Номенклатура алергійних захворювань та реакцій гіперчутливості: адаптація до сучасних потреб

Публікація за підтримки бренду «Ніксар»

1. Вступ

Швидкий розвиток технологій, у тому числі молекулярної діагностики, оміксних методик, генетичного та епігенетичного редагування, нанотехнологій, візуалізаційних методів дослі­дження та багатьох інших, сприяв поглибленню знань про патогенетичні шляхи (ендотипи) захворювань, що дає змогу детальніше описувати патологічні стани. Використання цього нового набору інформації для номенклатури захворювань дало змогу перейти від простого патомеханістичного підходу (із симптомами та дисфункцією органів як ключовими ознаками) до визначення більш чіткої мережі імунологічних і метаболічних шляхів, що описуються різними відповідно валідованими біомаркерами.

Нові ендотипи захворювань, які характеризуються різними патофізіологічними механізмами, зараз описано для астми [1–4], алергійного риніту (АР) [5–7], хронічного риносинуситу (ХРС) [8, 9], атопічного дерматиту (АД) [10, 11], а також харчової [12], інсектної [13] та медикаментозної алергії [14]. Однак поточна таксономія захворювань не містить цієї інформації, тому класифікація захворювань стає складнішою та потребує перегляду.

Необхідною є нова номенклатура, яка б описувала хвороби з урахуванням як їх біологічного підґрунтя, так і традиційних «ознак і симптомів», що сприяло б кращому розумінню етіології, патогенезу, профілактики, діагностики та лікування. Номенклатура має бути гнучкою, давати змогу легко інтегрувати нові докази в наявні знання, і її впрова­дження в щоденну практику в ідеалі має відбуватися без зусиль.

Протягом останніх двох десятиліть високопродуктивні технології та аналіз наборів даних мультиоміки значно сприяли підвищенню точності визначення тригерів і патофізіологічних механізмів захворювань [15]. Крім того, впрова­дження прецизійної медицини, концепцій ендотипів, генотипів, терапевтичних і регіональних типів захворювань допомогло стратифікувати пацієнтів на підставі механізмів розвитку патології для оптимізації лікування алергійних захворювань (АЗ) [16–18].

Штучний інтелект (ШІ) і машинне навчання стали потужним знаряддям для аналізу складних наборів даних, отриманих за допомогою нових методів точної діагностики, а також для виявлення закономірностей, які можуть бути неочевидними для дослідників. У контексті АЗ ШІ може забезпечити об’єктивну оцінку стану пацієнта на основі ендотипів і точніший прогноз щодо їх відповіді на цілеспрямовані втручання або імуномодулювальну терапію. Шляхом виявлення нових біомаркерів та визначення підгруп пацієнтів із певними імунологічними профілями ШІ може сприяти розробці персоналізованих стратегій лікування (за допомогою біологічних препаратів і малих молекул/імунотерапії алергенами та інших імуномодулювальних втручань), що зрештою дасть змогу поліпшити прогноз пацієнтів, модифікувати перебіг захворювання та забезпечити цілеспрямовану профілактику [19].

1.1. Історія вивчення питання

Термін «алергія» походить від грецьких слів «allos» (що означає «інший» або «різний») і «ergon» (що означає «робота» або «реакція»), він був вперше введений Клеменсом фон Пірке (Clemens von Pirquet) у 1906 р. Алергія – це несподівана аномальна або надмірна реакція на екзогенний подразник із залученням імунної системи [20].

Термін «атопія» та концепцію атопічних захворювань вперше запропонували лікарі Артур Ф. Кока (Arthur F. Coca) і Роберт А. Кук (Robert A. Cooke) на початку ХХ ст. Атопія (або атопічний) – це термін, який походить від грецького слова «topos», що означає «місце»; відповідно, «atopos» означає «не на місці» або «дивний». У 2001 р. Johansson etal. визначили атопію як особисту або сімейну схильність до розвитку астми, ринокон’юнктивіту або дерматиту внаслідок сенсибілізації до алергенів. Особи з атопією, як правило, мають вищі рівні імуноглобуліну Е (IgE) [21].

Термін «гіперчутливість», під яким розуміли реакцію на туберкулін, вперше ввели Філіп Джелл (Phillip Gell) і Ізабель Хінде (Isabel Hinde) в 1951 р. [22–24]. У 1963 р. Джелл разом із Робіном Кумбсом (Robin Coombs) визначили гіперчутливість як небажану, дискомфортну або ушко­джувальну реакцію, яка виникає внаслідок надмірної відповіді адаптивного імунітету.

Гіперчутливість охоплює як алергію, яка спричинюється зовнішніми подразниками, так і аутоімунітет, який виникає внаслідок внутрішніх чинників. Як правило, реакції гіперчутливості є вторинною імунною відповіддю, що виникає в організмі хазяїна за наявності сенсибілізованого (імунного) стану. За Джеллом і Кумбсом реакції гіперчутливості класифікували на чотири типи:

• тип I – негайний (опосередкований IgE);
• тип II – цитотоксичний (антитіло- і Fc-рецептор-залежний, клітинний);
• тип III – імунокомплексний;
• тип IV – сповільненого типу (Т-клітинний) [25].

У 2001 р. робоча група з номенклатури Європейської академії алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) під керівництвом Johansson etal. опублікувала номенклатуру алергії. Згідно з цим документом, гіперчутливість поділяють на такі категорії:

• IgE-опосередковані реакції, які охоплюють атопічні і неатопічні стани (реакції на укуси комах, харчову алергію, реакції на медикаменти та гельмінти);
• не-IgE-опосередковані розлади, до яких належать клітинно-опосередковані реакції із залученням Т-лімфоцитів (контактний дерматит), IgG-опосередковані реакції (алергійний альвеоліт) та реакції за участю інших імунних клітин, наприклад, еозинофілів (гастроентеропатія);
• неалергійні реакції, у яких не задіяні імунні механізми [21, 26].

У 1990-х роках кілька дослідників перенесли мишачу Th1-Th2-модель Моссмана (Mossman) і Кофмана (Coffman) на алергію та астму в людей [27–29]. Наприкінці 1990-х років Вернер Піхлер (Werner Pichler) запропонував подальший розділ реакцій гіперчутливості IV типу на основі ключових клітин, цитокінів і хемокінів.

Тип IVa (туберкулінова реакція) – це реакції, де активуються та рекрутуються переважно моноцити й макрофаги (із підтипом гранулематозної реакції); тип IVb– де активуються та рекрутуються переважно еозинофіли та Т-лімфоцити хелпери 2-го типу (Th2); тип IVc опосередковується цитотоксичними функціями CD8+-Т-клітин, і тип IVd – де активуються та рекрутуються переважно нейтрофіли [30–32].

Завдяки поточному розумінню того, що CD8+-T-клітини можуть бути дуже різноманітними та нагадувати підгрупи CD4+-T-клітин: CD8+-підгрупа 1 (Tc1), CD8+-підгрупа 2 (Tc2), CD8+-підгрупа 17 (Tc17), регуляторна підгрупа CD8+ (-Treg), – у наведеній статті ми ще більше модифікували цю концепцію (див. нижче).

1.2. Досягнення дослі­джень в імунології та алергології

Враховуючи прогрес у розумінні імунних механізмів і нових терапевтичних можливостях, цей Позиційний документ EAACI забезпечує необхідне оновлення попередньої номенклатури EAACI та Всесвітньої організації з питань алергії (World Allergy Organization). Нова номенклатура АЗ наведена на рисунку 1.

Рис. 1. Нова номенклатура АЗ. Гіперчутливість являє собою небажану, дискомфортну або ушкоджуючу відповідь, яка виникає внаслідок дисфункції тканинних клітин або надмірної реакції імунної системи. Алергія – це патологічна або надмірна реакція на екзогенні подразники, яка охоплює різні типи реакцій гіперчутливості із залученням антитіл, імунних клітин, тканинних або метаболічних реакцій, що призводить до появи респіраторних, шкірних, очних, шлунково-кишкових та інших симптомів, у тому числі анафілаксії.

Одним словом, описана в цій статті нова концепція базується на розумінні різних характеристик і функцій комплексних імунних реакцій типу 1, 2 і 3 і тканинних реакцій, які відіграють вирішальну роль при імунозалежних розладах, таких як алергія або аутоімунітет.

Імунна відповідь типу 1 (T1) спрямована на внутрішньоклітинні патогени, такі як Mycobacterium tuberculosis або віруси. CD4+-Т-клітини (Th1), вро­джені лімфоїдні клітини 1-го типу (ILC1), природні клітини-кілери (NK), природні Т-клітини-кілери (NK-T) і цитотоксичні CD8+-лімфоцити 1-го типу (Tc1) виявляють і знищують інфіковані клітини та їхній вміст. Інтерферон-гамма (IFN-γ) є основним ефекторним цитокіном, а IgG1, IgG2 та IgG3 – основними антитілами. Ці клітини взаємодіють між собою та з клітинами тканин шляхом активації макрофагів і нейтрофілів із метою знищення внутрішньоклітинних патогенів.

Імунна відповідь типу 2 (T2) захищає від гельмінтів (протозойних інфекцій), токсинів і отрут комах. Ключовими гравцями є Th2-клітини, ILC2 та Tc2, IgE та ефекторні клітини, такі як базофіли, еозинофіли та опасисті клітини з інтерлейкінами (IL)-4, -5, -9, -13 як головними ефекторними цитокінами [33].

Імунна відповідь типу 3 (T3) спрямована проти позаклітинних бактерій і грибків, її здійснюють Th17, ILC3 і Tc17-клітини, з IL-17 як основним ефекторним цитокіном і нейтрофілами як основними ефекторними клітинами [34]. Мутації у залучених генах, дефекти та відхилення в цих імунних реакціях можуть призвести до імунодефіциту, аутоімунітету, розвитку пухлин, невиношування вагітності та алергії.

Сучасне визначення алергійних реакцій має відображати складність патофізіології цих станів. Вони охоплюють розлади, спричинені підвищеною чутливістю імунної системи до зазвичай нешкідливих речовин навколишнього середовища. Хоча традиційно механізми алергії пов’язані з Т2-реакцією, останні відкриття показали, що ендотипи АЗ також пов’язані з Т1- або Т3-шляхами активації [34–36], які спочатку вважали причетними до різноманітних імуноопосередкованих захворювань, зокрема аутоімунних, механізм розвитку яких відрізняється від алергії [37].

Алергія – це ненормальна або надмірна реакція на екзогенні подразники, яка охоплює різні типи реакцій гіперчутливості із залученням антитіл, клітинних, тканинних чи метаболічних механізмів і призводить до розвитку респіраторних, шкірних, очних, шлунково-кишкових та інших симптомів, у тому числі анафілаксії.

Анафілаксія – це серйозна системна алергійна реакція, яка зазвичай починається раптово і іноді призводить до летального наслідку [38, 39].

Термін «атопія», хоча й глибоко вкорінений, сьогодні використовується обмежено, оскільки базується переважно на симптоматичному визначенні захворювань і не відображає поточного розуміння їх патофізіології.

2. Механізми найважливіших АЗ

2.1. Реакції I типу, або реакції негайного типу

IgE-залежні реакції I типу виникають у пацієнтів з АР, алергійним ринокон’юнктивітом (АРК), астмою, АД, гострою кропив’янкою/ангіоневротичним набряком, харчовою, інсектною та медикаментозною алергією (рис. 2) [40].

Рис. 2. Механізми гіперчутливості І типу при АР, АРК, астмі, АД, гострій кропив’янці/ангіоневротичному набряку, харчовій, інсектній та медикаментозній алергії. Алерген контактує з епітеліальними клітинами дихальних шляхів, кишківника або шкіри. Фаза сенсибілізації настає після першого контакту з алергеном. Антигенпрезентувальні клітини (АПК), наприклад дендритні клітини, презентують антиген наївному T-хелперу. ILC2 активуються цитокінами (алармінами), що їх вивільняють епітеліальні клітини, такими як IL‑25, -33 і TSLP. Після активації вони продукують велику кількість цитокінів 2-го типу, зокрема IL‑5, -9 і -13, додатково підтримуючи Т2-клітинну відповідь. Tfh допомагають В-лімфоцитам дозрівати та секретувати високоафінні sIgE. Опасисті клітини та базофіли мають високоафінний рецептор до Fc-фрагмента sIgE (FcεRI) і покриваються sIgE, завершуючи таким чином фазу сенсибілізації. Ефекторна фаза виникає під час повторного контакту з тим самим алергеном. Алерген взаємодіє з sIgE, зв’язаним з опасистими клітинами й базофілами, що призводить до дегрануляції цих клітин. Опасисті клітини розташовані в різних тканинах по всьому тілу, тоді як базофіли циркулюють у крові. Попередньо накопичені всередині опасистих клітин та базофілів медіатори, такі як гістамін, після вивільнення в мікрооточення спричинюють такі симптоми, як вазодилатація, скорочення м’язів бронхів і збільшення секреції слизу. Еозинофіли відіграють значну роль у відстроченій алергійній відповіді та персистенції запалення, залучаючи механізми, пов’язані з гіперчутливістю типу IVb. Таким чином, взаємодія між процесами типу I і IVb є ключовою як для розвитку сенсибілізації, так і для хронічної фази. За різних ендотипів астми, АР, АРК і АД може мати місце гіперекспресія цитокінів Т2-типу (IL‑4, -5 і -13) і високі рівні sIgE в сироватці крові. Харчова/інсектна/медикаментозна алергія може бути зумовлена тригером із розвитком потенційно небезпечної для життя анафілактичної реакції. Гостра кропив’янка/ангіоневротичний набряк можуть бути спричинені алергенами (наприклад, харчовими продуктами, медикаментами, укусами або жалом комах).

Класичними алергенами, що ініціюють реакції гіперчутливості I типу, є пилок (дерев, трав і бур’янів), кліщі домашнього пилу, спори цвілі, таргани, шерсть, слина та сеча тварин (наприклад, котів, собак, хом’яків, морських свинок), отрути комах (наприклад, б­джіл, ос, мурах), харчові продукти (наприклад, арахіс, горіхи, молоко, яйця, риба, молюски, соя, пшениця, фрукти, овочі), латекс (наприклад, рукавички, повітряні кульки та презервативи) та медикаменти (наприклад, пеніцилін та інші β-лактамні антибіотики, сироватки та вакцини, інсулін, моноклональні антитіла та інші білкові препарати).

Реакція I типу складається з двох фаз. Фаза сенсибілізації залежить від сигналів Т2-клітин (пов’язаних із IVb типом гіперчутливості, описаним нижче), які регулюють продукування алерген-специфічного імуноглобуліну Е (sIgE). Цей механізм передбачає складну взаємодію між адаптивною і вро­дженою імунною системами. Процес починається, коли людина вперше стикається з алергеном. Алерген поглинається антигенпрезентувальними клітинами (АПК), такими як дендритні клітини, B-лімфоцити і макрофаги. Останні обробляють і презентують для наївних Т-клітин молекули пептидів алергену на своїй поверхні, у комплексі з білками головного комплексу гістосумісності (MHC) II класу.

Показано, що найсильнішим активатором наївних Т-клітин є дендритні клітини. Однак диференціюванню наївних Т-клітин також можуть сприяти В-клітини і макрофаги. Специфічні цитокіни, що виробляються АПК, можуть різнитися залежно від таких факторів, як природа антигену/алергену, з яким вони стикаються, місцеве цитокінове середовище та стан активації самих АПК [41].

Поверхневі молекули дендритних клітин, секретовані метаболіти та цитокіни сприяють активації та диференціації наївних Т-клітин на різні підтипи імунних клітин, такі як Th1, Th2, Th17, Tc1, Tc2, Tc17 і регуляторні Т-клітини. Дендритні клітини не секретують типові для імунної відповіді 2-го типу поляризуючі цитокіни. Ранній IL-4 виробляється опасистими клітинами та базофілами, тоді як ILC2 посилює та підтримує цю реакцію. Перелічені клітини активуються цитокінами (алармінами), такими як IL-25, -33 і тимусний стромальний лімфопоетин (TSLP), що виділяються епітеліальними клітинами [42]. ILC2 також можуть активуватися безпосередньо токсинами навколишнього середовища [43].

Після активації ILC2 виробляють велику кількість цитокінів 2-го типу, у тому числі IL-5, -9 і -13, що додатково підтримує відповідь T2-клітин, залучення еозинофілів і секрецію слизу. Є обмежені дані, які свідчать, що ILC2 продукують IL-4, але це до кінця не з’ясовано [44, 45].

Перелічені процеси призводять до диференціації наївних Т-клітин на Th2- і Tc2-клітини; своєю чергою, IL-4 і IL-13 сприяють перемиканню класів імуноглобулінів і, таким чином, виробленню sIgE В-клітинами та посилюють тканинну міграцію Th2-клітин. На додаток, цитокіни, секретовані ILC2, можуть сприяти локальній репарації та ремоделюванню тканин, що посилює хронічне запалення та ушко­дження тканин у випадках постійного впливу алергену [35, 46].

Т-фолікулярні хелперні клітини (Tfh) є підгрупою CD4+-Th-клітин, які відіграють критичну роль у розвитку та дозріванні В-лімфоцитів та їхній відповіді, у тому числі продукуванні високоафінних антитіл. Клітини Tfh передають сигнали, зокрема цитокіни (IL-4 та -21) і костимулювальні молекули (CD40L) В-лімфоцитам у зародкових центрах. Ці сигнали допомагають B-лімфоцитам рекомбінуватися з перемиканням класів антитіл, що призводить до продукування IgE [47].

У багатьох сенсибілізованих осіб клінічні ознаки не проявляються. Реакції гіперчутливості I типу виникають внаслідок дефіциту контролюючої імунної відповіді регуляторних клітин ILC (ILCreg), Т-клітин (Treg), В-клітин (Breg) і Tfr [48–53].

Ефекторна фаза. Опасисті клітини і базофіли експресують високоафінний рецептор IgE (FcεRI) для Fc-фрагментів IgE. sIgE, найменш поширені серед усіх груп антитіл, необоротно зв’язуються з FcεRI на поверхні опасистих клітин і базофілів, сенсибілізуючи ці клітини до алергену. В результаті опасисті клітини як слизових, так і сполучної тканини, а також базофіли покриваються sIgE. Під час повторного впливу алергену останній зшиває два сусідніх IgE на поверхні клітин, спричинюючи дегрануляцію клітин.

У процесі дегрануляції вивільняються як завчасно синтезовані медіатори, такі як гістамін, гепарин, протеази (наприклад, триптаза) і деякі цитокіни, так і новоутворені, такі як проста­гландини, лейкотрієни та аденозиннуклеотиди. Після активації опасисті клітини можуть повільно (дегрануляція частинами) або швидко (анафілактична дегрануляція) вивільняти з накопичувальних гранул у мікро­оточення тканин медіатори або цитокіни та хемокіни, що індукують запалення [54]. Ці медіатори зумовлюють характерні симптоми алергійної реакції, такі як вазодилатація, підвищена проникність судин, скорочення гладеньких м’язів, стимуляція сенсорних нервів і продукування слизу [55].

IgE додатково активує FcεRI на опасистих клітинах, даючи змогу більшій кількості IgE зв’язуватися з рецепторами та збільшувати вивільнення медіатора при взаємодії з алергеном. Крім того, опасисті клітини можуть бути активовані іншими стимулами, не пов’язаними з IgE, що описано в розділі, присвяченому VII типу.

Зниження рівня IgE і підвищення рівня специфічного IgG4 може виникати як частина адаптаційної відповіді імунної системи, щоб уникнути алергійних реакцій у разі повторного впливу високих концентрацій алергенів, як при алерген-специфічній імунотерапії (AСIT). АСІТ здатна переключати імунну відповідь з Т2-реакції, яка сприяє продукуванню IgE, на відповідь Т1 або Treg, що підтримує вироблення інших імуноглобулінів, таких як IgA та IgG4 [56]. Перемикання класів антитіл пов’язане з різними цитокінами, такими як IFN-γ, IL-10 і фактор росту пухлини-бета (TGF-β). IgA та IgG4 можуть конкурувати з IgE за зв’язування з алергеном (блокуюча активність), не спричиняючи активації опасистих клітин або базофілів. IgG4 також може пригнічувати вироблення IgE В-клітинами або безпосередньо, або шляхом інгібування активності Th2-клітин. IgA у секретах слизових може зв’язуватися з алергенами, утворюючи імунні комплекси, які не дають алергенам долати слизовий бар’єр і потрапляти в кровообіг (імунне виключення). IgA може нейтралізувати біологічну активність алергенів шляхом зв’язування з ними та запобігання індукуванню імунної відповіді [57, 58].

Активація, міграція та подовжена тривалість життя еозинофілів сприяють пізній фазі алергійної реакції та хронізації запалення, у тому числі розвитку гіперчутливості типу IVb [59]. Таким чином, реципрокна регуляція механізмів типу I і IVb має вирішальне значення для розвитку алергії під час сенсибілізації та хронічної фази АЗ.

2.2. Реакції II типу, або опосередкована антитілами клітинна цитотоксичність

Реакції ІІ типу зазвичай є медикаментозно-індукованими і призводять до алергійної цитопенії. При цьому реакції ІІ типу є важливою патогенетичною ланкою таких аутоімунних захворювань, як імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна нейтропенія, хвороба Бірмера, синдром Гудпасчера, хвороба плода та новонаро­дженого (еритробластоз плода), міастенія гравіс, пемфігус та реакції на переливання крові, пов’язані з невідповідністю груп крові [60–63].

При медикаментозних алергійних реакціях II типу препарат або його метаболіт спочатку зв’язується з білками клітинної мембрани. Згодом антитіла проти медикаменту і білковий комплекс препарат–мембрана зв’язують і активують комплемент або зв’язуються гамма-рецептором Fc-фрагмента (FcγR) на ефекторній клітині, такій як NK-клітина, еозинофіл, макрофаг або нейтрофіл, зрештою індукуючи цитоліз (рис. 3).

Рис. 3. Механізми гіперчутливості ІІ типу, у тому числі алергійної цитопенії. Лікарський засіб зв’язується з білками клітинної мембрани, а згодом антитіла проти препарату (IgM або IgG) зв’язуються з комплексом лікарський засіб – клітинна мембрана. Це призводить до активації комплементу та лізису клітинної мембрани. IgG може зв’язуватися FcγR на макрофагах і нейтрофілах, що стимулює фагоцитоз, активні форми кисню і продукування ферментів. IgG також може зв’язуватися FcγR еозинофілів і призводити до вивільнення MBP або ROS. Антитілозалежна клітинна цитотоксичність може здійснюватися
NK або CD8+-клітинами. Активація комплементу та залучення імунних клітин призводять до ушкодження тканин.

Механізми сенсибілізації, що призводять до синтезу IgG, незрозумілі та можуть бути наслідком молекулярної мімікрії. Подібним чином при аутоімунних реакціях II типу комплекси медикамент–антитіло зв’язуються з клітинною мембраною на аутоантигенах і активують комплемент або ефекторну клітину через Fc-рецептор, що призводить до цитолізу.

Основними антитілами, що беруть участь в алергійних реакціях II типу, є IgG та IgM.

Імуноглобуліни ушко­джують клітини за допомогою кількох механізмів:

• активація класичного шляху системи комплементу, що призводить до утворення цитолітичного мембрано-атакувального комплексу C5b-9;
• антитілозалежна клітинна цитотоксичність (АЗКЦ), переважно через NK і CD8+-Т-клітини, що експресують CD16 [64]. При АЗКЦ IgG розпізнають антигени (медикаменти), зв’язані з поверхнею клітини-мішені, а потім зв’язуються FcγR на ефекторних клітинах. Ефекторна клітина вивільняє цитотоксичні речовини, такі як перфорин і гранзими, які індукують регульовані механізми загибелі клітин, зокрема апоптоз, некроптоз і піроптоз [65, 66];
• опсонізація клітини-мішені препарату C3b- і iC3b-фрагментами комплементу або антитілами та фагоцитоз макрофагами і нейтрофілами;
• активація еозинофілів через FcγR і вивільнення, наприклад, основного MBP або ROS [59, 67].

Активація системи комплементу та залучення імунних клітин призводять до вивільнення попередньо накопичених і новоутворених медіаторів запалення та протеолітичних ферментів, що сприяє подальшому ушко­дженню тканин.

2.3. Реакції ІІІ типу, або імунокомплексні реакції

До алергійних реакцій III типу відносять гостру фазу гіперсенситивного пневмоніту (який також називають екзогенним алергійним альвеолітом), медикаментозно-індукований васкуліт, сироваткову хворобу та феномен Артюса. Реакції III типу пов’язані з такими ауто­імунними захворюваннями, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і постстрептококовий гломерулонефрит [68].

Алергійні реакції гіперчутливості III типу опосередковуються антитілами IgM та IgG, які зв’язують розчинні антигени, наприклад, ліки, отрути або інші алергени, з утворенням комплексів антиген–антитіло. В результаті зниженого кліренсу через пригнічення системи активації моноцитів або посиленого продукування комплексів антиген–антитіло (наприклад, при хронічних інфекціях, аутоімунних або неопластичних захворюваннях) імунні комплекси відкладаються в різних тканинах по всьому тілу, таких як невеликі кровоносні судини, капіляри, синовіальна оболонка суглобів, клубочки нирок і легеневі альвеоли, які є пористими і дають змогу імунним комплексам проникати в тканини та спричинювати запалення. Це призводить до позасудинної активації системи комплементу, яка вивільняє хемотаксичні агенти, що приваблюють нейтрофіли, призводячи до запалення та ушко­дження тканин (рис. 4) [68].

Рис. 4. Механізми гіперчутливості III типу, до якої належать гостра фаза гіперсенситивного пневмоніту, медикаментозно-індукований васкуліт, сироваткова хвороба та феномен Артюса. Ці реакції передбачають утворення комплексів антиген–антитіло у результаті взаємодії антитіл IgM та IgG з розчинними антигенами (наприклад, медикаментами або отрутами). Імунні комплекси відкладаються в різних тканинах організму: кровоносних судинах, синовіальній оболонці суглобів, ниркових клубочках і легеневих альвеолах – через порушення кліренсу системою активації макрофагів. Це запускає систему комплементу та підвищує проникність судин, що призводить до клітинного хемотаксису. Рекрутовані нейтрофіли і моноцити спричинюють запалення, вивільняючи ферменти й активні форми кисню. Базофіли і опасисті клітини вивільняють медіатори запалення у результаті зв’язування C5aR фрагмента комплементу C5a. Каскад подій може зрештою призвести до місцевого фібриноїдного некрозу, тромбозу та васкуліту.

Активація комплементу стимулює місцеву запальну відповідь, що зумовлює виникнення симптомів. На додаток, комплемент-незалежні шляхи залучають імунні комплекси з FcγR на імунних клітинах, таких як нейтрофіли, які зазнають патологічного незавершеного фагоцитозу. Однак результати деяких дослі­джень свідчать, що комплемент може відігравати мінімальну роль у механізмі розвитку алергійних реакцій III типу [69].

Феномен Артюса в мишей з непорушеною передачею сигналів Fc і зниженим рівнем комплементу пригнічується лише незначно. У цьому випадку, як видається, рушійною силою всієї реакції є дегрануляція опасистих клітин [70–72]. Комплемент, зокрема анафілатоксин C5a, може опосередковано впливати на перебіг реакції, змінюючи співвідношення активаційних і інгібіторних Fc-рецепторів на ефекторних клітинах [73]. Подальша сукупність явищ, пов’язаних з імунними комплексами, може призвести до локального фібриноїдного некрозу з тромбозом стінок тканинних судин, що посилює ішемію.

Реферативний огляд статті Jutel M et al. «Nomenclature of allergic diseases and hypersensitivity reactions: Adapted to modern needs: An EAACI position paper», Allergy. 2023 Nov;78(11):2851–2874, підготувала канд. мед. наук Світлана Опімах

Повну версію статті дивіться: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15889