Трансформация современных представлений о природе гиперчувствительности к медикаментам: от аллергии к вирусопосредованному аутоиммунитету

Достижения клинической иммунологии позволяют по-новому взглянуть на проблему аллергии. Во-первых, установлено, что IgE по своей природе не являются исключительно реагинами, а выполняют также физиологическую защитную функцию, особенно при кишечных нематодозах. Во-вторых, продемонстрировано, что аллергический синдром – неотъемлемый компонент клинической картины ряда первичных иммунодефицитов, что свидетельствует об общих механизмах развития иммунодефицита и аллергии, а также о том, что иммунодефицит обусловливает развитие аллергических осложнений у многих пациентов [57]. В-третьих, выявлен первичный иммунодефицит, единственным клиническим проявлением которого является атопия, обусловленный генетически детерминированной аномалией гликозилирования Fc-участков молекул IgE, что опосредует чрезмерно продолжительную их фиксацию на тучных клетках [76]. Это позволяет считать, что по крайней мере у части пациентов атопия сама по себе является иммунодефицитом. И, наконец, в-четвертых, результаты исследований последних лет убедительно свидетельствуют о тесной ассоциации синдрома гиперчувствительности к медикаментам (DIHS/DRESS) с реактивацией герпесвирусов, особенно вируса герпеса 6 типа (human herpes virus type 6, HHV-6) [3, 37, 58]. Становится очевидным, что DIHS представляет собой не аллергическую, а аутоиммунную реакцию, что сближает это расстройство с ревматизмом, синдромом Рейтера, гломерулонефритом и аналогичной иммунопатологией, тесно связанной с инфекционными агентами.

Что такое DIHS

Как известно, DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome, синдром индуцированной медикаментами гиперчувствительности) – это острая генерализованная реакция на медикаментозные препараты, которая возникает в среднем через 1–8 нед после начала приема препарата и проявляется в виде кожных поражений (мультиформная эритема [45], эритродерма [17], поверхностный гранулематозный дерматит [19]), лихорадки, лимфаденопатии, изменений со стороны крови (лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия, наличие атипичных мононуклеаров) [53], системных проявлений в виде гепатита, нефрита, энцефалопатии, панкреатита, эозинофильного инфильтрата и др. [8, 22, 29, 39, 61, 72]. Также этот синдром иногда обозначают как DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – «реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями» [10, 51]. C.C. Ang, et al. провели анализ историй болезни 27 пациентов с DIHS и установили, что поражение кожи отмечалось у 81,5%, гепатит – 96,3%, гематологические сдвиги – 81,5%, лихорадка – в 77,8% случаев [3]. A. Sparsa, et al., анализируя свой опыт диагностики DIHS с 1991 по 1998 г., сообщают, что длительность периода от начала приема медицинского препарата до возникновения симптомов гиперчувствительности колебалась от 2 до 8 нед, а срок полного заживления кожных поражений и нормализации функции внутренних органов на фоне адекватной терапии сильно варьировал и длился от 1 до 56 нед (в среднем 4,4 нед) [65].

DIHS наряду с синдромом Стивенса–Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом относится к группе тяжелых кожных побочных реакций на медикаменты (severe cutaneous adverse drug reactions, SСADR) [1], хотя клиника DIHS отнюдь не исчерпывается кожными проявлениями, а тяжесть синдрома определяется именно висцеральными расстройствами. По данным A. Sparsa, et al., летальность при этой патологии достигает 10% случаев [65], что указывает на значительную тяжесть синдрома. Cогласно классификации Джелла и Кумбса последнего пересмотра, DRESS относится к реакциям IVb-типа, учитывая превалирование Т-хелперов 2 типа (Th2) и наличие феномена эозинофилии в ранней стадии, когда развиваются кожные поражения, хотя в поздней фазе DIHS главенствующая роль принадлежит Th1 и цитотоксическим Т-клеткам, играющим роль в повреждении внутренних органов.

Препараты, при приеме которых описан DIHS/DRESS:

• антиконвульсанты (фенобарбитал, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, зонизамид, препараты вальпроевой кислоты, этосуксимид, леветирацетам) [6, 11, 12, 20, 21, 46, 66, 69, 74];
• аминосалицилаты и другие НПВС (сульфасалазин, салазосульфапиридин, аспирин, ибупрофен) [7, 47, 52];
• антиаритмические препараты (мексилетин) [61, 79];
• антиметаболиты мочевой кислоты (аллопуринол) [27, 45];
• D-пеницилламин [47];
• антимикробные препараты, в частности антибактерильные средства, содержащие бета-лактамное кольцо (амоксициллин, пиперациллин, цефтриаксон, цефпрозил, карбапенемы) [9, 34, 44, 75], а также антибиотик миноциклин [18], комбинированный препарат сульфаметоксазол-триметоприм (бисептол) [50] и антимикотик тербинафин;
• кодеина фосфат [17];
• некоторые редко использующиеся сульфапрепараты (дифенилсульфон, диаминодифенилсульфон), в том числе противопаразитарные и антилепрозные препараты (дапсон) [28, 67];
• синтетические аналоги хинина (квинин) [24];
• некоторые диуретики (гидрохлортиазид) [47];
• статины (аторвастатин) [25];
• антидепрессанты (амитриптилин) [40];
• некоторые антиретровирусные препараты (невирапин, эфавиренз, зидовудин, абакавир) [1, 35];
• средства против алкоголизма (цианамид) [38];
• циклоспорин [47];
• средства производственной химии (метаболиты трихлорэтилена) [30, 77, 78].

Диагностические критерии DIHS/DRESS, предложенные T. Shiohara, M. Inaoka и Y. Kano в 2006 г. [62], включают следующие пункты:

• макулопапулезные высыпания, возникшие спустя как минимум 3 нед после начала применения лекарственного препарата (рис. 1);
• лимфаденопатия;
• лихорадка (>38 °C);
• лейкоцитоз (>10х10⁹/л) в сочетании, по крайней мере, с одним из двух признаков:
• атипичные мононуклеары;
• эозинофилия;
• гепатит (сывороточная концентрация АлТ >100 Ед/л);
• реактивация HHV-6, подтвержденная результатами полимеразной цепной реакции (ПЦР) или метода парных сывороток.

Диагноз считается подтвержденным при наличии хотя бы пяти из шести указанных критериев.

Специфическая диагностика DIHS основывается на результатах трех основных лабораторных тестов, а именно:

• patch-теста с медикаментами, благодаря которому можно установить причинное лекарственное средство по интенсивности местной реакции в зоне его накожной аппликации [16];
• теста трансформации лимфоцитов (lymphocyte transformation test, LTT), позволяющего идентифицировать активированные медикамент-специфические Т-лимфоциты in vitro [34, 36], что указывает на иммунный механизм реакции;
• определения активности 2`5`-олигоаденилатсинтетазы лимфоцитов, отражающей активность интерфероногенеза – принципиально важного компонента как клеточных иммунопатологических реакций, к которым относится DIHS, так и противовирусного иммунного ответа, учитывая известную ассоциацию DRESS с реактивированными герпесвирусными инфекциями [41].

Ассоциация DIHS с реактивированными герпесвирусными инфекциями

В 1997 г. V. Descamps, et al. впервые сообщили о пациенте с синдромом гиперчувствительности к фенобарбиталу в виде мультиформной экзантемы, у которого на фоне этого отмечался гемофагоцитарный синдром, вызванный реактивированной HHV-6-инфекцией [14]. Впоследствии V. Conilleau, A. Dompmartin описали историю болезни 6-летнего ребенка, которого лечили вальпроатами от эпилептических припадков по типу абсансов. У данного больного появились проявления синдрома гиперчувствительности в виде лихорадки, плеоморфных высыпаний, лимфаденопатии, гепатомегалии, эозинофилии и лимфоцитоза. Диагноз был подтвержден с помощью положительного patch-теста на вальпроат и метода парных сывороток (повышение титра IgG к HHV-6 в сыворотке крови, как минимум, вдвое за срок 2–3 нед) [11].

Позже V. Descamps, A. Valence сообщили о проявлениях DRESS у 5 пациентов на прием карбамазепина, у 1 – ибупрофена и еще у 1 – сульфасалазина. Диагноз был подтвержден наличием анти-HHV-6 IgM, сероконверсией и/или методом парных сывороток. Лечение проводилось системными глюкокортикостероидами [15]. G. Veyrac, G. Marcade сообщили о случае DIHS у мужчины 73 лет, принимавшего ламотриджин вначале в дозе 50 мг, а затем – 100 мг, у которого спустя 2 нед вслед за кожными проявлениями развилась тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Диагноз HHV-6-инфекции подтвердили путем метода парных сывороток [74]. M. Ichiche, et al. опубликовали статью о пациенте с клиникой DRESS, у которого наблюдались кожные высыпания, лихорадка и эозинофилия в крови. Несмотря на отмену препарата и интенсивную терапию системными глюкокортикостероидами, пациент умер от тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Наличие DRESS было подтверждено при помощи биопсии кожи, а диагноз реактивированной HHV-6-инфекции верифицирован благодаря серологическим исследованиям [31].

Позже T. Masaki, A. Fukunaga сообщили о случае DIHS у 51-летнего мужчины, принимавшего аллопуринол, у которого впоследствии возникли генерализованные эритематозные высыпания. Лечение проводилось преднизолоном, после уменьшения дозы которого проявилась неврологическая симптоматика и энцефалит. В ликворе методом ПЦР было подтверждено наличие ДНК HHV-6. Также отмечалось нарастание сывороточных титров специфических IgG (метод парных сывороток). Рatch-тест на аллопуринол был положительным. На МРТ головного мозга визуализированы признаки поражения гиппокампа, миндалины, парагиппокампальной извилины и островка, что свидетельствовало в пользу лимбического энцефалита [45].

M. Enomoto, M. Ochi сообщили о пациенте, принимавшем кодеина фосфат в дозе 30 мг/день, у которого через 20 дней после начала терапии возникла клиника DRESS (эритродерма, лихорадка, лимфаденопатия, спленомегалия, эозинофилия, наличие атипических лимфоцитов, повышение уровня печеночных трансаминаз). Диагноз был подтвержден путем идентификации повышенной сывороточной концентрации IgG к HHV-6 и благодаря транзиторной виремии, выявленной методом ПЦР. Отмечался положительный patch-тест на кодеина фосфат [17]. Также F. Michel, et al. сообщили о 63-летней женщине, принимавшей сульфасалазин для терапии ревматоидного артрита в течение 2 мес, у которой были отмечены гриппоподобные проявления с лихорадкой, макулопапулезными высыпаниями, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. В крови отмечалась эозинофилия и лимфоцитоз. Диагноз был подтвержден patch-тестом с сульфасалазином и выявлением антигенов HHV-6 в крови при помощи реакции непрямой иммунофлуоресценции (РИФ) [48]. В то же время, K. Matsuda, et al. описали случай развития DRESS в ответ на прием карбамазепина. Диагноз реактивированной HHV-6-инфекции был подтвержден метом парных сывороток [47].

H. Huang, et al. сообщили о 59 случаях DRESS у работников, контактировавших с трихлорэтиленом. В 59% случаев развился эксфолиативный дерматит, 7% случаев – синдром Стивенса–Джонсона, 7% – токсический эпидермальный некролиз. Предиктором кожных проявлений в 27% случаев была лихорадка. У 25% пациентов выявили наличие IgM к HHV-6, а в 7% случаев – высокие сывороточные титры IgG к HHV-6 [30]. В соответствии с этим S. Debarbieux, et al. описали случай развития DIHS у 45-летнего пациента в ответ на прием сульфасалазина. Реактивация HHV-6 была подтверждена при помощи ПЦР крови и метода парных сывороток [13]. M. Tochyama, et al. сообщили о 100 случаях DRESS у пациентов, принимавших карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зонизамид, мексилетин, дапсон, салазосульфапиридин и аллопуринол, причем десять из них помимо прочего имели почечную недостаточность. Наличие реактивированной HHV-6-инфекции было подтверждено в 68% случаев методом парных сывороток и в 18% – методом ПЦР крови [71].

Позже Y. Suzuki, et al. опубликовали сообщение о DIHS у 14-летнего мальчика, принимавшего карбамазепин. Первые симптомы возникли через 3 нед после приема препарата в виде кожных и системных проявлений (гепатит, нефрит, энцефалопатия). Диагноз подтвержден с помощью положительного patch-теста на карбамазепин, а реактивация HHV-6 – методом ПЦР крови и парных сывороток [66]. I. Gentile, et al. сообщили о случае DIHS у 26-летней женщины во время приема ламотриджина. Проявлениями болезни были распространенные макулопапулезные высыпания, лимфаденопатия, гепатит и эозинофилия. Диагноз был подтвержден наличием положительного patch-теста на ламотриджин, а реактивация HHV-6 – методом ПЦР мононуклеарных клеток крови. Лечение проводилось бетаметазоном и ацикловиром. Y. Fujiuta, M. Hasegawa описали случай DRESS с поражением почек при приеме зонизамида. Диагноз был подтвержден положительным patch-тестом на препарат и аномально повышенным титром IgG к HHV-6 в сыворотке крови [20]. L. Mardivirin, et al. сообщили о 7 случаях DRESS, ассоциированных с приемом амоксициллина и реактивацией HHV-6. Наличие инфекции было подтверждено на основании результатов РИФ (антигенемия) и real-time ПЦР сыворотки крови и клеточной линии T-лимфоцитов [44]. В то же время, K. Komura, M. Hasegawa сообщили о пациенте с DIHS, развившемся на прием сульфасалазина. У этого больного были выявлены реактивированная HHV-6- и HHV-7-инфекция. Диагноз подтвержден методом ПЦР сыворотки крови и культуры мононуклеарных клеток. Лечение проводилось системными глюкокортикостероидами [43]. N. Mitani, M. Aihara опубликовали сообщение о 46-летнем мужчине, лечившемся от алкоголизма цианамидом, у которого развился классический DIHS и отмечалась одновременная реактивация HHV-6, HHV-7 и CMV, что подтверждено при помощи ПЦР мононуклеаров крови и положительным patch-тестом на цианамид [48].

A. Sekiguchi, T. Kashiwagi сообщили о случае DIHS, связанном с приемом антиаритмика мексилетина. Наличие ДНК HHV-6 и CMV в сыворотке крови и культуре мононуклеаров крови было подтверждено методом real-time ПЦР [61]. A. Yagami, T. Yoshikawa также сообщили о случае DIHS, связанном с приемом мексилетина. Наличие реактивированной HHV-6- и HHV-7-инфекции было подтверждено путем ПЦР крови и при помощи метода парных сывороток [79]. Почти одновременно M. Seishima, S. Yamanaka описали случай DIHS, который развился в ответ на прием антиконвульсанта. Наличие ДНК HHV-6, HHV-7, CMV и EBV было подтверждено методом ПЦР крови [60]. E. Gyotoku, T. Iwamoto сообщили о смертельном случае DIHS у 83-летней женщины, связанном с приемом аллопуринола. Было диагностировано резкое повышение сывороточных титров IgG к HHV-6 и CMV [26]. M. Goto, F. Shimizu описали несколько случаев DIHS в ответ на прием антибиотиков из группы карбапенемов. Присутствие ДНК HHV-6 и CMV в сыворотке крови было подтверждено методом ПЦР [23].

Трансформация представлений о патогенезе DIHS

Вначале DIHS рассматривали как идиосинкразию и объясняли его развитие генетически детерминированной мутацией эпоксидгидролазы печени, что приводит к задержке биотрансформации ароматических препаратов, например фенобарбитала и карбамазепина [74]. Однако расширение перечня медикаментов, способных спровоцировать DIHS, за счет включения многих неароматических веществ, равно как и отсутствие убедительных данных генетических исследований о тесной ассоциации этого синдрома с указанными мутациями позволило скептически посмотреть на токсическую (метаболическую) теорию DIHS. Например, вальпроаты и этосуксимид, прием которых зачастую ассоциирован с развитием DRESS, имеют неароматическую природу [11], а ламотриджин вообще не преобразуется эпоксидгидролазой, а претерпевает глюкуронизацию [74]. По-видимому, метаболическая теория объясняет лишь одно из звеньев патогенеза DIHS на отдельные медикаменты из перечня провокаторов реакций гиперчувствительности, например, ароматические антиконвульсанты и трихлорэтилен, по отношению к которым продемонстрировано значение полиморфизма гена эпоксидгидролазы в небольших генетических исследованиях [77].

В дальнейшем ее место заняла аллергическая теория, так как у данной категории пациентов были описаны положительные иммунологические пробы с медикаментами, например patch-тест и LTT [16, 34, 36]. Однако необходимо установить, на каких еще доказательствах основывается аллергическая теория DIHS. Можно выделить, по крайней мере, два главных аргумента в пользу такого подхода. Во-первых, связь с приемом медицинского препарата, так как у пациентов, не получающих медикаментозного лечения, DIHS не развивается [64]. Во-вторых, наличие эозинофилии в острый период DIHS, которую традиционно связывают с аллергической патологией. Однако такие представления могут быть подвержены серьезной критике. Сам факт ассоциации реакции с приемом медикамента однозначно не указывает на ее аллергическую природу, так как известны прямые токсические и аутоиммунные медикаментопосредованные осложнения, например, волчаночный синдром при приеме D-пеницилламина, миноциклина, фенитоина и ряда других лекарственных средств, которые также являются провокаторами DIHS [18]. Эозинофилия не является патогномоничным маркером аллергии, так как увеличение количества эозинофилов в крови возможно и при других патологических состояниях, например в фазу стихания клинических проявлений острого воспалительного процесса или при тканевых формах гельминтозов, в частности токсокарозе или инвазии, вызванной личинками Trichinella spiralis.

Напротив, есть факты, явно противоречащие аллергической природе DIHS. Например, появление атипичных мононуклеаров является почти облигатным признаком DIHS, хотя эти клетки связывают прежде всего с вирусными инфекциями, а впервые они были описаны при инфекционном мононуклеозе Эпштейна–Барр вирусной этиологии [44]. Аномальная отсроченность клинических проявлений также не вкладывается в классические постулаты аллергической теории, так как длительность латентного периода зачастую сильно превышает время, необходимое для реализации клеточной иммунопатологической реакции, лежащей в основе DIHS. Часты случаи парадоксальной аггравации симптомов DIHS после отмены причинного медицинского препарата, что напрямую противоречит основным постулатам аллергической теории [62]. И, наконец, при DIHS регистрируется ступенчатое вовлечение внутренних органов на протяжении длительного времени после разрешения кожных проявлений и прекращения приема медицинского препарата, что противоречит классическим представлениям аллергологии о феноменах сенсибилизации и разрешающей дозы [63].

В частности, Т. Shiohara и другие первооткрыватели этого феномена объясняют подобную связь механизмом молекулярной мимикрии (рис. 2) между комплексами медикамент–носитель и антигенами герпесвирусов, что приводит к формированию как специфических Т-лимфоцитов с перекрестно реагирующими антиген-распознающими рецепторами, так и перекрестно реагирующих антител [63]. Согласно такой концепции, DIHS можно рассматривать как аутоиммунную реакцию.

Это сближает феномен гиперчувствительности к медикаментам с другими аутоиммунными расстройствами, в основе которых лежит феномен молекулярной мимикрии. В частности, при ревматизме отмечается структурное сходство между антигенами β-гемолитических стрептококков группы А и молекулами клеток сердца. У пациентов с синдромом Гийена–Барре, или восходящим параличом Ландри, аутоиммунные реакции опосредованы структурным подобием между антигенами кишечного микроба Campylobacter jejuni и/или EBV и ганглиозидами миелиновой оболочки периферических нервов [2]. Однако такие аутоиммунные расстройства могут реализовываться не только на инфекционные, но и неинфекционные антигены, например при синдроме Дресслера, который встречается у больных с инфарктом миокарда и опосредован молекулярной мимикрией между сердечными антигенами зоны некроза и близко расположенными структурами перикарда, легких, плевры, а также антигенами суставов.

Более того, хорошо известно, что герпесвирусы сами по себе способны индуцировать аутоиммунные реакции и болезни в организме человека. Так, описана триггерная роль EBV и HHV-6 в индукции рассеянного склероза у людей. Также показано, что EBV и HSV-1 являются причиной срыва иммунной толерантности при ревматоидном артрите. О роли EBV при синдроме Гийена–Барре речь шла выше. И это только отдельные примеры подобных ассоциаций.

Также в пользу аутоиммунной теории свидетельствуют сообщения об ассоциации DIHS с некоторыми аллелями гистосовместимости. E.J. Phillips, et al. сообщают о тесной связи DIHS с аллелем HLA-B5701 при использовании аллопуринола и антигеном HLA-B1502 при приеме ароматических антиконвульсантов [55]. В то же время, H. Watanabe указывает на ассоциацию DIHS на трихлорэтилен с аллелями HLA-B44 и HLA-B1301 [77, 78]. Более того, Т. Ozeki, et al. установили, что DIHS при приеме карбамазепина в японской популяции, в отличие от европейского населения, связан с экспрессией HLA-A3101 с чувствительностью 60,7% и специфичностью 87,5% [54]. Подобные ассоциации характерны именно для аутоиммунных заболеваний, что является еще одним фактом в пользу аутоиммунного патогенеза DIHS.

Более того, DIHS часто связан с классическими аутоиммунными болезнями. Во-первых, реакции гиперчувствительности нередко развиваются на фоне имеющегося аутоиммунного заболевания. Например, T. Kawakami, et al. описали случай DRESS при приеме аспирина у пациента с болезнью Кавасаки [41]. T. Naniwa, et al. сообщили о классической реакции гиперчувствительности у больных со склеродермией, однако проявления DIHS были связаны не с герпесвирусами, а с реактивацией парамиксовирусной инфекции [50]. А. Michel, et al. описали развитие DIHS при приеме сульфасалазина у пациента с ревматоидным артритом [47]. И это далеко не единственные сообщения подобного рода. Во-вторых, известны случаи одновременного возникновения DIHS и аутоиммунной болезни. В частности, M. Enomoto, et al. сообщили о параллельном развитии у 19-летнего пациента классической картины DIHS на кодеина фосфат и проявлений аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, причем связующим звеном между этими осложнениями, по мнению авторов, была реактивированная HHV-6-инфекция, идентифицированная благодаря резкому увеличению титра специфических IgG и транзиторной виремии [17]. И, наконец, в-третьих, клинические наблюдения свидетельствуют, что у прежде здоровых пациентов, перенесших эпизод DIHS, критически повышен риск развития аутоиммунных болезней в будущем, особенно в период от нескольких месяцев до 1 года после разрешения симптомов реакции гиперчувствительности [4, 39]. В частности, N. Aota, et al. описали развитие симптомов системной красной волчанки (лихорадка, шейная лимфаденопатия, эритематозное поражение лица в виде характерной «бабочки») у 36-летнего пациента, который четырьмя годами ранее перенес DIHS, ассоциированный с реактивацией HHV-6 и EBV. При этом РНК EBV была идентифицирована в биоптате из лимфатического узла, пораженного системной красной волчанкой [4].

Однако D. Picard, et al. выдвинул иную концепцию этиологии DIHS, рассматривая клинические проявления этого синдрома как непосредственный результат противовирусного клеточного иммунного ответа [56]. Действительно, в основе гиперчувствительности замедленного типа и противовирусного иммунного ответа лежит один и тот же механизм, а именно клеточная иммунная реакция, опосредованная Th1, с продукцией IL-2, ФНО-α, лимфотоксина, γ-интерферона (ИФН-γ; рис. 3), выработкой и клональной экспансией специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, армированием макрофагов [56, 80]. Поэтому по клиническим и иммунологическим данным трудно отличить проявления гиперчувствительности к химическому веществу и иммунной реакции против вируса, в основе которой также лежит иммунное воспаление с клеточной инфильтрацией тканей и феноменом цитолиза.

Кроме того, герпесвирусы обладают свойствами пантропизма и во время реактивации репродуцируются в клетках печени, почек, кожи, то есть именно в тех органах, в которых развиваются признаки воспаления при DIHS. Тем более что ДНК и антигены этих патогенов обнаружены в биоптатах пораженных тканей при DIHS [4].

Более того, D. Picard, et al. продемонстрировали, что почти половина активированных цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с DIHS, ассоциированным с EBV-инфекцией, экспрессируют антигенраспознающие рецепторы именно к эпитопам этого вируса, а не к компонентам комплексов медикамент–носитель [56].

Развитие иммуносупрессии накануне дебюта клинических проявлений DIHS четко продемонстрировано в исследовании H. Takahashi, et al. Cогласно этому сообщению, авторам удалось зафиксировать резкое уменьшение количества лейкоцитов, сывороточной концентрации тотального IgG и аутоантител к десмоглеину-1 у пациента с пузырчаткой, принимавшего диаминодифенилсульфон. Вслед за этим наблюдалась одновременная реактивация HHV-6, EBV и CMV, а затем – типичные симптомы DIHS [67].

Классические цитостатики, вызывая глубокое угнетение иммунитета, способствуют реактивации герпесвирусов, однако не развитию DIHS, поскольку при их приеме в значительной мере нивелируется активность иммунного воспаления, лежащая в основе реакций гиперчувствительности. Единственным исключением является циклоспорин, обладающий умеренными иммуносупрессивными эффектами из-за селективного воздействия [47]. Глюкокортикоиды наделены не только иммуносупрессивными, но и противовоспалительными свойствами, из-за которых невозможна реализация активного воспалительного процесса – основного элемента патогенеза синдрома гиперчувствительности, хотя факты реактивации герпесвирусов при приеме стероидов известны и хорошо изучены [43, 61, 73]. Действительно, M. Benmrad, et al., проанализировав свой клинический опыт ведения 24 пациентов с эпизодами медикаментиндуцированной гиперчувствительности, сообщили, что у лиц, принимавших цитостатики, глюкокортикоиды или страдавших ВИЧ-инфекцией, кожные и системные симптомы DIHS обычно были менее выражены, чем у пациентов без вторичного иммунодефицита [8].

В контексте представлений об иммуносупрессии как важном компоненте патогенеза DIHS следует упомянуть работу К. Takahashi, et al., в которой продемонстрирована связь DIHS и токсического эпидермального некролиза с дисфункцией FoхP3-регуляторных Т-клеток, ограничивающих иммунный ответ путем синтеза IL-10 и трансформирующего фактора роста-β [67, 68]. О такой же ассоциации сообщают N. Aota, T. Shiohara [5]. M. Benmrad, et al. выявили у 9 из 18 пациентов с DIHS недостаточность витамина D, что расценили как фактор риска развития синдрома гиперчувствительности [8]. Как известно, недостаточность этого витамина и связанная с ней дисфункция регуляторных Т-лимфоцитов сегодня рассматривается как важный фактор риска развития рассеянного склероза – аутоиммунной болезни, патогенетическая роль герпесвирусов при которой хорошо известна. В то же время, M. Inaoka продемонстрировал связь DIHS с иммунодефицитом, в основе которого лежит нарушенная экспрессия молекулы CD122 (IL-2/15R) естественных киллеров, а также дисфункция гамма/дельта Т-лимфоцитов, причем признаки иммунодефицита сохранялись даже после купирования реакции гиперчувствительности, что, по мнению авторов, указывало на наследственную или врожденную его природу [32]. Более того, у ряда пациентов с DIHS имеет место транзиторная или перманентная гипоиммуноглобулинемия, которая, как известно, ассоциирована как с риском развития аутоиммунных осложнений, так и сниженным иммунным надзором над латентными герпесвирусами. В частности, об этом сообщают M. Greco, et al. [24], Y. Kano, et al. [40], H. Nakashima, et al. [49] и P. Schauer, et al. [59] независимо друг от друга. Более того, Shirais, et al. описали случай первичной гипоиммуноглобулинемии с реактивацией HHV-6, которая по клиническим проявлениям имитировала DIHS, хотя пациент не принимал никаких медикаментозных препаратов [64].

Однако как объясняет вирусная теория преимущественную ассоциацию DIHS именно с HHV-6-инфекцией, о которой свидетельствуют многочисленные клинические сообщения? Превалирование HHV-6 в структуре причин DIHS можно связать с тем, что данный синдром чаще всего связан с приемом антиконвульсантов, а HHV-6, согласно результатам последних исследований, является потенциальным этиологическим фактором темпоральной медианной эпилепсии – одной из наиболее распространенных форм эпилепсии у людей. Не следует забывать, что ранее DIHS называли именно синдромом гиперчувствительности к антиконвульcантам (anticonvulsant hypersensitivity syndrome, AHS) [16].

Более того, у ряда пациентов помимо симптомов DIHS имеют место клинические проявления непосредственно вирусной инфекции, что также может служить доказательством теории, предложенной D. Picard, et al. В частности, K. Sakuma, et al. сообщили о развитии лимбического энцефалита и синдрома неадекватной продукции антидиуретического гормона HHV-6-этиологии у пациента с картиной DIHS, который развился в ответ на прием фенобарбитала. О герпесвирусном лимбическом энцефалите при DIHS на прием фенобарбитала сообщили также T. Ito, et al. [33]. В то же время, P. Schauer, et al. описали вызванный HHV-6 двусторонний панувеит с резким повышением внутриглазного давления, который отмечался в контексте клинической картины DRESS в ответ на антиконвульсант [59]. S. Saida, et al. сообщили о развитии DIHS в ответ на фенобарбитал у 11-недельного ребенка с внезапной экзантемой и HHV-6-энцефалопатией с нарушением сознания и фебрильными судорогами [58]. В настоящее время накоплено большое количество подобных сообщений.

Еще одним аргументом в пользу вирусной теории DIHS является подобие этого синдрома с реакцией трансплантат против хозяина, на которую указывают Y. Kano, et al. [37]. Более того, J. Natkunarajah, et al. описали случай одновременного развития у одного пациента реакции трансплантат против хозяина и DIHS, ассоциированного с реактивированной CMV-инфекцией [51]. Роль герпесвирусов как провокаторов осложнений при трансплантации костного мозга, например, индукции реакции трансплантат против хозяина, хорошо известна. Как подчеркивают T. Shiohara, et al., случаи парадоксальной аггравации симптомов DIHS после отмены причинного медикамента очень похожи на проявления синдрома иммунной реконституции, развивающегося у некоторых реципиентов трансплантатов, при котором также отмечается реактивация оппортунистических герпесвирусных инфекций в тканях [62].

Более того, в пользу вирусной теории свидетельствуют факты возможного прямого взаимодействия между химиопрепаратом и вирусным агентом. Известно, что при инфекционном мононуклеозе EBV-этиологии отмечается аномальная переносимость полусинтетических аминопенициллинов, в связи с чем назначение этих препаратов нежелательно для данной категории пациентов [44]. Действительно, картина DIHS очень напоминает таковую при инфекционном мононуклеозе (лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, полиморфные высыпания, атипичные мононуклеары, идентификация ДНК герпесвирусов), как отметили T. Nishimura, et al. [52], особенно септическую форму инфекционного мононуклеоза, встречающуюся у пациентов с синдромом Дункана. D. Picard, et al. показали, что карбамазепин, сульфаметоксазол и аллопуринол напрямую стимулируют размножение EBV в инфицированных В-лимфоцитах у пациентов с реакциями гиперчувствительности к этим медикаментам [56]. Недавно L. Mardivirin, et al. в исследовании in vitro продемонстрировали, что амоксициллин в дозе 25 мкг/мл^-1 напрямую стимулирует репродукцию HHV-6 в культуре мононуклеарных клеток, полученных из крови 7 больных, которые перенесли в анамнезе эпизоды DRESS на данный антибиотик [44]. Это позволяет рассматривать механизм прямого взаимодействия между вирусом и медицинским препаратом не только в случае EBV-инфекции, но и при наиболее часто встречающихся эпизодах DIHS, ассоциированных с реактивацией HHV-6.

Однако есть данные, указывающие на влияние особенностей биораспределения медикамента на клиническую картину DIHS [1], что позволяет считать лекарственные средства не простым свидетелем, а активным участником патогенеза реакции гиперчувствительности. В частности, почки, печень и кожа, которые в основном поражаются при DIHS, являются важными элиминационными органами, где накапливается медикамент для нейтрализации и дальнейшего выведения из организма. Более того, при использовании антиконвульсантов, избирательно накапливающихся в ЦНС, в картине DIHS обычно присутствует энцефалопатия [46], при применении антиаритмического препарата мексилетина – кардиопатия [61], а при употреблении миноциклина – респираторный дистресс-синдром [18], никогда не встречающийся при DIHS, ассоциированном с противосудорожными средствами, что также указывает на активную роль медикамента, избирательно накапливающегося в органе-мишени [40]. Патогенетическую значимость лекарственных средств подтверждают и положительные иммунологические тесты с действующими веществами препаратов у пациентов с DIHS (patch-тест, LTT). Кроме того, как продемонстрировали Y. Teraki, et al., несмотря на отличия в клинической картине, существовало поразительное соответствие механизмов развития и некоторых клинико-лабораторных проявлений DIHS и синдрома Стивенса–Джонсона/токсического эпидермального некролиза (те же причинные медикаменты, аналогичная динамика процесса, похожая иммунопатологическая реакция, типичная дисфункция печени и почек, лейкоцитоз и эозинофилия), патогенетическая роль медикамента при котором твердо установлена, хотя реактивация герпесвирусов и атипичные мононуклеары достоверно чаще регистрировались именно при DIHS [69].

В связи с вышеприведенными аргументами K. Hashimoto, et al. высказывают умеренные взгляды на патогенез DIHS, предусматривая параллельную реализацию противовирусного иммунного ответа и иммунной реакции на комплексы медикамент–носитель, в которых лекарственное средство выступает в роли гаптена [70]. Как считают авторы, клиническая картина DIHS является результатом взаимодействия этих двух параллельно реализующихся иммунных ответов, которые модулируют друг друга, являясь синергичными по механизму развития. В частности, установлено, что ФНО-α и ИФН-γ, вырабатываемые в контексте противовирусного ответа, способны существенно усиливать эффекторное звено реакции гиперчувствительности к медикаментам в органах-мишенях [42, 80].

Согласно таким представлениям, реактивированная герпесвирусная инфекция рассматривается как ко-фактор DIHS, cущественно отягощающий течение реакции гиперчувствительности и требующий назначения дополнительного лечения. В частности, в исследовании T. Tohyama, et al. продемонстрировано, что у пациентов с DIHS, у которых имели место признаки вирусной реактивации, отмечались более тяжелые симптомы органного поражения, чем у лиц с DRESS без признаков вирусной инфекции. Более того, все пять случаев летального исхода и десять случаев почечной недостаточности отмечались именно у пациентов с идентифицированной HHV-6-инфекцией [72].

Данные о современных теориях патогенеза DIHS приведены на рис. 4.

Дифференциальный диагноз

Как указывают M. Benmrad, et al., DIHS необходимо дифференцировать от сепсиса, синдрома Стилла у взрослых, ряда инфекционных болезней с экзантемой, некоторых отравлений с полиорганной недостаточностью, лимфопролиферативных синдромов, в том числе гемофагоцитоза и злокачественных лимфом [8]. Необходимо отметить, что лимфопролиферативные осложнения также могут быть ассоциированы с реактивированной герпесвирусной инфекцией. Кроме того, целесообразен дифференциальный диагноз с тяжелыми гельминтозами, например трихинеллезом или эхинококкозом, при которых также отмечаются макулопапулезные высыпания, лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лимфоцитоз и эозинофилия. Наш опыт свидетельствует, что проявления DIHS в клинике часто путают с прямыми токсическими эффектами препаратов или ошибочно интерпретируют как симптомы атопии, что, по-видимому, связано с недостаточной информированностью врачей по этому вопросу. Существует лишь одно сообщение о повышении сывороточной концентрации IgE у пациента с клиникой DRESS [49], причем этот феномен был, скорее всего, связан с имеющейся гипоиммуноглобулинемией, а не с реализацией IgE-опосредованной аллергической реакции на медикамент.

Лечение DIHS

Отмена препарата не приводит к моментальному клиническому эффекту, потому что в основе DIHS лежит клеточная иммунная реакция, однако такое терапевтическое вмешательство является обоснованным. Кроме того, описаны случаи парадоксальной аггравации симптомов после отмены причинного медикамента, что, по-видимому, связано с ослаблением медикаментопосредованной иммуносупрессии и усилением эффекторного звена иммунной реакции на вирусные антигены.

Деконтаминация дигестивного тракта и инфузионная терапия с форсированным диурезом могут быть показаны, однако их эффективность не оценивалась в доказательных исследованиях.

Глюкокортикоиды являются препаратами выбора для лечения DIHS, как сообщается в работе A. Sparsa, et al. [65], а также в ряде других исследований [15, 31, 45]. Эффективность стероидов связывают с их противовоспалительными свойствами, то есть способностью угнетать эффекторное звено клеточной иммунной реакции, лежащей в основе DIHS, хотя репродукция герпесвирусов на фоне такой терапии может усиливаться. Обычно вначале назначается в/в пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 000 мг/сутки 3 дня подряд, вслед за которой используют преднизолон per os в дозе 30–100 мг/день до полного исчезновения симптомов. Топические стероиды могут быть назначены для купирования кожных поражений DIHS. В случае рефрактерности к преднизолону можно прибегнуть к использованию другого гормонального препарата той же фармакологической группы, например бетаметазона, как это продемонстрировали T. Nishimura, et al. [52].

Длительность терапии составляет в среднем от нескольких месяцев до 1 года. Опасна преждевременная отмена стероидов, так как часты рецидивы органных поражений, которые могут стать причиной смерти пациента [45]. С другой стороны, длительные курсы глюкокортикоидов вызывают дополнительную иммуносупрессию и могут приводить к тяжелым осложнениям, вызванным оппортунистической герпесвирусной инфекцией. В частности, S.J. Um, et al. описали смертельный случай от оппортунистической инфекции, реактивация которой была опосредована длительным применением преднизолона по поводу DIHS на антиконвульсант [73]. В соответствии с этим, K. Komura, et al. сообщили о развитии тяжелой CMV-инфекции и сепсиса, вызванного метициллин-резистентным штаммом S. аureus, у пациента с DIHS на сульфасалазин и реактивацией HHV-6, который на протяжении 5 мес принимал стероиды для подавления персистирующих симптомов реакции гиперчувствительности [43]. A. Sekiguchi, et al. также описали летальный CMV-миокардит у пациента с DIHS на мексилетин и реактивацией HHV-6, который развился как осложнение длительной терапии стероидами по поводу упорно рецидивирующего синдрома гиперчувствительности [61]. Поэтому сегодня ведется серьезная дискуссия о целесообразности применения глюкокортикоидов при DIHS, особенно при легких формах патологии.

Для преодоления устойчивости к стероидам, равно как и для уменьшения минимально эффективных доз этих препаратов предложено параллельное применение плазмафереза или в/в иммуноглобулина. В частности, M. Higuchi, et al. сообщают об эффективности плазмафереза у 53-летнего пациента с DIHS в ответ на дифенилсульфон и рефрактерности к преднизолону в дозе 100 мг/сутки. Уже после 4 процедур обмена плазмы удалось снизить дозу преднизолона со 100 до 60 мг/сутки с достижением резкой положительной клинической динамики [28]. В то же время, Y. Kano, et al. продемонстрировали клиническую эффективность внутривенного иммуноглобулина в дозе 600 мг/кг как дополнения к терапии системными кортикостероидами [38]. Эффективность иммуноглобулинотерапии объясняется способностью препарата угнетать аутоиммунную реакцию, оказывать вирус-нейтрализующее действие, а также восполнять дефицит антител у некоторых пациентов с гипоиммуноглобулинемией. Назначение противовирусных препаратов, например ганцикловира в дозе 5 мг/кг, может быть показанным, однако польза от такого лечебного подхода не изучалась в доказательных исследованиях. Ациклические аналоги гуанозина безоговорочно показаны тем пациентам, у которых помимо симптомов DIHS имеют место проявления самой вирусной инфекции, например, лимбический HHV-6-энцефалит или CMV-миокардит. Лицам с почечной недостаточностью проводят процедуры гемодиализа [20]. Больным с первичными иммунодефицитами может понадобиться базисная терапия иммунодефицитной болезни [64].

Клинические примеры

Приводим несколько клинических примеров DIHS из нашей практики.

Пациент Ю., 61 год. Обратился в Институт иммунологии и аллергологии с жалобами на высыпания на коже передней поверхности живота. Со слов пациента, высыпания возникли после двухнедельного курса инсулина. Из анамнеза установлено, что месяц назад у больного возникли опоясывающие боли в эпигастральной области, что заставило его обратиться за медицинской помощью по месту жительства. Был установлен диагноз: «Обострение хронического панкреатита. Сахарный диабет 1 типа». Назначен диклофенак 3,0 мл в/м № 10 и инсулин для коррекции гликемии. Однако полный курс противоболевой терапии пациент не прошел, поскольку не отмечал облегчения со стороны болевого синдрома. При осмотре на коже передней поверхности живота визуализируются обильные макулопапулезные высыпания. Кроме того, у пациента отмечалась паренхиматозная желтуха с повышением сывороточных концентраций трансаминаз, а также гиперкреатининемия, что указывало на вовлечение печени и почек. Учитывая сохраняющийся алгический феномен, мы обследовали пациента на предмет реактивированной VZV-инфекции в виде herpes sine herpete. Получены такие результаты: IgM к VZV – 0,341 у. е. (N=0), IgG к VZV – 1,3 у. е. (N <0,290 у. е.), что указывало на реактивацию латентной VZV-инфекции в виде острого ганглиорадикулоневрита, с которой мы и связали стойкую опоясывающую боль в эпигастральной области. По данным общего анализа крови, у пациента отмечалась эозинофилия, лимфоцитоз и атипичные мононуклеары. Благодаря иммунологическому обследованию удалось выявить признаки возрастного иммунодефицита, в основе которого лежала умеренная недостаточность клеточного звена адаптивного иммунитета. Учитывая все эти данные, установлен диагноз: «DIHS в ответ на инсулин (кожные высыпания, гепатит, нефрит, эозинофилия), ассоциированный с реактивированной VZV-инфекцией в виде herpes sine herpete, развившейся на почве декомпенсированного возрастного иммунодефицита. Сахарный диабет 2 типа». Инсулин был отменен. Назначен валацикловир per os в дозе 1 500 мг/сутки курсом 7 дней и преднизолон в дозе 30 мг/сутки на 10 дней, что привело к полному купированию клинических симптомов. Для коррекции гипергликемии рекомендовано использовать пероральные сахароснижающие препараты. О подобном случае сообщили также J.B. Garcia, et al. в 2010 г. [21].

Пациент П., 21 год. Обратился в Институт иммунологии и аллергологии по поводу рефрактерной височной эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими приступами. Болеет более 1 года, причем заболевание дебютировало после эпизода ОРВИ. На протяжении всего периода заболевания сохранялся субфебрилитет. На МРТ головного мозга визуализировано продуктивное воспаление в хориоидальном сплетении бокового желудочка (рис. 5). При помощи ПЦР спинномозговой жидкости идентифицирована ДНК HHV-6. Благодаря иммунологическим исследованиям выявлен наследственый иммунодефицит – селективный дефицит IgM, что объяснило наличие хронической нейроинфекции, вызванной оппортунистическим патогеном. Эпилептологами для купирования судорожного синдрома был назначен депакин-хроно в суточной дозе 600 мг, однако через 1 мес применения препарата у больного появилась генерализованная макулопапулезная экзантема и гепатоспленомегалия, а в сыворотке крови отмечалось повышение концентраций печеночных трансаминаз. Данные проявления были ошибочно расценены как результат прямого токсического воздействия медикамента. Был установлен клинический диагноз: «Селективный дефицит IgM, осложненный хронической реактивированной HHV-6-нейроинфекцией в виде вентрикулоэнцефалита (хориоэпендимита) с рефрактерным эпилептическим синдромом. DIHS в ответ на депакин-хроно, ассоциированный с реактивированной HHV-6-инфекцией». Антиконвульсант был отменен. Назначен преднизолон в дозе 30 мг/сутки и в/в иммуноглобулин с повышенным содержанием IgM (пентаглобин) одновременно как дополнительное средство для купирования синдрома гиперчувствительности и препарат базисной терапии имеющегося иммунодефицита. Для лечения герпесвирусной инфекции использовали валацикловир per os в дозе 3 г/сутки.

Выводы

Полученные данные позволяют рассматривать DIHS как мультифакторную патологию (рис. 6), эссенциальными компонентами которой являются ряд медикаментов с иммуносупрессивными свойствами (антиконвульсанты, НПВС, аллопуринол, некоторые антибиотики, сульфапрепараты и др.), герпесвирусы в реактивированном состоянии (особенно HHV-6) и определенная генетическая предрасположенность макроорганизма, состоящая в наличии некоторых аллелей HLA (A3101, B1301, B1502, B44, B5701), а также первичных или вторичных иммунодефицитов, связанных с гипоиммуноглобулинемией, нарушением экспрессии молекулы CD122 (IL-2/15R) естественных киллеров или дисфункцией FoхP3-регуляторных Т-клеток. Есть все основания согласиться с мнением T. Shiohara, et al., что клиника DIHS является результатом комплексного взаимодействия между реактивированным вирусным агентом, противовирусным иммунным ответом и медикаментопосредованной аутоиммунной реакцией в организме предрасположенных пациентов, например лиц, страдающих некоторыми первичными или вторичными иммунодефицитами [62].

Уже существует достаточная доказательная база для включения в современные диагностические критерии DIHS лабораторных тестов для идентификации реактивированной герпесвирусной инфекции, а именно количественной ПЦР сыворотки крови или культуры мононуклеарных клеток, а также серологических исследований методом парных сывороток.

Иммунологическое обследование является крайне важным компонентом диагностического поиска у пациентов с DIHS, так как у многих из них имеются признаки иммунодефицита, что требует проведения дополнительных терапевтических вмешательств. В приведенных нами клинических примерах были выявлены первичный иммунодефицит (селективный дефицит IgM) и вторичная иммуносупрессия, связанная с сахарным диабетом 2 типа.

Оптимальной терапевтической стратегией при DIHS на сегодняшний день является отмена причинного препарата и комбинированное лечение системными глюкокортикостероидами и внутривенным иммуноглобулином, что позволяет уменьшить риск побочных эффектов стероидов и повысить эффективность лечения за счет иммунотропных и противовирусных свойств препаратов иммуноглобулина.

Целесообразно проведение дополнительных исследований, посвященных оценке пользы от применения специфических противовирусных препаратов в комплексной терапии DIHS, хотя некоторые авторы сообщений уже сегодня с успехом используют эти медикаменты в своей клинической практике, например I. Gentile, et al. В настоящий момент противовирусные лекарственные средства безоговорочно показаны при наличии прямых симптомов вирусной инфекции, таких как внезапная экзантема [13], лимбический HHV-6-энцефалит [33, 45], HHV-6-энцефалопатия [58], миокардит и энтероколит CMV-этиологии [61], HHV-6-панувеит [59], Кикуши-синдром, ассоциированный с EBV-инфекцией [4, 9], herpes sine herpete при VZV-инфекции [21], генитальный герпес [27] и др. В приведенных нами клинических примерах такими показаниями были herpes sine herpete VZV-этиологии и HHV-6-вентрикулоэнцефалит.

Многочисленные сообщения об ассоциации реактивированных герпесвирусных инфекций с эпизодами DIHS, тяжелые осложнения терапии стероидами у этой категории больных, а также поразительное сходство между клинико-лабораторными проявлениями реакции медикаментиндуцированной гиперчувствительности и мононуклеозом герпесвирусного генеза, равно как сообщения о возможном прямом взаимодействии между медикаментом и вирусным агентом, заставляют обратить более пристальное внимание на проблему противовирусной терапии при DIHS.

Литература

1. Aihara M. Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions // J. Dermatol. – 2011. – Vol. 38 (3). – P. 246–254.
2. An J.Y., Yoon B., Kim J.S., et al. Guillain-Barré syndrome with optic neuritis and a focal lesion in the central white matter following Epstein-Barr virus infection // Intern. Med. – 2008. – Vol. 47 (17). – P. 1539–1542.
3. Ang C.C., Wang Y.S., Yoosuff E.L., et al. Retrospective analysis of drug-induced hypersensitivity syndrome: a study of 27 patients // J. Am. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol. 63 (2). – P. 219–227.
4. Aota N., Hirahara K., Kano Y., et al. Systemic lupus erythematosus presenting with Kikuchi-Fujimoto's disease as a long-term sequel of drug-induced hypersensitivity syndrome. A possible role of Epstein-Barr virus reactivation // Dermatology. – 2009. – Vol. 218 (3). – P. 275–277.
5. Aota N., Shiohara T. Viral connection between drug rashes and autoimmune diseases: how autoimmune responses are generated after resolution of drug rashes // Autoimmun. Rev. – 2009. – Vol. 8 (6). – P. 488–494.
6. Aouam K., Bel Hadj Ali H., Youssef M., et al. Carbamazepine-induced DRESS and HHV6 primary infection: the importance of skin tests // Epilepsia. – 2008. – Vol. 49 (9). – P. 1630–1633.
7. Balci D.D., Peker E., Duran N., et al. Sulfasalazine-induced hypersensitivity syndrome in a 15-year-old boy associated with human herpesvirus-6 reactivation // Cutan. Ocul. Toxicol. – 2009. – Vol. 28 (1). – P. 45–47.
8. Benm'rad M., Leclerc-Mercier S., Blanche P., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome: clinical and biologic disease patterns in 24 patients // Medicine (Baltimore). – 2009. – Vol. 88 (3). – P. 131–140.
9. Carlson J.A., Perlmutter A., Tobin E., et al. Adverse antibiotic-induced eruptions associated with Epstein-Barr virus infection and showing Kikuchi-Fujimoto disease-like histology // Am J. Dermatopathol. – 2006. – Vol. 28 (1). – P. 48–55.
10. Chiou C.C., Yang L.C., Hung S.I., et al. Clinicopathological features and prognosis of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: a study of 30 cases in Taiwan // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2008. – Vol. 22 (9). – P. 1044–1049.
11. Conilleau V., Dompmartin A., Verneuil L., et al. Hypersensitivity syndrome due to 2 anticonvulsant drugs // Contact Dermatitis. – 1999. – Vol. 41 (3). – P. 141–144.
12. Criado P.R., Criado R.F., Vasconcellos C., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome due to anticonvulsants in a two-year-old boy // J. Dermatol. – 2004. – Vol. 31 (12). – P. 1009–1013.
13. Debarbieux S., Deroo-Berger M.C., Grande S., et al. Drug hypersensitivity syndrome associated with a primary HHV6 infection // Ann. Dermatol. Venereol. – 2006. – Vol. 133 (2). – P. 145–147.
14. Descamps V., Bouscarat F., Laglenne S., et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome // Br. J. Dermatol. – 1997. – Vol. 137 (4). – P. 605–608.
15. Descamps V., Valance A., Edlinger C., et al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms // Arch. Dermatol. – 2001. – Vol. 137 (3). – P. 301–304.
16. Elzagallaai A.A., Knowles S.R., Rieder M.J., et al. Patch testing for the diagnosis of anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a systematic review // Drug Saf. – 2009. – Vol. 32 (5). – P. 391–408.
17. Enomoto M., Ochi M., Teramae K., et al. Codeine phosphate-induced hypersensitivity syndrome // Ann. Pharmacother. – 2004. – Vol. 38 (5). – P. 799–802.
18. Favrolt N., Bonniaud P., Collet E., et al. Severe drug rash with eosinophilia and systemic symptoms after treatment with minocycline // Rev. Mal. Respir. – 2007. – Vol. 24 (7). – P. 892–895.
19. Fernando S.L., Henderson C.J., O'Connor K.S. Drug-induced hypersensitivity syndrome with superficial granulomatous dermatitis – a novel finding // Am. J. Dermatopathol. – 2009. – Vol. 31 (6). – P. 611–613.
20. Fujita Y., Hasegawa M., Nabeshima K., et al. Acute kidney injury caused by zonisamide-induced hypersensitivity syndrome // Intern. Med. – 2010. – Vol. 49 (5). – P. 409–413.
21. Garcia J.B., Ferro L.S., Carvalho A.B., et al. Severe carbamazepine-induced cutaneous reaction in the treatment of post-herpetic neuralgia. Case report // Rev. Bras. Anestesiol. – 2010. – Vol. 60 (4). – P. 429–437.
22. Gomułka K., Kuliczkowska D., Cisło M., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome – a literature review and the case report // Pneumonol. Alergol. Pol. – 2011. – Vol. 79 (1). – P. 52–56.
23. Goto M., Shimizu F., Takeo N., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome due to carbapenem antibiotics // J. Dermatol. – 2010. – Vol. 37 (4). – P. 374–377.
24. Gréco M., Dupré-Goetghebeur D., Leroy J.P., et al. DRESS syndrome related to Hexaquine (quinine and thiamine) // Ann. Dermatol. Venereol. – 2006. – Vol. 133 (4). – P. 354–358.
25. Gressier L., Pruvost-Balland C., Dubertret L., et al. Atorvastatin-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) // Ann. Dermatol. Venereol. – 2009. – Vol. 136 (1). – P. 50–53.
26. Gyotoku E., Iwamoto T., Ochi M. A fatal case of drug-induced hypersensitivity syndrome due to allopurinol // Arerugi. – 2009. – Vol. 58 (5). – P. 560–566.
27. Hamaguchi Y., Fujimoto M., Enokido Y., et al. Intractable genital ulcers from herpes simplex virus reactivation in drug-induced hypersensitivity syndrome caused by allopurinol // Int. J. Dermatol. – 2010. – Vol. 49 (6). – P. 700–704.
28. Higuchi M., Agatsuma T., Iizima M., et al. A case of drug-induced hypersensitivity syndrome with multiple organ involvement treated with plasma exchange // Ther. Apher. Dial. – 2005. – Vol. 9 (5). – P. 412–416.
29. Hirahara K., Kano Y., Mitsuyama Y., et al. Differences in immunological alterations and underlying viral infections in two well-defined severe drug eruptions // Clin. Exp. Dermatol. – 2010. – Vol. 35 (8). – P. 863–868.
30. Huang H., Kamijima M., Wang H., et al. Human herpesvirus 6 reactivation in trichloroethylene-exposed workers suffering from generalized skin disorders accompanied by hepatic dysfunction // J. Occup. Health. – 2006. – Vol. 48 (6). – P. 417–423.
31. Ichiche M., Kiesch N., De Bels D. DRESS syndrome associated with HHV-6 reactivation // Eur. J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 14 (8). – P 498–500.
32. Inaoka M. Innate immunity and hypersensitivity syndrome // Toxicology. – 2005. – Vol. 209 (2). – P. 161–163.
33. Ito T., Ooishi C., Chiba A., et al. Limbic encephalitis associated with drug-induced hypersensitivity syndrome due to Phenobarbital – a case report // Rinsho Shinkeigaku. – 2005. – Vol. 45 (7). – P. 495–501.
34. Jurado-Palomo J., Cabañas R., Prior N., et al. Use of the lymphocyte transformation test in the diagnosis of DRESS syndrome induced by ceftriaxone and piperacillin-tazobactam: two case reports // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 20 (5). – P. 433–436.
35. Kane A., Niang S., Kébé M., et al. Cutaneous side effects of antiretroviral drugs // Mali Med. – 2007. – Vol. 22 (1). – P. 22–25.
36. Kano Y., Hirahara K., Mitsuyama Y., et al. Utility of the lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug sensitivity: dependence on its timing and the type of drug eruption // Allergy. – 2007. – Vol. 62 (12). – P. 1439–1444.
37. Kano Y., Hiraharas K., Sakuma K., et al. Several herpesviruses can reactivate in a severe drug-induced multiorgan reaction in the same sequential order as in graft-versus-host disease // Br. J. Dermatol. – 2006. – Vol. 155 (2). – P. 301–306.
38. Kano Y., Inaoka M., Sakuma K., et al. Virus reactivation and intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy of drug-induced hypersensitivity syndrome // Toxicology. – 2005. – Vol. 15. – P. 165–167.
39. Kano Y., Ishida T., Hirahara K., et al. Visceral involvements and long-term sequelae in drug-induced hypersensitivity syndrome // Med. Clin. North. Am. – 2010. – Vol. 94 (4). – P. 743–759.
40. Kano Y., Shiohara T. The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia and systemic symptoms in relation to the eliciting drug // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2009. – Vol. 29 (3). – P. 481–501.
41. Kawakami T., Fujita A., Takeuchi S., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome induced by aspirin treatment of Kawasaki disease // J Am Acad Dermatol. – 2009. – Vol. 60 (1). – P. 146–149.
42. Kokuba H., Aurelian L., Burnett J. Herpes simplex virus associated erythema multiforme (HAEM) is mechanistically distinct from drug-induced erythema multiforme: interferon-gamma is expressed in HAEM lesions and tumor necrosis factor-alpha in drug-induced erythema multiforme lesions // J. Invest. Dermatol. – 1999. – Vol. 113 (5). – P. 808–815.
43. Komura K., Hasegawa M., Hamaguchi Y., et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome associated with human herpesvirus 6 and cytomegalovirus reactivation // J. Dermatol. – 2005. – Vol. 32 (12). – P. 976–981.
44. Mardivirin L., Valeyrie-Allanore L., Branlant-Redon E., et al. Amoxicillin-induced flare in patients with DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): report of seven cases and demonstration of a direct effect of amoxicillin on Human Herpesvirus 6 replication in vitro // Eur. J. Dermatol. – 2010. – Vol. 20 (1). – P. 68–73.
45. Masaki T., Fukunaga A., Tohyama M., et al. Human herpes virus 6 encephalitis in allopurinol-induced hypersensitivity syndrome // Acta Derm. Venereol. – 2003. – Vol. 83 (2). – P. 128–131.
46. Matsuda K., Ohnuma T., Fukuta M., ey al. Case reports and literature review: the association between reactivation of human herpes virus-6