Иммунитет и радиация

Уникальная особенность ионизирующих излучений как этиологического фактора клинической патологии, состоит в том, что энергетически ничтожное в тепловом выражении (хотя и весьма значительное в единицах радиационной дозы) количество ионизирующей радиации, эквивалентное «энергии», заключенной в чашке горячего чая, поглощенное в едва уловимые доли секунды организмом человека или животного, может вызвать изменения, которые с неизбежностью реализуются в острую лучевую болезнь, нередко со смертельным исходом.



Указанный феномен, именуемый «энергетическим парадоксом», на заре радиобиологии называли «основным парадоксом радиобиологии». Его смысл долгое время оставался загадкой и начинает проявляться только сейчас. Становится понятным, как, через какие механизмы относительно малое на входе в организм количество энергии трансформируется во многообразные биологические и выраженные медицинские эффекты в зависимости от дозы [9]. В основе этих эффектов лежат два критических события: 1) стойкие, не поддающиеся устранению путем репарации, структурные повреждения генетического материала; 2) радиационно индуцируемые изменения в биомембранах, запускающие каскад стандартных ответных реакций клетки, направленных на поддержание генетической основы биологического вида. При этом особенно важно давнее соображение, реально подтверждающееся в последнее время: «Радиация не порождает каких-либо новых биологических феноменов; она лишь увеличивает вероятность возникновения различных ... клеточных событий, которые время от времени происходят спонтанно» [19].



Как будут формироваться отдаленные эффекты облучения, возможны ли их прогнозирование и минимизация в группах повышенного риска – в значительной мере зависит от состояния иммунной системы [2, 3]. Ее можно охарактеризовать как полифункциональную, многоэтапно реализуемую систему по обеспечению надзора за осуществлением генетической программы и гомеостаза. Понятно, что иммунные механизмы принимают участие в развитии самых разнообразных патологических состояний у человека, выступая при этом либо причиной, либо следствием. Индуцированные теми или иными воздействиями нарушения иммунитета ведут к дискоординации деятельности других регуляторных систем организма, что, в свою очередь, усугубляет несостоятельность системы иммунитета [16]. 

Оценка последствий радиационного облучения для здоровья человека представляется крайне сложной проблемой, особенно это касается радиационных эффектов, возникающих при малых уровнях облучения. Результаты экспериментальных исследований, объективность которых обеспечивается строго контролируемыми условиями проведения эксперимента, не всегда можно с достаточной надежностью экстраполировать на человека [5, 15]. Сложность этой проблемы обусловлена, помимо других, тремя обстоятельствами: 1) негомогенностью человеческой популяции с точки зрения индивидуальной радиочувствительности и ее изменчивости; 2) отсутствием единого взгляда ученых на реальный и гипотетический вред для здоровья человека низких уровней и интенсивности ионизирующего излучения; 3) отсутствием четких количественных характеристик этих уровней или диапазона так называемых малых доз ионизирующей радиации [5].

Убедительные доказательства неоднородности и генетически детерминированной радиорезистентности (радиочувствительности) дают результаты иммуногенетических исследований, согласно которым существует тесная связь между воздействием ионизирующего излучения и риском реализации генетической предрасположенности к тем или иным патологическим состояниям [10]. При изучении генетических систем крови участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС обнаружены антигены, фенотипы и гаплотипы, которые ассоциируются с разной чувствительностью индивидуумов к радиационному воздействию. Крайние формы радиочувствительности у взрослых и детей могут различаться между собой многократно [11]. В человеческой популяции 14-20% людей радиорезистентны, 10-20% – обладают повышенной радиочувствительностью и 7-10% – сверхрадиочувствительностью [28]. 

К числу критических (высокочувствительных) органов по отношению к действию ионизирующей радиации принадлежит иммунная система. В остром периоде после облучения критичность иммунной системы определяется повреждающим воздействием на нуклеиновые кислоты, а также мембранные структуры иммунокомпетентных клеток за счет усиления перекисного окисления липидов, образования продуктов радиолиза воды и других активных соединений. Нарушение экспрессии дифференцировочных антигенов на мембранах клеток, принимающих участие в иммунном ответе, затрудняет их взаимодействие, ослабляет надзорную функцию иммунной системы [24].

Установлено, что радиационно-индуцированные мутации в локусе Т-клеточного рецептора (TСR) влияют на эффективность клеточного взаимодействия. Они могут быть использованы в качестве показателя биологической дозиметрии [4]. В отдаленном периоде количество TCR-позитивных клеток прямо коррелирует со снижением иммунитета у пациентов, перенесших острую лучевую болезнь [24].

Нарушение в отдаленном периоде после облучения иммунологических механизмов противоопухолевой резистентности, среди которых цитотоксичность естественных киллеров (ЕК) играет ведущую роль, приводит к развитию стохастических онкологических эффектов [13, 15]. Результаты экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой бластомогенной эффективности ионизирующей радиации. Рак возникает не сразу. Он является последним звеном длинной цепи изменений, которые нередко называют предраковыми или предопухолевыми заболеваниями [2].

Обнаружены некоторые особенности взаимодействия клеток стромы и гемопоэтических клеток костного мозга, обусловленные воздействием ионизирующего излучения. В частности, отмечаются блокирование лимфоцитов в стромальных элементах, а также активация процесса разрушения мегакариоцитов нейтрофильными гранулоцитами [12].

Не исключено, что длительно сохраняющиеся структурные и функциональные изменения в клетках стромы под воздействием ионизирующей радиации инициируют злокачественную трансформацию. Вопрос о роли стромы в развитии в отдаленный период после облучения гематологической патологии, в частности миелодиспластического синдрома и лейкемии, в силу его особой важности требует дальнейшего изучения. 

Несмотря на высокий регенерационный потенциал большинства клеточных компонентов иммунной системы, восстановление затягивается на годы, особенно у реконвалесцентов острой лучевой болезни [23, 26]. Причем изменения не всегда имеют четкую зависимость от дозы облучения, которую в классической радиобиологии считали и продолжают считать единственно верным доказательством ответа биологической системы на воздействие ионизирующей радиации [2, 5].



Иммунодефицит, как конечная или существенно продвинутая во времени патогенетическая стадия изменений в иммунной системе пострадавших вследствие радиационной аварии, определяется достаточно редко. Чаще выявляют в разной степени выраженную количественную или функциональную недостаточность тех или иных субпопуляций клеток или нарушение продукции гуморальных факторов с реализацией на уровне организма в виде соматической патологии – заболеваний пищеварительной, нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной и выделительной систем [21, 26]. Отмечают значительное увеличение частоты выявления аллергических заболеваний (до 20%) и клинических проявлений иммунной недостаточности (до 80%) у лиц, облученных в дозе свыше 0,25 Гр [13].

Одним из приоритетных вопросов, требующих неотложной научной разработки, являются персистирующие вирусные инфекции у пострадавших контингентов [21]. Результаты обследования больных со стойкими лимфоцитозом и лейкопенией, связанными с влиянием облучения, в 2/3 случаев выявляли наличие персистирующих инфекций, цитомегаловирусной, токсоплазменной и др., что дало возможность провести адекватное лечение и иммунологическую коррекцию [22, 25].

Следует заметить, что подходы к иммунокоррекции должны быть строго индивидуализированы, обоснованы соответствующим объемом исследований, так как первоначальные выводы о радиационно-обусловленных нарушениях иммунной системы, наличии иммунодефицитного состояния и необходимости иммуностимулирующей терапии, сделанные в медицинских учреждениях городского или районного уровня на основании наблюдения за пациентами, после экспертной оценки подтверждались только у 15,2% больных [25].

Человеческий организм – единое целое, в условиях аварии и послеаварийных событий раннего и отдаленного периода он подвергается, помимо радиации, воздействию других факторов нерадиационной природы. Психогенный стресс – один из наиболее мощных в этом ряду. Выявлено, что воздействие стресса на нейроэндокринную систему сопровождается увеличением в крови нейропептидов, катехоламинов, глюкокортикоидов и других гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Высокий уровень в крови глюкокортикоидов и других гормонов вызывает инволюцию тимуса, уменьшение количества лимфоцитов селезенки, костного мозга, снижение активности макрофагов, пролиферации лимфоцитов и повышение продукции цитокинов. Однако не только нейроэндокринная система влияет на функции иммунной системы, но и, наоборот, иммунная система воздействует на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось через рецепторы для цитокинов [6]. 

К факторам нерадиационной природы относятся также промышленные и бытовые аллергены, соли тяжелых металлов, компоненты выхлопных газов транспорта и др. Следовательно, мы вправе говорить о комплексном экологически неблагоприятном воздействии на организм, отражающимся на деятельности иммунной системы [5]. 

Данные исследований тиреоидной системы пострадавших в остром так называемом «йодном периоде» аварии выявили изменения, характерные для постепенного развития нестохастических эффектов облучения щитовидной железы. Иммунные сдвиги в период первичной тиреоидной реакции свидетельствовали о начале развития хронических, с большей вероятностью аутоиммунных, тиреоидитов. Группу повышенного риска развития хронического тиреоидита и гипотиреоза составили пациенты, перенесшие облучения щитовидной железы наиболее сложного комбинированного характера: сочетание внутреннего облучения короткоживущими изотопами йода с внешним
γ-облучением. Эту группу составили бывшие жители 30-километровой зоны ЧАЭС и участники ликвидации последствий аварии «йодного периода» 1986 г. [20].

В клинико-экспериментальных исследованиях установлено, что развитие нейроаутоиммунных реакций может быть одним из звеньев патогенеза послерадиационной энцефалопатии [8].

Неоднозначны оценки медицинских последствий для здоровья пострадавшего населения от атомных бомбардировок японских городов Хиросимы и Нагасаки. Однако в последние годы приводят доказательства значительного ухудшения состояния здоровья «хибакуши» по сравнению со стандартной японской популяцией по многим классам болезней (в 1,7-13,4 раза) [27]. По мнению исследователей, увеличение распространенности заболеваний, включая рак и лейкемию, реализация которых обусловлена сбоями в полифункциональной деятельности иммунной системы, связано с воздействием ионизирующего излучения в те годы, когда эти больные были детьми или молодыми людьми.



Исследования иммунного статуса детей и подростков, пострадавших вследствие чернобыльской катастрофы, занимают особое место в общей проблеме пострадиационных эффектов. Осуществленный в рамках национальной программы «Дети Чернобыля» многолетний мониторинг состояния иммунной системы у лиц, облученных в детском возрасте в результате воздействия радионуклидов йода
(¹³¹І, ¹²⁹І), а также ¹³⁷Cs, ⁹⁰Sr,
²²⁹Pu и др., позволил установить определенные закономерности в этапности развития дозозависимых изменений в иммунной системе и функции щитовидной железы. 

Результаты выполненных в первые послеаварийные годы исследований иммунной системы у детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, свидетельствуют о наличии нерезко выраженных, но статистически достоверных отклонений в субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов от соответствующих показателей контрольной группы пациентов [1, 2, 3, 5, 11, 26]. 

На этапе наблюдений в 1991-1996 гг. были выявлены различия между группами облученных и необлученных детей по уровню содержания главных регуляторных субпопуляций лимфоцитов периферической крови и направленности корреляционной зависимостью между содержанием Т-, В-клеток, ЕК,
CD3⁺, CD4⁺ Т-клеток и дозами облучения щитовидной железы радиоиодом [1].

Начиная с 1994-1996 гг., были получены убедительные данные о развитии ¹³¹І-дозозависимых аутоиммунных нарушений, основанные на фенотипической оценке лимфоцитов по главным локусам гистосовместимости HLA, HLA-Dr и многим другим параметрам лимфоцитарных субпопуляций [1, 7, 17, 18].

Ретроспективный анализ состояния иммунной системы детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, свидетельствует о манифестации иммунодефицитных нарушений преимущественно по смешанному типу. Установлено, что 68% детей с отклонениями в иммунном статусе имеют генетические аллели, контролирующие направленность иммунного реагирования организма, и которые, как правило, связаны с низким ответом иммунной системы на действие любых экзогенных факторов, либо с аутоиммунными процессами. Это, прежде всего, антигены HLA-A9, HLA-B7, HLA-DR4, HLA-Bw35, HLA-DR3, HLA-B8. На основании полученных результатов можно полагать, что у этих детей реализовалась генетическая предрасположенность к иммунным нарушениям вследствие воздействия экологически неблагоприятных факторов, в частности радиационного [11].

По сравнению со взрослыми, в формировании тиреоидных нарушений у детей преобладающая роль принадлежит антигену HLA-Bw35, который одновременно является маркером аутоиммунных процессов. Следует также отметить, что степень ассоциативной взаимосвязи антигенов гистосовместимости с заболеваниями в детском возрасте значительно выше, чем у взрослых. Результаты иммуногенетических и иммуноцитологических исследований подтверждены клиническими проявлениями радиационно-индуцированных нарушений функции щитовидной железы, а также данными эпидемиологических исследований, проведенных у более 10 тыс. детей, облученных в «йодном периоде» (эвакуированных из 30-километровой зоны аварии) и свыше 2,5 тыс. детей – жителей радиоактивно загрязненных территорий (облученных в «йодном периоде» и постоянно подвергающихся облучению за счет долгоживущих радионуклидов
¹³⁷Cs, ⁹⁰Sr и др. [11, 26].

Получены данные о негативном влиянии малых доз ионизирующей радиации на противодифтерийный, противостолбнячный, противокоревой и противококлюшный иммунитет у детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях. Это обосновывает создание дифференцированных программ иммунизации с учетом региональных и индивидуальных особенностей иммунного статуса детей [14].



Исследования, проведенные после 2001 г., указывают на дозозависимые эффекты в иммунной системе даже через 15 лет, а порог воздействия ионизирующей радиации на иммунную систему по большинству изученных параметров составляет 250 мЗв [3, 4, 26].

Именно мониторинг показателей иммунной системы контингентов, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС, способствует получению новой научной информации об отдаленных эффектах ионизирующей радиации, и в практическом плане является основой раннего выявления соматической и онкологической патологии, улучшения результатов лечения, первичной и вторичной профилактики [21, 25, 26]. 

Несомненно, интеграция знаний в области иммунологии и радиобиологии, произошедшая в результате ядерной катастрофы, явилась своеобразным стимулом в формировании и развитии нового научно-клинического направления – радиационной иммунологии. Масштабность и многогранность медицинских последствий чернобыльской катастрофы катализировали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, что способствовало не только накоплению фактов, но и обеспечило получение значимых научных выводов и практических рекомендаций для клинической иммунологии.

Сегодня представляется очевидным спад интереса мировой общественности к проблемам, связанным с чернобыльской аварией. Это обусловлено появлением новых серьезных гуманитарных проблем, требующих безотлагательного решения. Вместе с тем, атомная энергетика продолжает развиваться, что обусловлено все возрастающими потребностями человечества в энергоресурсах, и, соответственно, постоянно увеличивается количество людей, имеющих профессиональные контакты с ионизирующим излучением. К концу прошлого века в развитых странах их число приблизилось к 7-8% населения. Поэтому проблема влияния ионизирующей радиации на иммунную систему человека и в перспективе будет иметь большое практическое значение [5].



Литература

1. Антипкин Ю.Г., Чернышов В.П., Выхованец Е.В. Радиация и клеточный иммунитет у детей Украины. Обобщение данных І и начала ІІ этапов десятилетнего (1991-2001 гг.) мониторинга состояния иммунной системы у детей и подростков, пострадавших от облучения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС // Международный журнал радиационной медицины. – 2001. – № 3-4. – С. 152.

2. Барьяхтар В.Г. (ред.). Чернобыльская катастрофа. – К.: Наукова думка, 1995. – 559 с.

3. Бебешко В.Г., Базика Д.А., Кліменко В.І. та ін. Гематологічні та імунологічні ефекти хронічного опромінення // Чорнобиль: Зона відчуження / Під ред. В.Г. Бар'яхтара. – К.: Наукова думка. – 2001. – C. 214-216.

4. Бебешко В.Г., Базыка Д.А., Логановский К.Н. Биологические маркеры ионизирующих излучений // Український медичний часопис. – 2004. – № 1 (39) – I/II. – С. 11-14.

5. Бебешко В.Г., Базика Д.А., Коваленко О.М., Талько В.В. Медичні наслідки чорнобильської катастрофи // Радіаційна безпека в Україні (Бюллетень НКРЗУ). – 2001. – № 1-4. – С. 20-25.

6. Бутенко Г.М., Терешина О.П. Стресс и иммунитет // Международный медицинский журнал. – 2001. – № 3. – С. 91-93.

7. Верещагина А.О., Замулаева И.А., Орлова Н.В. и др. Частота лимфоцитов, мутантных по генам Т-клеточного рецептора как возможный критерий для формирования групп повышенного риска развития опухолей щитовидной железы у облученных и необлученных лиц // Радиационная биология, радиоэкология. – 2005. – Т. 45. – № 5. – С. 581-586.

8. Лисяный Н.И., Любич Л.Д. Роль нейроиммунных реакций в развитии послерадиационной энцефалопатии при воздействии малых доз ионизирующей радиации // Международный журнал радиационной медицины. – 2001. – № 3-4. – С. 225.

9. Мазурик В.К. Роль регуляторных систем ответа клеток на повреждения в формировании радиационных эффектов // Радиационная биология, радиоэкология. – 2005. – Т. 45 – № 1. – С. 26-45.

10. Мінченко Ж.М. Генетичні системи крові // Гостра променева хвороба (медичні наслідки чорнобильської катастрофи) / За ред. О.М. Коваленко. – К.: Іван Федоров. – 1998. – С. 76-84.

11. Минченко Ж.Н., Базыка Д.А., Бебешко В.Г. и др. HLA-фенотипическая характеристика и субпопуляционная организация иммунокомпетентных клеток в формировании пострадиационных эффектов в детском возрасте // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции. Монография в 3 книгах. Клинические аспекты Чернобыльской катастрофы. Книга 2. – К.: «Медэкол» МНИЦ БИО-ЭКОС. – 1999. – С. 54-69.

12. Михайловская Э.В. Характеристика клеточного состава зон роста первичных культур кроветворных органов и его реакции на радиационное воздействие // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции. Книга 3. Радиобиологические аспекты чернобыльской катастрофы. – К.: «Медекол» МНИЦ Био-Экос. – 1999. – С. 70-81.

13. Орадовская И.В., Лейко И.А., Оприщенко М.А. Анализ состояния здоровья и иммунного статуса лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Международный журнал радиационной медицины. – 2001. – № 3-4. – С. 257.

14. Подаваленко А.П., Чумаченко Т.А., Резніков А.П. та ін. Стан специфічного імунітету у дітей після чорнобильської катастрофи // Довкілля та здоров'я. – 2005. – Жовтень-грудень. – С. 6-8.

15. Потапова С.М., Кузьменок О.И., Потапнев М.П., Смольникова В.В. Оценка состояния Т-клеточного и моноцитарного звеньев у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС через 11 лет // Иммунология. – 1999. – № 3. – С. 59-62.

16. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. – 2000. – Т.1. – № 1. – С. 15-22.

17. Талько В.В. Показатели клеточного иммунитета, неспецифической резистентности и метаболическая характеристика иммунокомпетентных клеток при аутоиммунном тиреоидите у облученных в связи с аварией на Чернобыльской АЭС // Проблемы радиационной медицины. Респ. межвед. сб. – К. – 1993. – Вып. 5. – С. 41-45.

18. Талько В.В., Мiнченко Ж.М., Михайловська Є.В, Лагутiн А.Ю. Показники iмунного стану дiтей, що зазнали впливу iонiзуючого опромiнення, через 5 рокiв пiсля дiї чинникiв чорнобильської аварiї // Педiатрiя, акушерство і гiнекологiя. – 1993. – № 4. – С. 23-25.

19. Тимофеев-Ресовский Н.В., Яблоков А.В., Глотов Н.В. Очерк учения о популяции. – М.: Наука. – 1973. – 278 с.

20. Чебан А.К. Нестохастические тиреоидные эффекты чернобыльской катастрофы // Международный журнал радиационной медицины. – 1999. – № 3-4. – С. 76-93.

21. Чумак А.А. Иммунная система пострадавших «чернобыльцев» в отдаленный послеаварийный период – диагностика недостаточности и подходы к коррекции // Международный журнал радиационной медицины. – 2001. – № 3-4. – С. 400.

22. Чумак А.А., Базыка Д.А., Абраменко И.В., Бойченко П.К. Цитомегаловирус, радиация, иммунитет. – К. – 2005. – 134 с.

23. Чумак А.А., Базика Д.А., Талько В.В. та ін. Клінічні імунологічні дослідження в радіаційній медицині – п'ятнадцятирічний досвід // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2002. – № 5. – С. 14-16.

24. Чумак А.А., Базыка Д.А., Коваленко А.Н. и др. // Иммунологические эффекты у реконвалесцентов острой лучевой болезни – результаты тринадцатилетнего мониторинга / Международный медицинский журнал. – 2002. – № 1 (5). – С. 40-41.

25. Chumak A., Bazyka D., Byelyaeva N. et al. Immune cells in Chernobyl radiation workers exposed to low-dose irradiation // Int J of Low Radiation. – 2003. – Vol.1. – №1. – P. 19-23.

26. Chumak А., Bazyka D., Minchenko J., Shevchenko S. Immune system // Health effects of Chernobyl accidente. Monograph in 4 parts / Ed. by A.Vozianov, V. Bebeshko, D. Bazyka. – Kyiv: DLA, 2003. – Р. 275-282.

27. Furitsu K., Sadamori K., Inomata M., Murata S. / The parallel radiation injuries of the A-bomb victims in Hiroshima and Nagasaki after 50 years and the Chernobyl victims after 10 years // Chernobyl: Environmental Health and Human Rights Implication. A permanent Peoples' Tribunal, Vienna. 12-15 April, 1996. 

28. Kovalev E.E., Smirnova O.A. Estimation of Radiation Risk Based on Concept of Individual Variability of Radiosensitivity. Betesda: Armed Forces Radiobiol Res Institute. – 1996. – 201 p.