Номенклатура алергійних захворювань та реакцій гіперчутливості: адаптація до сучасних потреб

Публікація за підтримки бренду «Ніксар»

Продовження. Початок у № 4 (153) 2024

2.4. Реакції IV типу, або клітинно-опосередковані реакції

Реакції IV типу спричинюють Т-лімфоцити пам’яті, які взаємодіють з ILC, NK-T-клітинами, NK-клітинами, нейтрофілами, еозинофілами та макрофагами. Історично їх називали реакціями сповільненого типу через те, що їхні симптоми розвиваються від кількох годин до днів після впливу. Реакції IV типу опосередковуються різними підвидами Т-клітин за допомогою різних специфічних шляхів, демонструючи високий ступінь гетерогенності, що відображає різні фенотипові характеристики лімфоцитів пам’яті. Деякі механізми захворювань можна пояснити лише взаємодією кількох різновидів гіперчутливості IV типу.

2.4.1. Тип IVa – Т1-імунна відповідь

Типовими клінічними проявами реакції типу IVa є алергійний контактний дерматит, хронічна фаза гіперсенситивного пневмоніту (що її також називають екзогенним алергійним альвеолітом) і целіакія. Реакції типу IVa також можуть мати роль у розвитку не-T2-ендотипів астми, АР, ХРС або АД. Ці механізми також пояснюють уповільнені алергійні реакції на медикаменти, які виникають після гаптенізації препарату білком-носієм [74].

Реакції типу IVa вважають T1-відповіддю, опосередкованою Th1-клітинами пам’яті і цитотоксичними Т-лімфоцитами 1-го типу (Tc1), які набувають свого фенотипу під впливом IL-12, IL-23 та IFN-γ, що їх продукують АПК [75]. Th1-клітини продукують у великій кількості IFN-γ, лімфотоксин і фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), які сприяють багатьом механізмам захворювання, у тому числі утворенню гранульоми, синтезу IgG1 й IgG3 В-клітинами та активації цитотоксичності Т-клітин [76].

Імунна відповідь пам’яті при реакціях типу IVa посилюється вро­дженими імунними клітинами, у тому числі вро­дженими лімфоїдними клітинами 1-го типу (ILC1) і класично активованими макрофагами M1, серед інших [77]. Активовані макрофаги вивільняють медіатори запалення, такі як активні форми кисню, протеази та прозапальні цитокіни, сприяючи ушко­дженню тканин у місці впливу антигену. Ушко­дження тканин призводить до клінічних проявів гіперчутливості типу IVa, які залежать від виду антигену та ураженої тканини (рис. 5A).

Рис. 5. Механізми гіперчутливості типу IVa, у тому числі (A) алергійний контактний дерматит, хронічна фаза гіперсенситивного пневмоніту та целіакія, (B) але також і не-T2-ендотипи астми або АД.

Крім того, при Т2-залежній астмі або АД (гіперчутливість типу VIb) Th2-клітини можуть змінювати свій фенотип після міграції в бронхи або шкіру і почати продукувати T1-ефекторні цитокіни: IFN-γ, TNF-α та експресувати Fas-ліганд і інші апоптотичні сигнали смерті, здатні індукувати апоптоз епітелію бронхів або кератиноцитів із подальшим ремоделюванням (рис. 5B) [78, 79].

Цитотоксичні CD8+-Tc1-клітини пам’яті також беруть участь у реакціях типу IVa, особливо в алергійних реакціях на медикаменти сповільненого типу [74]. Цитотоксичні Т-клітини пам’яті зазвичай диференціюються під впливом IFN-γ, що виділяється АПК і Th1-клітинами [80]. Tc-клітини виробляють велику кількість IFN-γ, опосередковуючи багато запальних механізмів [81].

Активація Tc-клітин пам’яті відрізняється від активації Th-клітин пам’яті. У той час як Th-клітини можуть бути реактивовані лише в місцях запалення АПК, які експресують молекули головного комплексу гістосумісності II класу (MHC–II), що презентують екзогенні антигенні пептиди, Tc-клітини можуть бути реактивовані локально будь-якою клітиною, яка експресує молекули MHC–I, що презентує ендогенні антигенні пептиди, у тому числі стромальні клітини [82]. Після активації Tc1-клітини пам’яті посилюють експресію перфорину та гранзиму B, таким чином опосередковуючи лізис клітини, що експресує антиген, зв’язаний з молекулою MHC–I [80].

Передача сигналів, таких як TNF-α, Fas-ліганд, TNF-подібний слабкий індуктор апоптозу (TNF-like weak inducer of apoptosis, TWEAK) і пов’язаний з TNF ліганд, що індукує апоптоз (TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL), відіграє важливу роль в ушко­дженні тканин, зокрема в апоптозі епітеліальних клітин [83, 84]. Було показано, що CD8+-Т-клітини, які відіграють вирішальну роль у противірусному імунному захисті, також можуть спричинювати хронічне алергійне запалення та ремоделювання.

Риновірус, респіраторно-синцитіальний вірус (RSV), вірус грипу, парагрипу, метапневмовірус людини або коронавіруси (Sars-Cov-2) активують Tc1-клітини, які виробляють IFN-γ, гранзим тощо, що призводить до ушко­дження тканин, а також може спричинювати гіперреактивність дихальних шляхів.

2.4.2. Тип IVb – Т2-імунна відповідь

Найбільш характерні прояви реакції гіперчутливості типу IVb можна спостерігати за класичної алергійної реакції з хронічним запаленням дихальних шляхів при АР, ХРС, астмі, а також при АД (Т2-ендотип), харчовій алергії, еозинофільному езофагіті або протеїновому контактному дерматиті. Th2-клітини, ILC2, NK-T-клітини, еозинофіли та підгрупа макрофагів відіграють основну роль в імунній відповіді типу IVb – T2.

Реакції типу IVb опосередковуються Th2-клітинами, які набувають свого фенотипу під впливом IL-4, базофілів або NK-T-клітин [85]. Th2-клітини продукують велику кількість IL-4, -5, -9, -13, -31 та еотаксини I–III. IL-4 та IL-13 є ключовими цитокінами гіперчутливості типу IVb і індукують перемикання класу антитіл на IgE у В-клітинах за допомогою прямого (з IgM) та непрямого (з IgG1) механізмів [86].

IL-13 відповідає за ремоделювання тканин, що супрово­джує хронічний перебіг гіперчутливості типу IVb, тоді як IL-5 опосередковує посилення продукування еозинофілів у кістковому мозку, циркулюючу еозинофілію, залучення еозинофілів до місць запалення та їхнє виживання в тканинах; еозинофіли дегранулюють, вивільняючи в мікрооточення ендогенні протеази, що призводить до подальшого ушко­дження тканин і руйнування бар’єра [87]. IL-31 відіграє основну роль у розвитку свербежу. Він переважно продукується Th2-клітинами, а також макрофагами і дендритними клітинами. Рецептори до нього експресуються на сенсорних нейронах, епітеліальних клітинах або кератиноцитах [88, 89].

Th2-імунні реакції часто розвиваються з участю алерген-специфічних Th9-клітин, які диференціюються під впливом IL-4 і TGF-β [90]. Th9-клітини можна вважати істотними гравцями при гіперчутливості типу IVb. Вони продукують IL-9, який посилює опосередкований IL-4 синтез IgE В-клітинами та є важливим фактором росту для попередників опасистих клітин у кістковому мозку, еозинофілів і базофілів [91]. Імунна відповідь пам’яті в реакціях типу IVb розгортується за допомогою активації вро­джених імунних клітин, таких як опасисті клітини, базофіли, ILC2, еозинофіли або альтернативно активовані макрофаги, серед інших (рис. 6) [92].

Рис. 6. Механізми гіперчутливості типу IVb, у тому числі АР, АД, хронічного поліпозного риносинуситу та астми (T2-ендотип), а також еозинофільного езофагіту та харчової алергії.

ILC2 можуть продукувати цитокіни 2-го типу, зокрема IL-5, -13, -9 і амфірегулін, щоб опосередковувати T2-імунний захист від гельмінтів, що спричиняє запалення і впливає на гомеостаз тканин. ILC2 активуються у відповідь на IL-33 та/або IL-25 з епітеліальних клітин. Вони взаємодіють із Т2-шляхами, відіграють певну роль у рекрутуванні еозинофілів, базофілів і активують АПК, які підтримують Т2-відповідь [93]. ILC2 разом із Th2-клітинами відкривають епітеліальні бар’єри через IL-13 і відіграють роль у розрішенні запалення тканин [94, 95].

Опасисті клітини, базофіли і, можливо, ILC-2 є раннім ­джерелом IL-4, який бере участь у диференціації Th2-клітин [96, 97]. Крім того, IL-4 виробляється унікальним різновидом інваріантних природних Т-кілерів (iNK-T) (NK-T2), сприяючи активації CD4+- і CD8+-T2-клітин та ініціації і підтриманню T2-запалення з участю IL-4. Крім того, невелика частка IL-13-продукувальних T2-NK- і NK-T-клітин була виявлена в групі, що не секретує IFN-γ [98]. IL-4 та IL-13 індукують альтернативний шлях активації макрофагів, які стають супресорами Т1-клітинної активності. Підгрупа макрофагів регулює T2-функції на стику імунітету і гомеостазу тканин і може продукувати IL-13 [99].

Еозинофіли є основними учасниками всіх імунних відповідей типу IVb-T2 і сприяють хронічному алергійному запаленню. Зрілі еозинофіли циркулюють у крові та мігрують до тканинних вогнищ запалення типу IVb та зараження гельмінтами. Еозинофіли активуються різними цитокінами (такими як IL-5), що їх вивільняють імунні клітини, як-от Th2 і опасисті клітини [100]. Еозинофіли також активуються у відповідь на такі хемокіни, як еотаксин-1 (CCL11), еотаксин-2 (CCL24), хемокіновий ліганд 5 мотиву C–C (CCL5 або RANTES), 5-гідроксиейкозатетраєнова та 5-оксо-ейкозатетраєнова кислоти, а також певні лейкотрієни, такі як лейкотрієн B4 та білки-хемоатрактанти моноцитів.

IL-13 стимулює вихід еозинофілів з кісткового мозку. Активовані еозинофіли вивільняють цитотоксичні гранули, що містять такі білки, як основний білок еозинофільної гранули, еозинофільний катіонний білок, еозинофільний нейротоксин і еозинофільна пероксидаза [59]. Еозинофіли можуть зазнавати цитолізу, коли гранули безпосередньо контактують із позаклітинним середовищем, завдяки чому можуть здійснювати виражений прямий вплив на навколишні тканини [101]. Ці білки можуть ушко­джувати тканини і сприяти запаленню та появі симптомів, пов’язаних з алергійними реакціями. Активовані еозинофіли виробляють позаклітинні пастки (eosinophil extracellular traps, EET), які спричинюють ушко­дження клітин завдяки наявності еозинофільного токсину [102].

Гіперчутливість типу IVb і типу I на останній стадії, коли запускається синтез IgE, накладаються одна на одну. Т2-клітини за допомогою вивільнених цитокінів (IL-4, -13) індукують синтез IgE. Однак основний ефекторний механізм, пов’язаний із типом IVb, охоплює активацію еозинофілів за допомогою IL-5. Крім того, гіперчутливість типу IVb і типу V доповнюють одна одну в процесі активації епітеліальних клітин, відкритті епітеліальних бар’єрів і дренуванні запалення в просвіт бронхів [95].

2.4.3. Тип IVc – T3-імунна відповідь

Th17, Tc17, ILC3 та інші клітини, що продукують IL-17A та IL-17F, беруть участь у нейтрофільному запаленні та патогенезі АД і нейтрофільної астми.

У відповідях типу IVc Th17-клітини, які належать до Т-хелперів, виробляють цитокіни родини IL-17, які регулюють вро­джені ефектори та місцеве запалення шляхом індукування вивільнення прозапальних цитокінів і хемокінів, здатних рекрутувати нейтрофіли та підвищувати продукцію Th2-цитокінів. Th17-клітини пам’яті набувають свого фенотипу під впливом IL-6, -21, -23 і TGF-β, що їх продукують АПК. Основними ефекторними цитокінами, що виробляються Th17-клітинами, є IL-17A, -17F, -21, -22 і колонієстимулювальний фактор гранулоцитів-макрофагів [103].

IL-17A та IL-17F виробляються CD4+- і CD8+-Т-клітинами, гамма-дельта-Т-клітинами та NK-клітинами у відповідь на IL-1β та IL-23. Зазвичай вони виконують захисну роль проти грибків і бактерій шляхом сприяння виробленню антимікробних пептидів, залучення нейтрофілів і посилення функції епітеліального бар’єра [104]. IL-17A та IL-17F активують ILC3 і стромальні клітини для продукування IL-8, який залучає нейтрофіли в зону запалення [105].

Таким чином, інфільтрація тканин нейтрофілами є ознакою гіперчутливості типу IVc. На додаток до «дихального вибуху» та вивільнення ферменту, що спричиняє некроз, до ушко­дження організму хазяїна можуть бути причетні позаклітинні пастки нейтрофілів (NET). NET – це мережі позаклітинних волокон, які переважно складаються з ДНК (рис. 7) [106]. Подібний механізм, позаклітинні пастки – EET, мають еозинофіли (див. вище – тип IVb).

Рис. 7. Механізми гіперчутливості типу IVc в патогенезі АД, хронічного поліпозного риносинуситу та нейтрофільної астми.

Т3-відповідь може бути посилена клітинами вро­дженого імунітету, особливо ILC3. Запалення типу IVc часто супрово­джує реакції типу IVa. Проте за деяких патологій переважає активація Th17-клітин пам’яті [107].

2.4.4. Інші можливі підтипи гіперчутливості типу IV

Концепція p-i (pharmacological interaction with immune receptors, фармакологічна взаємодія з імунними рецепторами) передбачає, що деякі лікарські засоби можуть прямо і зворотно (нековалентно) зв’язуватися з імунними рецепторами і таким чином стимулювати клітини. Певний лікарський засіб може зв’язуватися з окремим Т-клітинним рецептором (TCR) або безпосередньо з певною молекулою HLA, що пояснює характерні HLA-асоціації деяких реакцій гіперчутливості до медикаментів. Такого зв’язування препарату – разом із взаємодією TCR із HLA – достатньо, щоб стимулювати Т-клітину до секреції цитокінів, посилення та прояву цитотоксичності [108].

Більше підтипів реакцій типу IV можна описати на основі драйверів Т-ефекторних клітин. До них можна віднести, наприклад, Th9- або Th22-клітини [109, 110]. IL-9 є прототипом цитокіну, який впливає на різні клітини-мішені, такі як Т-клітини, В-клітини, опасисті клітини та епітеліальні клітини дихальних шляхів, активуючи елементи білка-перетворювача сигналу та активатора транскрипції (signal transducer and activator of transcription, STAT) 1, STAT3 і STAT5. Th9-клітини можуть сприяти імунній толерантності в деяких моделях [111] і захищати від паразитарних інфекцій [112], вони також спричиняють алергічне запалення та астму [113], що підкреслює їхню плейотропну роль в імунній системі.

Підгрупи CD4+-Т-клітин (Th17, Th9), опасисті клітини та ILC2 можуть продукувати IL-9. Серед інших ефектів IL-9 є ключовим цитокіном для диференціації Th17 і Treg [114], посилює опосередковане IL-4 продукування IgE та IgG В-клітинами [115], активує ріст опасистих клітин та їх попередників у кістковому мозку разом із фактором стовбурових клітин [116]. Th22-клітини захищають тканини на ранніх стадіях астми та АД і беруть участь у ремоделюванні тканин під час хронічної фази [117–119].

Прототиповим цитокіном є IL-22. IL-22 переважно націлений на негематопоетичні епітеліальні та стромальні клітини, сприяючи проліферації та відіграючи роль у регенерації тканин. Крім того, IL-22 регулює захист бар’єрів хазяїна. З іншого боку, вивчають прозапальну роль IL-22 у шкірі, оскільки тяжкість АД пов’язана із підвищенням рівня CD8+-клітин, що секретують IL-22 [120].

2.5. Реакції типу V – дефект епітеліального бар’єра

Останніми роками було досягнуто значного прогресу в розумінні фенотипів і ендотипів запальних захворювань слизових/шкіри, таких як хронічний АР/АРК, ХРС, АД, астма або ентероколітичний синдром, індукований харчовими білками, еозинофільний езофагіт і целіакія. Встановлено, що ці стани не є однорідними захворюваннями, а натомість визначаються сукупністю симптомів, які можуть бути результатом різних патологічних механізмів [121]. У деяких випадках запальний процес, як видається, відображає порушення бар’єрної функції шкіри або слизових, а не є наслідком первинної імунної дисрегуляції [122].

Порушення функції епітеліального бар’єра сприяє активації імунної системи і згодом призводить до хронічного запалення. Втрата захисного бар’єра може бути наслідком дефектів кількох основних компонентів, у тому числі структурних елементів рогового шару шкіри, білків щільного з’єднання в шкірі та слизових, захисних антипротеаз, експресії антимікробних речовин, транс­порту іонів, протонів, води або антимікробних речовин та ін. Активація сенсорних нервів, що сприяє появі симптомів алергії, також пов’язана з ушко­дженням бар’єра (рис. 8) [123].

Рис. 8. Механізми гіперчутливості типу V; охоплюють астму, хронічний АР/АРК, ХРС, АД, FPIES, еозинофільний езофагіт та целіакію.

Дисфункція кишкового бар’єра також може виникнути через ерозії слизової оболонки внаслідок харчування/дієти з низьким умістом клітковини [124, 125]. Це пояснює доцільність уведення поняття гіперчутливості типу V, щоб підкреслити особливості перебігу патологічних процесів, а також з огляду на їхню важливість з точки зору персоналізованих і прецизійних підходів до визначення ендотипу та біомаркерів і швидкий розвиток біологічної терапії, особливо із застосуванням антиалармінів.

Мутації філагрину, кератин-асоційованого білка, необхідного для епідермального гомеостазу, значною мірою сприяють розвитку АД в осіб з або без IgE-сенсибілізації до алергенів [126]. Було припущено, що мутації філагрину можуть виявляти подібний вплив на слизову оболонку та сприяти таким захворюванням, як астма [127, 128]. Порушення епітеліального бар’єра також може виникати внаслідок запальних явищ [95].

Було показано, що IL-13, який продукують Th2-клітини та ILC2, помітно порушує епітеліальні щільні з’єднання [94, 129]. Активація та тканинна міграція ILC2 та Th2-клітин значною мірою залежать від епітеліальних алармінів, особливо IL-33, –25 і TSLP [130]. Цікаво, що протеазна активність деяких аероалергенів, таких як кліщі домашнього пилу, може бути відповідальною за активацію епітеліальних клітин дихальних шляхів, вивільнення IL-33, стимуляцію ILC2, продукування IL-13 і остаточне порушення епітеліальних щільних з’єднань [131]. Ці пов’язані явища можуть відбуватися без лімфоцитів або активації адаптивного імунітету [95].

Було показано, що щільні з’єднання в слизовій оболонці дихальних шляхів також порушуються у пацієнтів із АР і астмою. Це ілюструє, як дефект бар’єра може також виникати у разі класичної гіперчутливості типу IVb [132]. Ці дані демонструють складний зв’язок між різними механізмами гіперчутливості шкіри та слизових: цілісність епітелію може порушуватися внаслідок внутрішніх дефектів, але запальні явища також можуть спричиняти порушення бар’єрної функції, що додатково активує імунну систему.

Нещодавно було продемонстровано пряму участь факторів навколишнього середовища у порушенні епітеліальних бар’єрів на кількох моделях і тканинах людини як важливий фактор розвитку гіперчутливості V типу [43]. Прямий вплив забруднювачів повітря, хімічних речовин та інших факторів навколишнього середовища в експозомі може порушувати епітеліальні бар’єри, а також впливати на мікробіом та імунну систему. Відомо, що багато хімічних речовин, які містяться в звичайних споживчих товарах (у тому числі зубній пасті, шампунях, мийних засобах та оброблених харчових продуктах), ушко­джують ці критичні бар’єри, підвищуючи проникність для бактерій, токсинів, забруднювачів і алергенів [133]. Коли епітеліальні бар’єри порушуються (або стають проникними), речовини та мікроорганізми можуть проникати в глибші тканини, до яких вони зазвичай не належать, і спричинювати імунну/запальну відповідь, яка може ініціювати або загострювати перебіг багатьох хронічних запальних захворювань через шляхи інфламасоми [134].

Дефекти епітеліального бар’єра було продемонстровано не лише в разі T2-відповіді, але й при відповідях, не пов’язаних з Т2, при хронічному поліпозному риносинуситі і не пов’язаній із Т2 астмі. Нещодавні експериментальні дослі­дження на мишах, в яких дослі­джували розвиток еозинофільного запалення легень при астмі та розвиток еозинофільного езофагіту (ЕоЕ) у відповідь на лаурилсульфат натрію та детергенти, демонструють, що астма та (EoE)-подібне запалення починаються винятково з активації епітеліальних клітин та негерметичності бар’єра, спричиненого токсичними речовинами [43, 135].

Очевидним прикладом хімічної цитотоксичності в осіб із нещільними епітеліальними бар’єрами є локальне запалення епітеліальних клітин, яке має назву «епітеліту». Епітеліт є початковою подією, яка приваблює прозапальні клітини до ушко­дженої ділянки епітеліального бар’єра. Його розвиток починається зі впливу факторів навколишнього середовища (забруднювачів і токсичних речовин), вірусних інфекцій та ферментів алергенів.

Епітеліальні клітини, які залучають імунну систему в ділянку ураження, зокрема за типом IVb, і учасників T2-відповіді, вивільняють переважно аларміни, IL-25, IL-33 і TSLP, а також численні прозапальні хемокіни [122].

У ділянках негерметичного запаленого епітеліального бар’єра виникає дисбіоз. Здорова мікробіота на поверхні слизових регулює численні аспекти бар’єрного гомеостазу. Однак зменшення біорізноманіття та зміни складу й метаболізму кишкової та шкірної мікробіоти пов’язані з різними запальними станами, у тому числі астмою, АЗ, запальними захворюваннями кишківника, діабетом 1 типу та ожирінням [136]. Дисбіоз – це дисбаланс мікроорганізмів, що мешкають у тканинах людини, з мікробним дисбіозом і бактеріальною транслокацією, пов’язаною з розвитком і загостренням алергічних і аутоімунних захворювань [137].

2.6. Реакції типу VI – імунна дисрегуляція, спричинена метаболізмом

Паралельно із загальним зростанням поширеності ожиріння, протягом останніх декількох років також різко зросла кількість пацієнтів з ожирінням і астмою [138]. Ожиріння є параметром для кластеризації і класифікації підтипів астми. Астматики з ожирінням, які частіше є жінками, з початком астми в дорослому віці з більшою імовірністю стануть резистентними до кортикостероїдів (КС), мають вищий ризик госпіталізацій та частіше – тяжчий перебіг захворювання [139].

Ожиріння може впливати на астму у результаті зміни динаміки грудної стінки. Ожиріння може впливати на запальні реакції безпосередньо (наприклад, через вивільнення медіаторів запалення із жирової тканини) або опосередковано (наприклад, через типові зміни в харчуванні, пов’язані з ожирінням, такі як високий уміст перероблених жирів і низький уміст клітковини в раціоні) [140]. Збільшення індексу маси тіла (ІМТ) пов’язане з підвищенням рівнів циркулюючих медіаторів запалення та збільшенням кількості нейтрофілів і еозинофілів у крові [141].

Ожиріння пов’язане з підвищенням сироваткових рівнів реагентів гострої фази, ROS, хемокінів і вро­джених прозапальних цитокінів, а також тих, які безпосередньо походять із жирової тканини (наприклад, лептин) [142], але зазвичай без підвищення сироваткових цитокінів, пов’язаних із поляризацією Т-клітин, таких як Th2-цитокіни. У той час як активовані внаслідок стресу та гіпоксії адипоцити сприяють утворенню медіаторів запалення, які виявляють у сироватці, активовані тканинні макрофаги беруть участь у запальних реакціях і метаболічній дисфункції, пов’язаній з ожирінням [143].

У хворих на астму з ожирінням спостерігають адитивний вплив астми й ожиріння на посилення вивільнення прозапальних медіаторів і (алергійне) запалення дихальних шляхів, а також на модифікацію мікробіому кишківника, носа, ротової порожнини та легень, тісно пов’язану із запальними реакціями [144].

Рівні IL-5 підвищені в бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ) як астматиків з ожирінням, так і без нього. Водночас лише БАЛ пацієнтів з астмою та ожирінням і результати біопсії їх легеневої тканини демонструють посилену активацію вро­джених механізмів запалення та шляхів, пов’язаних із ремоделюванням бронхів, які не виявляють у легенях астматиків без ожиріння.

Астматики з ожирінням демонструють імунні й запальні особливості, пов’язані як з астмою, так і з ожирінням. Метаболічна дисрегуляція при діабеті та ожирінні пов’язана з проникністю епітеліального бар’єра. Імунні клітини, активовані в ділянках порушеного бар’єра, особливо в кишківнику, можуть мігрувати до віддалених органів, спричинюючи запалення. Крім того, у кровообігу виявляють підвищену кількість медіаторів запалення, а саме «циркулююче мікрозапалення», що складається з реактантів гострої фази, хемокінів і цитокінів. Цей стан призводить до метаболічного навантаження [145]. При ожирінні паралельно з метаболічними змінами відбувається порушення складу кишкової мікробіоти і одночасно розвивається стійка запальна реакція низького ступеня активності в кишківнику та жировій тканині [146].

У метаболічному порушенні імунної регуляції відіграють роль мікробіом і медіатори бактеріального похо­дження, такі як гістамін. Дисбаланс мікробіому кишківника, відомий як дисбіоз, може призводити до відхилення імунної відповіді та збільшувати ризик хронічних захворювань, таких як алергія або ауто­імунітет. Було показано, що гістамін, медіатор запалення, синтезується певними бактеріями, такими як Lactobacillus і Escherichia, у мікробіомі кишківника [147, 148].

Рецептор гістаміну 2-го типу відіграє вирішальну роль у модулюванні активності Th2 і Treg [149]. Нещодавно було ідентифіковано кілька нових метаболітів, що модифікують імунітет (наприклад, метаболіти триптофану, коротколанцюгові жирні кислоти). Порушення регуляції секреції цих імуномодуляторів також може сприяти розвитку алергії [150].

2.7. Реакції типу VII – пряма клітинна і запальна відповідь на хімічні речовини

Реакції типу VII виникають у пацієнтів з АР, АРК, астмою, АД, гострою кропив’янкою/ангіоневротичним набряком та алергією на медикаменти.

Ідіосинкратичні реакції охоплюють перехресну гіперчутливість до нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Залежно від наявності або відсутності основного респіраторного або шкірного захворювання ці реакції поділяють на три різні фенотипи:

• НПЗП-індуковане респіраторне захворювання у пацієнтів з ринітом і/або астмою з поліпозом носа або без нього;
• НПЗП-індуковане загострення шкірних захворювань у пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою;
• НПЗП-індукована гостра кропив’янка/ангіоневротичний набряк у загалом здорових людей [151].

Нещодавно було детально описано інші фенотипи, що характеризуються одночасною наявністю шкірних і респіраторних симптомів після прийому НПЗП [152]. Основний механізм цих реакцій був пов’язаний із пригніченням циклооксигенази (ЦОГ)-1 і вивільненням ейкозаноїдних медіаторів у сприйнятливих осіб, що нещодавно також було припущено і для гострої кропив’янки/ангіоневротичного набряку, спричиненого НПЗП [153].

Аспірин-індуковане респіраторне захворювання (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD), яке також називають НПЗП-індукованим респіраторним захворюванням (NSAID-exacerbated respiratory disease, N-ERD) і раніше називали хворобою Самтера, являє собою хронічний запальний стан, що характеризується тріадою: астма, рецидивні назальні поліпи і гіперчутливість до аспірину та інших НПЗП [154]. Арахідонова кислота – це жирна кислота, яка служить попередником для синтезу різних ейкозаноїдів, у тому числі простагландинів (PG) і лейкотрієнів [155].

При AERD виникає дисбаланс у метаболізмі арахідонової кислоти, що призводить до надмірного виробництва цистеїніллейкотрієнів і зниженого – протизапального PG [156]. Аспірин та інші НПЗП пригнічують ферменти ЦОГ-1 і ЦОГ-2, відповідальні за синтез PG і лейкотрієнів. Це гальмування ще більше посилює дис­баланс, що призводить до вираженішої запальної реакції. Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4 і LTE4) є потужними медіаторами запалення, вирішальними в патогенезі AERD [157]. Вони спричинюють бронхоконстрикцію, підвищення проникності судин, утворення слизу та залучення запальних клітин.

У пацієнтів з AERD легше активуються тромбоцити, вивільняючи різні медіатори запалення, такі як тромбоксан А2 і фактор активації тромбоцитів. Дисбаланс між Th2-клітинами і Treg змушує Th2-клітини секретувати цитокіни, які сприяють еозинофільному запаленню, тоді як Treg сприяють пригніченню надмірної імунної відповіді [158].

Ремоделювання епітелію дихальних шляхів при AERD – це більше, ніж метаплазія келихоподібних клітин, що призводить до виникнення мережі дисрегульованих шляхів запалення та змін епітеліальних опасистих клітин, які підтримують Т2-запалення [159].

Приклади фармакологічних взаємодій представлені реакціями, опосередкованими G-білокспряженими рецепторами (Gprotein-coupled receptors, GPCR), експресованими на опасистих клітинах. Нещодавно було описано новий GPCR, відомий як пов’язаний з Mas GPCR X2 (MAS related GPR X2), який активується низкою катіонних лігандів (секретагогів) у незалежний від антитіл спосіб і вважається відповідальним за анафілактоїдні реакції. До цих лігандів належать запальні пептиди і препарати, пов’язані з реакціями алергійного типу, такі як недеполяризуючі нервово-м’язові блокатори (атракурій, мівакуріум, тубокурарин і рокуроній), фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин і офлоксацин) та ін. Протигрибкові препарати, аміноглікозиди та сульфаніламіди через цей рецептор індукують дегрануляцію опасистих клітин [160]. Крім того, експресія MRGPRX2 посилюється на шкірі в пацієнтів із важкою хронічною кропив’янкою [161]. Представники кожної вищезгаданої групи препаратів спричинювали вивільнення з опасистих клітин гістаміну, TNF, PGD2 і b-гексозамінідази в пацієнтів із дефіцитом адгезії лейкоцитів типу 2 [162].

Крім того, опасисті клітини можуть активуватися різними сполуками (наприклад, морфіном, радіоконтрастними засобами) через зв’язані з ними G-білокспряжені рецептори. Це відбувається за допомогою іонних каналів або, у випадку опасистих клітин слизової оболонки, гіперосмолярних стимулів (як при астмі, спричиненій фізичним навантаженням) або фізичних пошко­джень через рецептори розпізнавання патернів (pattern recognition receptors, PRR), які запускаються асоційованими з ушко­дженням молекулярними патернами. Мікробні патогени активують опасисті клітини через PRR до асоційованих із патогенами молекулярних патернів. Також компоненти комплементу можуть активувати мембранні рецептори на опасистих клітинах для виконання різних функцій [163, 164].

3. Висновки

Поширення та впрова­дження запропонованої тут нової номенклатури АЗ є важливим для прогресу в усій галузі. Цей підхід базується на механізмах захворювання та ендотипах, а не на фенотипах, і покращує розуміння зв’язку між різними (алергійними) захворюваннями, які можуть співіснувати в однієї особи одночасно або в різні моменти часу протягом життя. Врахування ендотипів сприятиме розробці нових діагностичних інструментів, поліпшенню терапевтичних стратегій і ефективнішому лікуванню захворювань, а також спрямовуватиме майбутні фундаментальні і клінічні дослі­дження до більш інноваційних стратегій. Вони охоплюватимуть нові біологічні препарати, ефективніші форми АСІТ або навіть стратегії зміни мікробіому та впливу навколишнього середовища для зниження ризику алергії.

Ключові відкриття, розглянуті в цій новітній систематології, охоплюють роль різновидів Т-клітин, відкриття вро­джених механізмів реакцій, відмінних від Т2, у ремоделюванні тканин і хронізації, роль вірус-індукованих загострень, дисфункцію епітеліального бар’єра, прогрес у розумінні імунного метаболізму і його впливу на імунну поляризацію, що сприяє алергійним реакціям. Як коротко згадувалося вище, виникає комбінація різних реакцій гіперчутливості та розвивається змішаний тип, такий як комбінація типу I, типу IVb, типу V та типу VI. Крім того, мають місце певні відхилення в різних реакціях гіперчутливості IV типу, коли бактеріальні, грибкові або вірусні інфекції накладаються на Т2-запалення у шкірі, легенях і тканинах верхніх дихальних шляхів.

Основна перевага цього підходу до номенклатури імунної відповіді та тканинної алергії полягає в тому, що він сприяє розвитку точної і персоналізованої медицини. Кінцева мета – оптимізувати лікування окремих пацієнтів на підставі специфічних імунних реакцій, чутливості до алергенів та інших факторів, у тому числі індивідуальних експосом і метаекспосом [165].

Ця робота продовжуватиме надавати поради для клінічної практики, які будуть подані в наступних статтях. На додаток до простої моделі, показаної в цій статті, будуть представлені та проаналізовані змішані ендотипи, оскільки в багатьох пацієнтів може співіснувати більш ніж один ендотип, вони накладаються один на одний та динамічно змінюються упродовж життя.

Marek Jutel^1,2, Ioana Agache³, Magdalena Zemelka-Wiacek¹, Mubeccel Akdis⁴, Tomas Chivato⁵, Stefano del Giacco^6,7, Pawel Gajdanowicz¹, Ibon Eguiluz Gracia⁸, Ludger Klimek^9,10, Antti Lauerma¹¹, Markus Ollert^12,13, Liam O’Mahony¹⁴, Jurgen Schwarze¹⁵, Mohamed H. Shamji^16,17, Isabel Skypala^18,19, Oscar Palomares²⁰, Oliver Pfaar²¹, Maria Jose Torres⁸, Jonathan A. Bernstein²², Alvaro A. Cruz²³, Stephen R. Durham²⁴, Stephen J. Galli²⁵, R. Maximiliano Gomez²⁶, Emma Guttman-Yassky²⁷, Tari Haahtela²⁸, Stephen T. Holgate²⁹, Kenji Izuhara³⁰, Kenji Kabashima³¹, Désirée E. Larenas-Linnemann³², Erica von Mutius^33,34,35, Kari C. Nadeau³⁶, Ruby Pawankar³⁷, Tomas A. E. Platts-Mills³⁸, Scott H. Sicherer³⁹, Hae-Sim Park⁴⁰, Stefan Vieths⁴¹, Gary Wong⁴², Luo Zhang^43,44, M. Beatrice Bilo⁴⁵, Cezmi A. Akdis⁴¹Department of Clinical Immunology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland, ²ALL–MED Medical Research Institute, Wroclaw, Poland, ³Faculty of Medicine, Transylvania University, Brasov, Romania, ⁴Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), University of Zurich, Davos, Switzerland, ⁵School of Medicine, University CEU San Pablo, Madrid, Spain, ⁶Department of Medical Sciences and Public Health, University of Cagliari, Cagliari, Italy, ⁷Unit of Allergy and Clinical Immunology, University Hospital «Duilio Casula», Monserrato, Italy, ⁸Allergy Unit, UMA-Regional University Hospital of Malaga, IBIMABIONAND, Malaga, Spain, ⁹Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Germany, ¹⁰Center for Rhinology and Allergology, Wiesbaden, Germany, ¹¹Department of Dermatology, Helsinki University Hospital and University, of Helsinki, Helsinki, Finland, ¹²Department of Infection and Immunity, Luxembourg Institute of Health, Esch-sur-Alzette, Luxembourg, ¹³Department of Dermatology and Allergy Centre, Odense University Hospital, Odense Research Center for Anaphylaxis (ORCA), Odense, Denmark, ¹⁴Departments of Medicine and Microbiology, APC Microbiome Ireland, National University of Ireland, Cork, Ireland, ¹⁵Child Life and Health, Centre for Inflammation Research, Institute for Regeneration and Repair, The University of Edinburgh, Edinburgh, UK, ¹⁶National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, UK, ¹⁷NIHR Imperial Biomedical Research Centre, London, UK, ¹⁸Department of Inflammation and Repair, Imperial College London, London, UK, ¹⁹Royal Brompton and Harefield Hospitals, Part of Guys and St Thomas’ NHS, Foundation Trust, London, UK, ²⁰Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Chemistry, Complutense University of Madrid, Madrid, Spain, ²¹Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, Section of Rhinology and Allergy, University Hospital Marburg, Philipps-Universität, Marburg, Marburg, Germany, ²²Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio, USA, ²³Fundaçao ProAR, Federal University of Bahia and GARD/WHO Planning Group, Salvador, Bahia, Brazil, ²⁴Allergy and Clinical Immunology, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, UK, ²⁵Department of Pathology and Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA, ²⁶Faculty of Health Sciences, Catholic University of Salta, Salta, Argentina, ²⁷Department of Dermatology and the Laboratory for Inflammatory Skin Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA, ²⁸Skin and Allergy Hospital, Helsinki University Hospital and University of Helsinki, Helsinki, Finland, ²⁹Academic Unit of Clinical and Experimental Sciences, University of Southampton, Southampton, UK, ³⁰Department of Biomolecular Sciences, Division of Medical Biochemistry, Saga Medical School, Saga, Japan, ³¹Department of Dermatology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan, ³²Center of Excellence in Asthma and Allergy, Médica Sur Clinical Foundation and Hospital, Mexico City, Mexico, ³³Department of Pediatrics, Dr. von Hauner Children’s Hospital, LMU, University Hospital, Munich, Germany, ³⁴Institute of Asthma and Allergy Prevention, Helmholtz Centre Munich, Munich, Germany, ³⁵German Center for Lung Research (DZL), Giesen, Germany, ³⁶Department of Environmental Health, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA, ³⁷Department of Pediatrics, Nippon Medical School, Tokyo, Japan, ³⁸Department of Medicine, Division of Allergy and Clinical Immunology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia, USA, ³⁹Division of Pediatric Allergy and Immunology, Jaffe Food Allergy Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA, ⁴⁰Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon, South Korea, ⁴¹Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Germany, ⁴²Prince of Wales Hospital, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China, ⁴³Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing, China, ⁴⁴Beijing Laboratory of Allergic Diseases and Beijing Key Laboratory of Nasal Diseases, Beijing Institute of Otolaryngology, Beijing, China, ⁴⁵Department of Clinical and Molecular Sciences, Polytechnic University, of Marche, Ancona and Allergy Unit, Department of Internal Medicine, University Hospital of Marche, Ancona, Italy

Реферативний огляд статті Jutel M etal. «Nomenclature of allergic diseases and hypersensitivity reactions: Adapted to modern needs: An EAACI position paper». Allergy. 2023 Nov;78(11):2851–2874,
підготувала канд. мед. наук Світлана Опімах

Повну версію статті дивіться: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15889