Імунобіотики та антибіотик-асоційована діарея: сучасні проблеми потребують сучасних рішень

20 лютого 2021 р. відбувся IIІ Міжнародний конгрес для лікарів про корисні мікроорганізми PRO|PREBIOTIC, на якому доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії і пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика МОЗ України Сергій Вікторович Зайков розкрив проблему антибіотик-асоційованої діареї та зупинився на методах її профілактики і лікування.

За оцінкою Експертної комісії з боротьби з антибіо­тикорезистентністю (США), у світі щорічно використовують 73 млрд разових доз або 300 тис. тон антибіотиків (близько 50% випадків їх призначень в амбулаторній практиці необов’язкові або неправильні). Лікувальну дію антибіотиків майже завжди супроводжують небажані наслідки, такі як дисбіоз, синдром кишкової диспепсії, антибіотик-асоційована діарея (ААД), хіміорезистентність, суперінфекція, медикаментозна алергія, імуносупресія, нефро-, гепато- і кардіо­токсичність.

Затяжні та рецидивні епізоди респіраторних інфекцій призводять до зростання частоти антибіотикотерапії, особливо в разі нераціонального її призначення. Це, зі свого боку, призводить до збільшення частоти таких шлунково-кишкових ускладнень, як ААД, коліти, рак товстої кишки, синдром подразненої товстої кишки, а також позашлунково-кишкових побічних ефектів, а саме: алергічних захворювань, бронхіальної астми, атопічного дерматиту, ожиріння та метаболічного синдрому, неалкогольного стеатогепатиту, імунодефіцитних станів тощо.

За критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ААД слід вважати три і більше епізодів неоформлених випорожнень упродовж двох або більше днів підряд, які з’являються на тлі застосування антибактеріальних засобів або впродовж декількох тижнів після їх відміни, але за відсутності інших причин діареї.

Найбільш значущим збудником ААД є Clostridium difficile, з яким, за різними даними, пов’язано від 10 до 25% випадків ААД і від 90 до 100% випадків псевдомембранозного коліту. Для ААД характерне почастішання випорожнень більше 3 разів на добу, що супроводжується збільшенням об’єму калових мас, зміною консистенції, появою патологічних домішок у вигляді слизу, зелені та крові.

Виділяють такі види ААД:

• гіперкінетична діарея внаслідок посилення моторики кишечнику через прийом макролідів чи клавуланової кислоти;
• гіперосмолярна діарея через підвищення осмотичного тиску:

а) за рахунок порушення метаболізму вуглеводів у разі прийому антибіотиків широкого спектра;

б) за рахунок неповного всмоктування антибіотика цефоперазону або цефіксиму;

• секреторна діарея внаслідок посилення секреції в товстій кишці через порушення декон’югації жовчних кислот у разі прийому антибіотиків широкого спектра;
• токсична діарея як наслідок токсичної дії лікарських засобів на слизову оболонку травного тракту, що часто спостерігають у разі прийому пеніцилінів і тетрациклінів;
• діарея внаслідок зміни складу та кількості нормофлори в разі прийому антибіотиків широкого спектра через зниження колонізаційної резистентності й активне розмноження мікроорганізмів, нечутливих до вживаного препарату.

Методи профілактики та лікування ААД

У зв’язку з досить високою частотою розвитку ААД та множинними факторами ризику її розвитку актуальною є проблема профілактики і пошук ефективних методів лікування інфекції, спричиненої C. difficile, заснованих на відновленні порушень мікробіоти, пригніченні росту і токсиноутворення зазначеного збудника. Сучасні дані доказової медицини та рекомендації міжнародних організацій вказують на пріоритет застосування пробіотиків для лікування інфекції, спричиненої C. difficile, та профілактики ризику її розвитку в дітей поряд із застосуванням протиклостридіозних препаратів (ванкоміцин, метронідазол; McFarland L.V., 2013).

Доведено, що пробіотики є ефективними при антибіотикотерапії. Метааналіз даних 63 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), до якого увійшли 11 811 учасників, показав статистично значимий зв’язок прийому пробіотиків зі зниженням частоти ААД (Hempel S., 2012). Систематичний огляд і метааналіз 23 РКД, в яких взяли участь 4 213 пацієнтів, показали, що пробіотики є безпечними та ефективними для запобігання C. difficile-асоційованій діареї та значно (на 64%) знижують ризик її розвитку (GoldenbergJ.Z., 2012).

Результати метааналізу 23 РКД (3 938 дітей віком від 2 тиж до 17 років, які одночасно з антибіотиками отримували пробіотики для профілактики ААД) продемонстрували докази помірної якості захисного ефекту пробіотиків у запобіганні ААД (GuoQ., 2019). Важливо також те, що серед дітей не спостерігали серйозних побічних ефектів під час використання пробіотиків.

Проте слід з обережністю використовувати пробіотики в сильно ослаблених або імуноскомпрометованих дітей з факторами ризику, у тому числі в разі використання центрального венозного катетера, та можливого ризику, пов’язаного з транслокацією бактерій/грибів.

У метааналізі 19 РКД встановлено, що пробіотики знижують ризик виникнення ААД на 52% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,35–0,65; р < 0,001; Sazaval S., 2006). Кращий ефект від пробіотиків відзначався у випадках їх використання в перші 72 год після початку антибіотикотерапії.

Робоча група Європейського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології та харчування з про- і пребіотиків висловила позицію, засновану на систематичному огляді метааналізів і результатів РКД, яка підкреслює значення обмеження застосування антибактеріальних препаратів і профілактики розвитку ААД та інфекції, спричиненої C. difficile, шляхом застосування пробіотиків на тлі призначення антибактеріальних препаратів. Експертами визначено доцільність внесення пробіотиків у Рекомендації з лікування діареї.

У часи пандемії COVID-19 важливою перевагою пробіотиків є не лише здатність запобігати розвитку ААД, а й доведені імунотропні властивості. Так, пробіотики забезпечують модуляцію вродженого імунітету, зокрема дозрівання дендритних клітин, модуляцію балансу Th1/Th2, збільшення вмісту Th1 і зменшення – Th2, збільшення кількості Т-регулювальних клітин (Treg) та активацію їх функцій, що також підкреслює важливу роль цієї групи препаратів при алергічних захворюваннях.

Доведена важлива роль взаємодії фізіологічної мікрофлори й імунної системи. Зокрема, це пов’язано з формуванням і підтримкою імунної системи слизових (зокрема МАLT і GALT), з перемиканням імунної системи з Th2- на Th1-тип, управлінням прозапальними механізмами, створенням і підтримкою толерантності до харчових і інфекційних антигенів за рахунок продукції секреторних IgA, а також IgG, пригніченням гіперчутливих реакцій проти нешкідливих для організму людини субстанцій.

Але слід підкреслити, що не всі пробіотичні штами мікроорганізмів мають відповідну доказову базу своєї ефективності та безпечності. Що стосується штаму Lactobacillus reuteri DSM 17938, то його ефекти, а саме корекція функціональних розладів травлення в дітей, нормалізація моторики кишечнику, зменшення інтенсивності вісцерального болю та корекція мікробіоценозу, підтримка функції та цілісності слизової оболонки травного тракту, відновлення порушеного імунітету, підтверджені 224 клінічними дослід­жен­нями за участю 18 500 пацієнтів.

Важливо, що L. reuteri, які є основою імунобіотика БіоГая, виробляє реутерин і рейтероциклін, які інгібують ріст широкого спектра патогенів. Імунобіотик БіоГая, який містить у своєму складі L. reuteri DSM 17938, допомагає імунній системі налаштуватися на захист від інфекції, що сприяє зниженню частоти призначення пацієнтам антибіотикотерапії і формування антибіотикорезистентності.

Після початку прийому БіоГая відбувається активація імунної системи для боротьби з патогенними мікроорганізмами через систему CD4+-Т-лімфоцитів і стимуляцію продукції імуноглобулінів А (IgA), які пригнічують бактеріальну та вірусну адгезію до епітеліальних клітин, нейтралізують бактеріальні токсини та віруси, запобігають розвитку та прогресуванню запального процесу в організмі.

L. reuteri DSM 17938 є безпечним для людини пробіотиком.

По-перше, ці мікроорганізми виділяються з організму людини, зокрема з грудного молока, ротової порожнини, шлунка, тонкої та товстої кишки.

По-друге, безпека препарату БіоГая підтверджена результатами численних РКД серед здорових і недоношених новонароджених, дітей молодшого і старшого віку, дорослих, вагітних, людей похилого віку, пацієнтів з ослабленим внаслідок ВІЛ-інфекції імунітетом. Завдяки цьому БіоГая рекомендована Настановами Всесвітньої гастроентерологічної організації для профілактики ААД, оскільки повністю відповідає Міжнародним вимогам до пробіотичного штаму:

• поход­жен­ня з людського організму;
• стійкість до соляної кислоти шлунка і до жовчних кислот;
• здатність до життєдіяльності в травному тракті;
• прикріплення до слизової оболонки кишечнику;
• тимчасова колонізація кишечнику;
• антагонізм з патогенними мікроорганізмами;
• продукція протимікробних речовин;
• безпечність штаму;
• клінічно підтверджений і задокументований сприятливий вплив на здоров’я.

До складу БіоГая входить вітамін D, який також впливає на імунну систему. При нестачі вітаміну D відбувається зниження напруженості імунітету, синтезу інтерлейкінів (ІЛ) -1, -2, фагоцитозу, продукції інтерферону. Дія вітаміну D здійснюється через мембранний рецептор, виявлений у клітинах різних органів і тканин людини, зокрема в більшості клітин імунної системи й епітеліальних клітин, що вистилають слизові оболонки. Зв’язавшись з цим рецептором, вітамін D переходить у цитоплазму, де утворює комплекс з вітаміном А і його рецептором. Цей комплекс виявляє або інгібувальний, або підсилювальний вплив на транскрипцію сотень генів у ядерній ДНК, серед яких є ті, що контролюють ріст, диференціювання, апоптоз клітин, запобігають злоякісному росту й ангіогенезу.

Вітамін D послаблює презентацію антигену дендритними клітинами, гальмує диференціювання Тh1-клітин і утворення Тh1-цитокінів, зрушує баланс Тh1-/Тh2-клітинних відповідей у бік Тh2-відповіді, інгібує Тh17-клітини, сприяє розвитку Тreg-клітин і підвищенню їх активності, а також забезпечує підсилення продукції «ендогенних антибіотиків», здатних діяти на грампозитивні та грамнегативні бактерії, гриби й віруси.

Таким чином, комбіноване використання вітаміну D і пробіотиків суттєво зменшує вірогідність виникнення антибіотикорезистентності, зменшуючи частоту використання антибіотиків багатьма категоріями пацієнтів.

Метааналіз результатів 25 РКД, проведений з використанням індивідуальних даних 10 933 пацієнтів, показав, що прийом вітаміну D сприяв зниженню ризику розвитку гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) в середньому на 12%. Серед пацієнтів, які мали більше одного епізоду ГРВІ на рік, ризик повторного захворювання на ці інфекції на тлі прийому вітаміну D знижувався на 20% (MartineauA.R., 2017).

Метааналіз 11 плацебо-контрольованих досліджень за участю 5 660 осіб ще раз підтвердив захисний ефект прийому препаратів вітаміну D проти ГРВІ. При цьому захисний ефект був достовірно вищим у разі щоденного прийому вітаміну D в середній дозі 1600 МО/добу (2–4 міс) в порівнянні з болюсною дозою (100 000 МО один раз на 3 міс). У випадку щоденного прийому вітаміну D ризик інфекцій знижувався на 49%, а в разі використання «болюсної» дози – всього на 14% (BergmanP., 2013).

Вже відомо, що дефіцит вітаміну D не просто знижує супротив організму до респіраторних та інших інфекцій, а і є фактором ризику СОVID-19. Стратегічно важливим у терапії і профілактиці СОVID-19 є боротьба з хронічним запаленням.

Зниження вираженості надмірного хронічного запалення пов’язане з підвищенням забезпеченості вітаміном D та іншими мікронутрієнтами (цинк, фолати, вітамін В1, магній, омега-3-поліненасичені жирні кислоти, міоінозитол, вітамін С). Компенсація недостатності вітаміну D має важливе значення і для активації інтерферон-залежного противірусного імунітету, і для профілактики розвитку «цитокінового шторму», і для зниження хронічного запалення за наявності в пацієнта коморбідних патологій. Вітамін D, модулюючи активність Т-лімфоцитів, опасистих клітин, антиген-презентувальних клітин, сприяє ослабленню надмірної запальної відповіді, підвищуючи рівні протизапального ІЛ-10, знижуючи рівні ІgЕ, цитокінів-алармінів, ІЛ-17, гістаміну, лейкотрієнів.

Отже, пробіотик БіоГая разом з вітаміном D3 в одному препараті має виражену та доведену імунотропну дію. Крім того, L. reuteri підвищує всмоктування вітаміну D3, завдяки чому його концентрація в плазмі зростає на 25,5%, що має важливе клінічне значення.

Таким чином, для ефективного і безпечного використання пробіотиків важливо врахувати, що як імуномодулятори можуть бути рекомендовані лише ті пробіотики, які містять штами з експериментально і клінічно доведеною імунотропною активністю. Імуномодулювальна активність багатьох клінічно використовуваних пробіотичних штамів досліджена недостатньо або не вивчена взагалі, що може привести до негативних наслідків у разі їх клінічного застосування. Комбінація L. reuteri DSM 17938 і вітаміну D3 є безпечною та ефективною і може бути використана для лікування пацієнтів з імунологічною, алергологічною та інфекційною патологією.