Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты

Внедрение в клиническую практику новой лекарственной формы сумамеда (азитромицина) для внутривенного введения значительно расширило возможности эффективного антибактериального лечения респираторных инфекций, а также поставило ряд вопросов по определению наиболее важных показаний к его применению. 
Существующая до сих пор практика применения инъекционных форм основана на том, что теоретически большинство парентеральных препаратов предназначено для использования только в стационарных условиях, поскольку такое лечение должно осуществляться под тщательным врачебным контролем. К сожалению, нередки случаи явного злоупотребления парентеральным введением на амбулаторном этапе [1]. Основной побудительной причиной такого применения антибиотиков является недооценка врачами возможностей технологичных пероральных форм препаратов, не уступающих по фармакокинетическим параметрам многим парентеральным формам.
В аспекте применения азитромицина имеет смысл отметить несколько принципиально важных моментов:
•макролиды, как известно, являются тканевыми агентами, которые доставляются макрофагами из кровотока, поэтому азитромицин, как и другие представители класса макролидов, не может служить средством контроля бактериемии независимо от способа введения, поскольку его концентрация в крови очень быстро становится ниже оптимальной для эрадикационного 
эффекта;
•в силу схожести фармакокинетики пероральных и парентеральных форм внутривенно препараты вводят в случае, если пациент по каким-либо причинам не может принимать их внутрь;
•парентеральное введение макролидных антибиотиков с препаратами других групп в режиме комбинированного лечения, как правило, осуществляется по ограниченному числу показаний. 

Азитромицин доказал высокую эффективность и хорошую переносимость в случаях бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, полости среднего уха, нетяжелого течения инфекций нижних дыхательных путей, заболеваний, передаваемых половым путем, уже при обычном, энтеральном способе применения, в т.ч. и для профилактики инфекций [2-4];

•внутривенное введение азитромицина является составной частью так называемой ступенчатой антибиотикотерапии: препарат вначале вводится парентерально, затем, по мере улучшения состояния пациента, – внутрь [5]. Подобный подход позволяет не только получить существенные фармакоэкономические 
преимущества, но и предупреждает появление ятрогений, вызванных избыточным нарушением кожных 
покровов и возможностью инфицирования извне.
Основным показанием для парентерального введения азитромицина в настоящее время является тяжелая внебольничная пневмония у госпитализированных пациентов [6]. Критерии тяжелого течения пневмонии хорошо известны. Клиническими критериями являются: острая дыхательная недостаточность, артериальная гипотензия, двух- или многодолевое поражение легких, нарушение сознания, внелегочный очаг инфекции. В качестве лабораторных критериев следует указать лейкопению, гипоксемию, острую почечную недостаточность, снижение гемоглобина менее 100 г/л и гематокрита менее 30%. Наряду с классическими возбудителями заболевания (пневмококк, бактерии семейства Enterobacteriaceae и реже – стафилококк) у таких больных встречаются внутриклеточно расположенные патогены, поэтому для эмпирической терапии одобрены схемы, предусматривающие сочетание кларитромицина или азитромицина с β-лактамными антибиотиками (амоксициллином/клавуланатом, цефалоспоринами III-IV поколений) (табл. 1).
Несколько лет назад появились первые тревожные сообщения о том, что монотерапия тяжелой пневмонии, сопровождающейся, как правило, бактериемией, уступает по эффективности комбинированному лечению [7]. В ретроспективном исследовании 255 больных с тяжелой внебольничной пневмонией было установлено, что монотерапия цефалоспоринами III поколения и другими β-лактамами, а также респираторными фторхинолонами достоверно менее эффективна, чем комбинированное лечение, включавшее цефалоспорины III поколения и макролиды или фторхинолоны (смертность 18,2 и 6,9% соответственно, р=0,02, соотношение шансов – OR=3,0).
Внутригрупповой анализ показал, что комбинация β-лактам+макролид достоверно эффективнее, чем β-лактам + хинолон (смертность 4,9 и 15,0% соответственно).
Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированное лечение должно включать не любое сочетание препаратов, а именно цефалоспорин III поколения и макролид, поскольку смертность при добавлении фторхинолона оставалась такой же, как и при назначении цефалоспорина в качестве монотерапии.
Дальнейшее развитие вышеприведенное положение получило уже в проспективных исследованиях, результаты одного из которых опубликованы недавно [8]. Данное исследование настолько важно для научного обоснования необходимости повсеместного перехода на комбинированное лечение тяжелой пневмонии, что мы остановимся на нем подробнее. В исследовании приняли участие 1518 больных в возрасте старше 14 лет без иммунодефицитных состояний, причем этиологический диагноз не был установлен у 1391 пациента (!). В качестве критериев диагноза использовали шкалу Patients Outcome Research Team (PORT) [9]. Закономерностью явилось повышение уровня смертности с увеличением степени тяжести заболевания по шкале PORT – наибольший уровень смертности отмечался при самой тяжелой V степени (табл. 2).
Из представленных результатов видно, что наиболее значимые различия в группах проявляются с увеличением степени тяжести пневмонии.
Соотношение шансов, например, при V степени тяжести по шкале PORT в случае пневмонии без установленной этиологии составляет 22,4.
Обратим внимание на данные, приведенные в таблице 2, где сравнивается эффективность двух режимов именно при пневмококковой инвазии.

Макролид следует рассматривать не только и не столько в качестве средства «прикрытия» от внутриклеточных возбудителей, но и как антибиотик с потенцированием эффекта в отношении пневмококка. 

Основной мишенью действия азитромицина является рибосома, в то время как b-лактамы взаимодействуют с другой мишенью: пенициллинсвязывающим белком. В результате достигается потенцирующее действие, являющееся залогом более быстрой эрадикации указанного патогена по сравнению с монотерапией, что особенно важно при тяжелом течении заболевания [10].
Имеется еще один фактор повышения эффективности терапии, базирующийся на разнонаправленной взаимосвязи фармакодинамики/фармакокинетики компонентов схемы. Как известно, β-лактамы относятся к антибиотикам, у которых определяющим фактором в эрадикационном эффекте является соотношение: Т/МПК (где Т – время, в течение которого сохраняются концентрации в 4-5 раз выше минимально подавляющей концентрации), которое должно быть не менее 40% [11].
Азитромицин (сумамед), в отличие от других макролидов, относится к группе антибиотиков, для которых определяющим в эрадикации является отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК90 [12]. Именно поэтому комбинирование β-лактама и азитромицина дает ощутимый синергизм фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия на микробный агент с клинико-фармакологической точки зрения.
Азитромицин вводится внутривенно капельно 1 раз в сутки. После внутривенного введения скорость нарастания тканевых концентраций, в т.ч. в легочной ткани, несколько превышает таковую при приеме препарата внутрь. Однако азитромицин относится к препаратам с нелинейной фармакокинетикой, т.е. его эффективность не поддается описанию прямой зависимости эффекта эрадикации от вводимой дозы. Определяющей является суммарная (кумулятивная) концентрация азитромицина в месте инфекции. При внутривенном введении и при приеме внутрь она устанавливается к концу первых суток. Азитромицин имеет длительный период полуэлиминации из тканей, превышающий таковой у всех макролидов [13]. Непосредственно в легочной ткани интенсивную эрадикационную активность обеспечивает степень накопления препарата в альвеолярных макрофагах в совокупности с медленным убыванием концентрации. На прием препарата внутрь можно перейти после трех дней внутривенной терапии азитромицином при условии улучшения клинико-лабораторных данных. Исключительно актуальным является вопрос о неантибиотическом эффекте азитромицина – его влиянии на иммунную систему, проявляющемся в диапазоне обычных доз. Препарат обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после введения и сохраняется там в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Воздействие начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг. Таким образом, уменьшается избыточная индурация тканей, которая может вести к замещению соединительной тканью в последующем [14]. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин, в отличие от кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, а также зависящую от него трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [15]. Он имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, чем кларитромицин и эритромицин, что усиливает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [16]. Кларитромицин, по-видимому, удаляется из моноцитов своеобразной «эффлюксной» помпой, причина чего пока не установлена. Но вполне очевидно, что его действие менее специфично, чем у азитромицина, и вследствие возникающего «эффлюкса» не столь продолжительно. 

С этой точки зрения азитромицин как более продолжительно действующий и избирательный агент имеет, несомненно, большие шансы повлиять на воспаление, в т.ч. хроническое или длительно текущее.

Каким образом это происходит? Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует «оксидативный взрыв» (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов) [17]. Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и его снижение в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, одновременно – по механизму обратной связи – происходит накопление гранул в нейтрофилах, что обеспечивает пролонгацию антиинфекционной защиты (рис. 1).
Итак, уровень лизосомальных ферментов, осуществляющих лизис бактерий, повышается, одновременно повышается хемотаксис макрофагов – целенаправленное движение в сторону инфекта [18]. К тому же макролиды активируют «дремлющие» лейкоциты, т.е. еще не вовлеченные в процесс подавления инфекционного воспаления, причем даже те, которые до воздействия антибиотика не отвечали на активирующую стимуляцию провоспалительными цитокинами [19], при этом повышается уровень антивоспалительного цитокина интерлейкина-10 и снижается содержание провоспалительного интерлейкина-8. Таким образом, происходит существенное усиление противоинфекционного барьера посредством вовлечения новых пулов лейкоцитов с активацией их функций.

Безусловной отличительной чертой действия азитромицина (сумамеда) является стимуляция оксидативного взрыва в макрофагах, что свидетельствует о потреблении энергии и эффективной работе по фагоцитозу бактерий.

Указанный взрыв имеет точечный, направленный характер: он должен дать фагоцитам кислород для получения энергии. Взрыв развивается быстро и также быстро угасает (рис. 2), что важно для понимания того, почему неминуемо образующиеся под его влиянием свободные радикалы не могут оказать повреждающего эффекта на клетки хозяина, в частности эпителий бронхов, – их действие краткосрочно, они быстро разрушаются [20]. Такая так называемая ранняя реакция иммуномодуляции свойственна только азитромицину. 
Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции, что описано для азитромицина, джозамицина и кларитромицина [21, 22]. Это имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, способствует уменьшению их прессинга на клетки хозяина и, как следствие, снижению отека и формирования застойной лимфоцитарной индурации. 

Азитромицин уменьшает продукцию фактора некроза опухоли (TNFα), оказывающего стимулирующее действие на образование муцина и поддерживающего воспаление бронхиального эпителия [23].

Исключительно важным вопросом является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. С этой точки зрения возможности азитромицина уникальны. После санации инфекции он фактически останавливает иммунную атаку, которая становится уже ненужной. Как это происходит? В этот период азитромицин активирует апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [24]. Это останавливает процессы локального повреждения и предохраняет клетки хозяина от потенциального вовлечения в уже становящийся ненужным иммунный ответ. Пока не вполне ясно, распространяется ли этот феномен на все известные респираторные патогены (возможна специфичность действия в каждом отдельном случае), поскольку эффект получен на добровольцах и у больных с внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [25]. Для удобства восприятия целостный механизм иммуномодуляции азитромицином представлен на рисунке 3.
Временное окно, в течение которого при пневмонии должны быть назначены антибиотики, все время сужается: в настоящее время считается, что наилучшие результаты достигаются в том случае, когда от начала заболевания до старта антибиотикотерапии проходит не более 8 часов.

Скорость наступления как антибактериального, так и иммуномодулирующего эффекта азитромицина позволяет высказаться за безусловное включение этого антибиотика в схемы ведения больных пневмонией в нашей стране.

Невозможно обойти вниманием вопрос, который уже поднимался нами неоднократно [26]. Речь идет о тождественности генериков оригинальным препаратам, которая, как известно, в отечественных условиях не всегда таковой является. Все данные по иммуномодулирующему эффекту азитромицина получены исключительно при использовании оригинального препарата и поэтому не могут быть экстраполированы на другие лекарственные средства, содержащие азитромицин.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.
1. Комбинированное антибактериальное лечение тяжелой внебольничной пневмонии, включающее азитромицин, имеет существенные преимущества перед монотерапией β-лактамом.
2. Кардинальными преимуществами терапии азитромицином являются как снижение смертности, так и фармакоэкономически привлекательное уменьшение продолжительности госпитализации.
3. Оптимальность присутствия азитромицина в схемах лечения и суммарный клиникофармакологический эффект подобной комбинации определяются:
•контролем бактериемии (β-лактам);
•сочетанным разнонаправленным фармакодинамическим/фармакокинетическим взаимодействием антибактериальных компонентов схемы при воздействии на бактерии;
•оптимальным иммуномодулирующим/противовоспалительным эффектом (азитромицин).

Литература
1. Карпов О.И. Фармакоэпидемиология внебольничных пневмоний // Пульмонология. – 2000. – № 2. – С. 50-56.
2. Карпов О.И. Принципы антимикробной терапии синусита // Консервативные и хирургические методы в ринологии. – 2005. – С. 76-118.
3. Козлов Р.С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. Смоленск, 2005. – 128 с.
4. Синопальников А.И., Первов Ю.А., Богданов М.Б. и др. Пилотное исследование длительной профилактики азитромицином острых бактериальных инфекций дыхательных путей у военнослужащих // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. – 2000. – Т. 2. – № 1. – С. 31-36.
5. Fok M.C., Kanji Z., Mainra R. et al. Characterizing and developing strategies for the treatment of community-acquired pneumonia at a community hospital. Can Respir J. – 2002; 9: 247-52.
6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М. – 2003. – 30 с.
7. Waterer G.W., Somes G.W., Wunderink R.G. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch. Intern. Med. – 2000; 161: 1837-42.
8. Garcia Vazquez E., Mensa J., Mertinez J.A. et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam alone. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2005; 24: 190-95.
9. Fine M.J., Auble T.E., Yaely D.M. et al. A prediction rule to identify lower-risk patients with community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. – 1997; 336: 243-50.
10. Oliveira A.G. Current management of hospitalized community acquired pneumonia in Portugal. Consensus statements of an expert panel. Rev. Port. Pneumol. – 2005; 11(3): 243-82.
11. Зайцев А.А., Карпов О.И. Оптимизация режима дозирования b-лактамных антибиотиков // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – № 5. – С. 2-5.
12. Girard D., Finegan S.M., Dunne M.W. et al. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models. J. Antimicrob. Chemother. – 2005; 56 (2): 365-71.
13. Zuckerman J.M. Macrolides and ketolides: azithromycin, clarithromycin, telithromycin. Infeсt. Dis. Clin. North. Am. – 2004; 18(3): 621-49.
14. Parnham M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr. Opin. Infect. Dis. – 2005; 18: 125-31.
15. Parnham M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr. Opin. Infect. Dis. – 2005; 18: 125-31.
16. Bosnar M., Kelneric Z., Munic V. et al. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin. Antimicrob. Agents. Chemother. – 2005; 49 (6): 2372-77.
17. Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur. J. Pharmacol. – 2002; 450: 277-89.
18. Labro M.-T. Interference of antibacterial agents with phagocytic functions: immunomodulation or «immuno-fairy tales». Clin. Microbiol. Rev. – 2000; 13: 615-60.
19. Parnham M.J. Antibiotics, inflammation and its resolution: an overview. In: Rubin B.K., Tamaoki J. Eds. Antibiotics as anti-inflammatory and immunomodulatory agents. Basel: Birk Verlag. – 2004. – Р. 27-48.
20. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J. Antimicrob. Chemother. – 2005; 55 (1): 10-21.
21. Ortega E., Escobar M.A., Gorio J.J. et al. Modification of phagocitosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin. J. Antimicrob. Chemother. – 2004; 53: 367-70.
22. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Kapranov N.I. et al. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Med. Inflamm. – 2004; 13: 111-17.
23. Shimuzu T., Shimuzu S., Hattori R. et al. In vivo and in vitro effects of macrolide antibiotics on mucus secretion in airway epithelial cells. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2003; 168: 581-87.
24. Kadota J., Mizunoe S., Kishi K. et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes. Int J. Antimicrob. Agents. 2005; 25 (3): 216-20.
25. Kolling U.K., Hansen F., Braun J. et al. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-acquired pneumonia. Thorax. – 2001; 56: 121-25.
26. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния // Фарматека. – 2004. –
№ 3-4. – С. 83-87.


Статья О.И. Карпова «Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты» опубликована в журнале «Фарматека» (2005, №19), печатается с разрешения редакции.