Вплив тригерних факторів на розвиток спадкового ангіоневротичного набряку у зв’язку з дефіцитом С1‑інгібітора

Спадковий ангіоневротичний набряк (heredi­tary angioedema – HAE) через дефіцит С1-інгібітора (C1-INH; HAE-C1-INH) – це рідкісне аутосомно-домінантне захворювання. Дефіцит C1-INH може спричинити активацію чотирьох тісно пов’язаних ферментативних каскадних систем (системи комплемента, контактно-кінінової, коагуляційної та фібринолітичної систем). Це може призвести до вивільнення брадикініну, що спричинює рекурентний пароксизмальний ангіоневротичний набряк підшкірної тканини і/або підслизової оболонки травного тракту і верхніх дихальних шляхів (ВДШ) [1–4]. Гостра обструкція ВДШ, спричинена набряком, може призвести до асфіксії [5].

Лікування захворювання полягає в профілактиці і терапії нападів набряку. Діагностика, лікування та спостереження за пацієнтами з HAE-C1-INH грунтується на міжнародних рекомендаціях, а також консенсусних рекомендаціях, що базуються на останніх наукових знахідках [6–8]. Генетика HAE-C1-INH є складною; на сьогодні описано близько 300 мутацій (див. http://hae.enzim.hu). Співвідношення між клінічним фенотипом і генетичним фоном недостатньо виражено [9–11].

У частині епізодів ангіоневротичного набряку існують певні передумови: події, які пацієнти розглядають як тригери нападів. Висвітлення ролі цих «тригерних» факторів у розвитку набряку може допомогти зрозуміти, чому ці напади виникають. Згідно з емпіричними спостереженнями, фізичні навантаження, механічні травми, психічні навантаження, інфекції, менструація, вагітність, медичні втручання, зміни погоди, а також деякі лікарські засоби [3, 12–16] пов’язані з підвищеним ризиком нападу HAE.

З огляду на патомеханізм розвитку набряків, окре­мі тригерні фактори можуть впливати на цей процес на різних етапах. Їх роль у патофізіології ангіоневротичного набряку досі чітко не з’ясована. Хоча багато з цих факторів є поширеними в повсякденному житті, у пацієнтів з HAE-C1-INH напади розвиваються не щодня.

Метою нашого дослід­жен­ня було оцінити поширеність різних тригерних факторів, а також їхній вплив на виникнення епізодів ангіоневротичного набряку.

Методи

І етап дослід­жен­ня

На початковому етапі дослід­жен­ня з 2004 по 2010 р. ми провели діагностичну оцінку (сімейний анамнез, симптоми, генетичне тестування та дослід­жен­ня комплемента) 140 пацієнтів з HAE-C1-INH в Угорському центрі ангіоневротичного набряку. У нашому опитуванні були розглянуті записи пацієнтів у стандартизованих щоденниках упродовж 7 років.

Під час першого візиту пацієнти отримували індивідуальну інформацію про характер захворювання і його можливі прояви. Також обговорювалися локалізація набряку, важкість проявів, тригерні фактори і лікування епізодів HAE. Щороку кожен пацієнт отримував стандартизований щоденник, призначений для запису дати появи симптомів, важкості, локалізації ураження, потенційних тригерних факторів нападів відповідно до стандартних критеріїв, а також дані щодо отриманого лікування. Щоденники пацієнтів переглядали під час щорічних диспансерних оглядів (у тому числі оцінку відповідності й регулярності ведення записів). Наприкінці кожного року пацієнти повертали свої щоденники поштою або особисто.

Загалом, ми не можемо сказати, наскільки ці записи точні і наскільки ймовірні тригери причетні до нападів. Пацієнти підтвердили, що вони докладали зусиль, щоб записати дані щодо кожного епізоду в щоденник. Проте виявлення нападу було можливо лише в тих випадках, коли пацієнти потребували введення концентрату C1-INH. Цей лікарський засіб вводився медичними працівниками, які оформлювали документацію кожного випадку; окрім того, використання цього препарату контролюється Національною адміністрацією фондів медичного страхування. Ми виявили, що записи в щоденниках пацієнтів у 88% випадків відповідали записам медиків щодо лікування концентратом C1-INH.

Аналізуючи ці дані, ми оцінили характеристики (наприклад, локалізацію, тригерні фактори) епізодів ангіоневротичного набряку, а також їх виникнення залежно від сезону й місяця.

II етап дослід­жен­ня

На другому, проспективному, етапі дослід­жен­ня ми вивчали дані 27 пацієнтів. Cуб’єкти реєстрували появу можливих тригерних факторів щодня впродовж семи місяців – незалежно від того, виникав епізод ангіоневротичного набряку чи ні. Зокрема, ці пацієнти щодня зазначали про події, пов’язані з підвищеним ризиком виникнення набряків. Вони отримали список можливих тригерних факторів разом із щоденником, який використовували з липня по грудень 2011 р. Таким чином, було проаналізовано дані, отримані впродовж 7 міс. На другому етапі в ході дослід­жен­ня з пацієнтами щомісяця контактували за телефоном, аби впевнитися, що вони дотримуються інструкцій щодо ведення щоденника пацієнта.

Статистичні методи

Статистичний аналіз проводили за допомогою програми GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA, www.graphpad.com). Щоб проаналізувати відмінності між розподілом тригерних факторів і локалізацією набряків, використовували критерій Хі-квадрат. Для вивчення річного розподілу підсумовували кількість нападів упродовж чотирьох температурно-кліматичних сезонів. Крім того, підсумовували щомісячну кількість нападів, що реєстрували щороку з 2004 по 2010 р.

Оскільки зміни дотримання пацієнтами рекомендацій могли впливати на результати дослід­жен­ня, ми підрахували середньозважені значення. З них визначили середню кількість нападів упродовж року, а потім – місяці з вищим середньозваженим показником. Далі визначали місяці з кількістю нападів, що перевищує середню, упродовж 7-річної I фази дослід­жен­ня. Усі гіпотези були перевірені щодо двонаправлених альтернатив, і у випадку, якщо p < 0,05, результати вважали статистично значущими.

Результати дослід­жен­ня

І етап дослід­жен­ня

Зі 140 пацієнтів із HAE-C1-INH у 6 симптоми не виникали до кінця дослід­жен­ня. Зі 134 пацієнтів із симптомами 92 (56 жінок і 36 чоловіків; середній вік – 38,35 [діапазон: від 12 до 48] року) вели записи таким чином, що вони були придатними для аналізу і виявлення тригерних факторів.

Упродовж семирічного періоду спостереження ці 92 пацієнти записали інформацію про 3 176 епізодів. Шістдесят п’ять відсотків (2187/3176) з них були підшкірними, а 35% (1151/3176) – підслизовими (937 абдомінальних та 214 – з боку ВДШ). Сімдесят один відсоток (2256/3176) нападів стався у пацієнтів жіночої статі. У 162 випадках набряки поширювалися на кілька ділянок, тобто були залучені одночасно і підшкірні, і підслизові тканини. Вісім із 92 пацієнтів не змогли виявити будь-який потенційний тригерний фактор, тоді як 84 пацієнти підозрювали принаймні один такий фактор.

Тригерні фактори, виявлені пацієнтами

Пацієнти виявили кілька тригерних факторів (табл. 1), найчастіше це були фізичні навантаження (66 суб’єктів), психічні навантаження та механічні травми (55/55 пацієнтів).

Таблиця 1. Тригери ангіоневротичного набряку за частотою

Тригерні фактори і загальна кількість нападів

Пацієнти могли визначити тригерний фактор у 30% (953/3176) зафіксованих нападів, 23,64% підшкірних, 38,13% абдомінальних та 28,50% нападів з ураженням ВДШ. Були виявлені такі тригерні фактори: психічне навантаження (21%), фізичні навантаження (17%), зміни погодних умов (15%), менструація (18% у жіночій популяції), інфекції (11%), травми (11%), втома (6%), вагітність (4% у жіночій популяції), інші (3%) (табл. 2).

Таблиця 2. Розподіл тригерних факторів залежно від локалізації набряку (%)

Тригерні фактори і локалізація ураження

Ми проаналізували напади з різною локалізацією (підшкірні, абдомінальні або із залученням ВДШ) відповідно до розподілу тригерних факторів (див. таблицю 2). Підшкірні набряки найчастіше спричинюються фізичними навантаженнями (24%). Провідним тригерним фактором абдомінальних нападів були психічні навантаження (27%), тоді як у випадку набряку ВДШ – інфекційні чинники (26%) та менструація (26%). Відповідно до підрахунків за допомогою критерію Хі-квадрат існує значна (р < 0,0001) різниця між розподілом тригерних факторів і локалізацією набряків.

Щомісячна і сезонна дистрибуція нападів

Середньозважене число нападів з ураженням підслизової тканини було вищим у січні, серпні та жовтні порівняно з іншими місяцями. Кількість підшкірних нападів досягла максимуму в листопаді, а епізоди без ідентифікованого тригерного фактора траплялися найчастіше в березні та жовтні. Подібний розподіл спостерігали щодо нападів, спричинених психічними навантаженнями.

II етап дослід­жен­ня

У другому, проспективному, етапі нашого дослід­жен­ня взяли участь 27 пацієнтів (5 чоловіків і 22 жінки, середній вік 36,26 [діапазон: від 9 до 58] року). Ці учасники щодня впродовж 7 міс робили записи в щоденнику, щоб реєструвати можливі тригерні фактори незалежно від того, чи виникав напад. Упродовж 7 міс II етапу пацієнти виявили 882 можливі тригерні фактори і зафіксували 365 нападів. Двісті сорок шість останніх відбулися в дні, коли пацієнти могли ідентифікувати принаймні один імовірний тригерний фактор. Загалом, 67% нападів пов’язані з підозрюваним тригерним фактором. З 365 нападів 234 були пов’язані з ураженням підшкірної тканини, 114 – були абдомінальними, а 17 – виникли у ВДШ.

Ймовірність виникнення нападу, пов’язаного з індивідуальними тригерними факторами

Ми розглянули зв’язок між індивідуальними тригерними факторами і виникненням нападів ангіоневротичного набряку. Виявлено таке співвідношення: менструація – 38/60 (63%), інфекція – 28/74 (38%), психічне напруження – 53/199 (26%), фізичне навантаження – 41/167 (25%), зміна погодних умов – 58/274 (21%) і втома – 16/92 (17%). Згідно з даними пацієнтів, у 7 випадках ставалась травма, у 5 з них виник напад. У 9 випадках підозрювалося, що тригерним чинником були харчові продукти, з яких 7 були пов’язані з нападом, який справді міг бути наслідком споживання зазначених харчових продуктів. Більшість інфекцій уражали ВДШ. Один пацієнт повідомив про інфекцію сечовивідних шляхів, тоді як в іншому випадку імовірним тригером був ентерит. Таблиця 3 ілюструє кількість нападів, індукованих індивідуальними тригерними факторами для кожного пацієнта.

Таблиця 3. Кількість епізодів, індукованих індивідуальними тригерними факторами, в кожного пацієнта

Зв’язок між тригерними факторами і локалізацією ураження

Ми розглянули індивідуальні тригерні фактори і їх кореляцію з локалізацією ангіоневротичного набряку. У таблиці 4 наведено тригерні фактори відповідно до ураженої ділянки. Фізичні навантаження, як правило, спричинюють підшкірний набряк, тоді як менструація провокує виникнення підслизового набряку. Відповідно до критерію Хі-квадрат, існує значна (р < 0,0001) залежність між типом тригерного фактора і локалізацією набряку.

Таблиця 4. Локалізація набряку відповідно до тригерів (%)

Імовірність виникнення набряків у пацієнтів, що отримують або не отримують тривалу профілактику

Ймовірність нападу, спричиненого інфекцією, стресом, фізичними навантаженнями та змінами погодних умов, була вищою серед пацієнтів, що отримували тривалу профілактику, аніж у тих, хто її не отримував (табл. 5). Таке порівняння було неможливим під час I етапу дослід­жен­ня, оскільки зміни терапевтичного режиму під час періоду спостереження не дали змогу створити досить однорідні терапевтичні групи.

Таблиця 5. Імовірність виникнення епізодів набряку в пацієнтів, що отримували/не отримували тривалу профілактику

Обговорення

Наше дослід­жен­ня вивчало тригерні фактори в довготривалій перспективі методом спостереження за популяцією пацієнтів. Це перший систематичний огляд можливої ролі цих факторів у індукуванні епізодів HAE. Дев’яносто один відсоток пацієнтів змогли визначити тригерний фактор: найчастіше це були фізичні навантаження (71%), психічне напруження (59%) та механічні травми (59%). Пацієнти виявляли тригерний фактор – зазвичай психічний стрес – у третині епізодів набряку.

Отже, може розглядатись необхідність підтримання психічного здоров’я або застосування антидепресантів. Нові дані вказують, що у випадку епізодів набряку з певним тригером у 1/6 випадків пацієнти вказували на зміни погоди як тригер. Різномані основні тригерні фактори індукують набряк у різних ділянках.

Найчастіше пацієнти підозрювали певний тригерний фактор у випадку абдомінальних нападів. Фізичні навантаження часто провокують підшкірний набряк, тоді як психічний стрес в більшості пацієнтів спричиняє абдомінальні епізоди. Інфекції і менструація індукували більшість епізодів з ураженням ВДШ. Частота симптомів з боку слизових була нижчою, аніж повідомлялося раніше [17–19]. Епізоди з ураженням кількох ділянок також були менш частими. Невідомо, що стало передумовою для таких розбіжностей; імовірними поясненнями можуть бути етнічні особливості і/або відмінності способу життя. Ми виявили подібну тенденцію в попередньому дослід­жен­ні, проведеному у групі угорських і німецьких пацієнтів: частота виникнення абдомінальних епізодів була значно (утричі) вищою серед німецьких пацієнтів [20].

Наявність тригерного фактора, який пацієнт підозрює як імовірну причину набряку, не обов’язково призводить до фактичного епізоду. Серед виявлених факторів менструація найімовірніше призводила до виникнення набряків (у 68% випадків). У підгрупі пацієнтів менструація була типовим індуктором епізодів набряків. У цьому дослід­жен­ні було встановлено, що певні тригерні фактори частіше спричинюють напади в пацієнтів, що отримують профілактичне лікування, ніж у тих, хто його не отримує. Можливо, це пояснюється тим, що перші мають важчий перебіг захворювання (що потребує тривалої профілактики) і, окрім того, вони сприйнятливіші до впливу тригерних факторів.

Консультування пацієнтів щодо можливих тригерних факторів є вкрай необхідними, оскільки дає їм змогу підготуватися до майбутніх нападів. Знання про роль тригерних факторів надає можливість змінити спосіб життя пацієнта і запропонувати індивідульні підходи до лікування.

Висновки

Точна роль тригерних факторів потребує з’ясування, оскільки вони не обов’язково спричинюють напад. Таким чином, усе ще неможливо спрогнозувати виникнення епізодів набряків у пацієнтів з HAE-C1-INH. Проте важливо знати про ці фактори, тому що в частині випадків може бути дієвою первинна профілактика (уникнення певних тригерних факторів). Згідно з нашими висновками, менструація – потужний тригерний фактор – ще одна прийнятна ціль для короткострокової медикаментозної профілактики. Для визначення оптимального часу проведення профілактики слід далі вивчати схильність до виникнення набряків під час менструального циклу.

Рання діагностика, виявлення тригерних факторів, своєчасне розпізнавання продромальних і початкових симптомів, консультування і сучасні методи лікування можуть допомогти пацієнтам із HAE-C1-INH вести повноцінний спосіб життя.

Реферативний огляд статті Charles W. Lynde etal. «Multidisciplinary Real-World Experience With Bilastine, a Second Generation Antihistamine», Drugs Dermatol. 2020;19(2):145–154,
підготувала Христина Ключківська