tuberculosis / R.Uchiyama, I. Kawamura ,T. Fujimura [et al.] // Infection and Immunity. – 2007. – Vol. 75, № 6. – P. 2894-2902.
29. Kaufman S.H. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages / S.H. Kaufmann // Ann. Rheum. Dis. – 2002. – Vol. 61, № 2. – P. 54-58.
30. Lee J. Macrophage Apoptosis in Tuberculosi / J. Lee, M. Hartman, H. Kornfeld // Yonsei Med. J. – 2009. – Vol. 50, № 1. – P. 1-11.
31. Modulation of Gamma Interferon Receptor 1 by Mycobacterium tuberculosis: a Potential Immune Response Evasive Mechanism / A. Singhal. A Jaiswal, V.K. Arora, H.K. Prasad // Infect. Immun. – 2007. – Vol. 75, № 5. – P. 2500-2510.
32. Mycobacteria exploit host hyaluronan for efficient extracellular replication [Text] / Y. Hirayama [et al.] // PLoS Pathog. – 2009. – № 10. – P. 1000643.
33. Mycobacteria inhibition of IFN-gamma induced HLA-DR gene expression by up-regulating histone deacetylation at the promoter region in human THP-1 monocytic cells / Y. Wang, H.M.Curry, B.S. Zwilling, W.P. Lafuse // Immunol. – 2005. – Vol. 174, № 9. – P. 5687-5694.
34. Mycobacterial antigens induce apoptosis in human purified protein derivative-specific alphabeta T lymphocytes in a concentration-dependent manner / A. Soruri, S. Schweyer, H.J. Radzun, A. Fayyazi // J. Immunology. - 2002. – V. 105, № 2. – P. 222-230.
35. Mycobacterium tuberculosis blocks crosslinking of annexin-1 and apoptotic envelope formation on infected macrophages to maintain virulence / H. Gan, J. Lee, F.Ren [et al.] // Nat. Immunol. – 2008. – № 9. – P. 1189-1197.
36. Mycobacterium tuberculosis evades macrophage defenses by inhibiting plasma membrane repair / Maziar Divangahi, Minjian Chen, Huixian Gan [et al.] // Nature Immunology. – 2009. – № 10. – P. 899-906.
37. Mycobacterium tuberculosis lipomannan induces apoptosis and interleukin-12 production in macrophages / D.N. Dao, L. Kremer, Y. Guerardel [et al.] // Infection and immunity. – 2004, – Vol. 72, № 4. – P. 2067-7204.
38. Vergne I. Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation arrest: selective targeting of PI3P-dependent membrane trafficking // I. Vergne, J. Chua, V. Deretic // Traffic. – 2003. – № 9. – P. 600-606.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 9-10 (48-49), 2011

  1. Л.Д. Тодоріко

Содержание выпуска 8 (47), 2011

  1. В.А. Савоськина

Содержание выпуска 3, 2011

Содержание выпуска 5 (44), 2011

Содержание выпуска 4 (43), 2011

Содержание выпуска 2, 2011

Содержание выпуска 1 (40), 2011

Содержание выпуска 2 (41), 2011

Содержание выпуска 1, 2011

  1. С.В. Возианова

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.