Особливості перебігу інфекції, зумовленої герпесвірусом 3-го типу (Varicella-zoster virus), та сучасні можливості лікування

Віруси герпесу – це група ДНК-вмісних вірусних збудників із властивістю пантропізму, тобто здатні вражати всі органи і системи організму людини. Щорічна захворюваність на оперізувальний герпес становить 3-8 випадків на 1000 осіб.

Вірус вітряної віспи (Varicella-zoster virus, VZV), також відомий як вірус герпесу людини 3-го типу (HHV-3), належить до підродини Alphaherpesvirinae і має дволанцюговий ДНК-геном. VZV спричиняє два різні захворювання: первинну інфекцію вітряної віспи (ВВ; вітряну віспу) і оперізувальний герпес (ОГ; оперізувальний лишай). ОГ розвивається внаслідок реактивації латентного VZV у нейронах гангліїв черепних нервів, дорсальних корінцевих гангліїв (ДКГ) і кишкових гангліїв. ДКГ залягають всередині хребта вздовж усього спинного мозку, по два на кожен хребець. Аналогічною до ДКГ структурою у черепі є вузол трійчастого нерва.

Первинна VZV-інфекція індукує як гуморальну, так і клітинну імунну відповідь, особливо Т-клітинну відповідь, яка може запобігти реактивації. Таким чином, клітинно-опосередкований імунітет є важливим і достатнім для запобігання первинній VZV-інфекції у дитинстві та її реактивації у дорослих, людей похилого віку та осіб з імуносупресією [21].

ДНК VZV міститься в респіраторних виділеннях і рідких виділеннях шкірних везикул. Вірус передається через прямий контакт з ушко­дженою шкірою чи респіраторними виділеннями або внаслідок вдихання повітряно-крапельних частинок із вірусом [42]. Коли виникає первинна VZV-інфекція, вірус розмножується в епітеліальних клітинах слизової оболонки верхніх дихальних шляхів і після кількох днів інкубації спричиняє везикулярний висип. Проникнення вірусу шляхом прямого злиття вірусних часточок із плазматичною мембраною та його поширення починаються, коли інфіковані Т-клітини транспортують вірус до шкіри. Реактивація латентного вірусу, що призводить до реплікації вірусу в гангліях, спричинює симптоми ОГ [58].

Під час первинного контакту з VZV відповідь хазяїна опосередковується вро­дженою імунною системою за участю противірусних цитокінів та активованих природних кілерів (Natural killer, NK). Будучи ефекторами вро­дженого імунітету, NK-клітини здатні розпізнавати та знищувати інфіковані клітини за відсутності антитіл і основного комплексу гістосумісності (Major Histocompatibility Complex, MHC). NK-клітини також відіграють роль в адаптивній імунній відповіді та формуванні імунологічної пам’яті. Зрештою, NK-клітини, активовані VZV, модулюють презентування антигену та продукування інтерферону I типу (IFN-I), що посилює клональне розширення антигенспецифічних Т-клітин [2].

IFN є ключовим противірусним цитокіном, який має вирішальне значення для формування вро­дженого й адаптивного імунітету проти вірусних антигенів. Вро­джена імунна відповідь на VZV-інфекцію передбачає розпізнавання патоген-асоційованих молекулярних патернів (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) рецепторами розпізнавання патернів (рattern recognition receptors, PRRs), що запускає активацію кількох сигнальних каскадів в імунних клітинах хазяїна, таких як стимуляція IFN або інших цитокінів [17].

Крім того, PAMP розпізнаються Toll-подібними рецепторами (Toll-like receptor, TLR), серед яких TLR3 відіграє фундаментальну роль у розпізнаванні патогенів та активації вро­дженого імунітету. Відомо, що TLR3 експресуються в нейронах людини і можуть відігравати ключову роль у контролі поширення VZV у нервовій системі [46].

Після первинної інфекції VZV може зберігатися в гангліях в латентному стані. Оскільки клітинний імунітет до VZV слабшає з віком або в осіб з ослабленим імунітетом, латентний VZV реактивується, спричинюючи ОГ. Антиген-специфічні Т-клітини зв’язуються з інфікованими нейронами, а Т-клітини, що зберігаються в гангліях, пригнічують реактивацію латентного вірусу. Хоча антитіла запобігають первинній VZV-інфекції, специфічні до VZV Т-клітини необхідні для запобігання реактивації [26], а зменшення кількості цих імунних клітин сприяє розвитку ОГ. VZV-специфічні Т-клітини генеруються за допомогою дендритних клітин, але коли дендритні клітини інфікуються, VZV може уникнути противірусної імунної відповіді [47].

При ослабленні імунологічної реактивності експресія геному альфагерпесвірусів поновлюється, що призводить до неагресивного, нелітичного циклу репродукції збудника в нервових клітинах та подальшого поширення віріонів уздовж відцентрових нервових волокон до шкіри та слизових оболонок, де відбувається вже літичний, агресивний цикл репродукції із цитопатичним ефектом, що призводить до появи папулярно-везикулярного висипу.

В сенсорних нервових гангліях периферичної нервової системи VZV, на відміну від вірусу простого герпесу 1-го і 2-го типів (HSV1 і HSV2), міститься не в нервових гангліях, а в сателітних клітинах вузла, де реактивується із подальшим формуванням багатоядерних синцитіальних комплексів, утворених внаслідок злиття гліальних клітин і нейронів, що дає змогу вірусу проникнути в нервові клітини і мігрувати до шкіри вздовж відцентрових волокон периферичних нервів. Тому під час реактивації VZV уражає нейрони ганглія, що пояснює дерматомерний висип, на відміну від обмежених висипань HSV1 і HSV2, оскільки ці віруси реактивуються в одному або кількох сусідніх нейронах і не переходять до інших нервових клітин ганглія, оскільки майже не залучають сателітні клітини. [1].

Після інфікування VZV NK-клітини модулюють презентування антигену та продукування IFN-γ, важливого активатора макрофагів. IFN-γ виробляється NK-клітинами та цитотоксичними Т-лімфоцитами CD4 Th1/CD8. Імунна відповідь, опосередкована Т-клітинами, є важливим фактором, що впливає на реактивацію VZV, причому ОГ пов’язаний зі зниженими рівнями VZV-специфічних Т-клітин.

В багатьох роботах в останні роки було показано, що SARS-CoV-2-інфекція впливає на Т-лімфоцити, особливо CD4+-, CD8+-T-клітини та NK-клітини, що призводить до імунодефіцитного стану, який може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій [48]. Про цей зв’язок вперше стало відомо, коли в кількох країнах спостерігали збільшення кількості випадків ОГ під час спалаху COVID-19 порівняно з відповідним періодом 2019 р. [53].

У звітах і серіях випадків описується ОГ після COVID-19, що найчастіше виникає протягом 1-2 тижнів після інфікування COVID-19, у більшості випадків із типовим ураженням в межах одного дерматому. Повідомлялося про атипові прояви ОГ, особливо в пацієнтів із лімфопенією, що спричиняло мультиметамерне ураження та некроз шкіри, а в найважчих випадках – оклюзію центральної вени сітківки, менінгіт та енцефаломієліт [45].

У деяких оглядах літератури повідомлялося про можливі шкірні реакції, у тому числі ОГ, у пацієнтів із COVID-19 або вакцинованих проти COVID-19 [27].

Було відмічено, що в пацієнтів із реактивацією VZV спостерігали зниження в периферичній крові субпопуляцій Т-лімфоцитів, а саме зниження CD3+ і CD8+ до появи ОГ. Крім того, був підвищений рівень інтерлейкіну-6 (IL-6) [34].

Клінічні прояви ОГ

вгору

Клінічна симптоматика характеризується наявністю трьох стадій:

• прееруптивної;
• гострої ексудативної;
• хронічної [38].

Прееруптивна стадія проявляється печінням або болем в ураженому дерматомі принаймні за 2 дні до появи шкірних висипань. Також можуть спостерігатися нешкірні симптоми, такі як головний біль, загальне нездужання та світлобоязнь.

У гострій еруптивній фазі розвиваються множинні болючі папуло-везикульозні висипання. Везикули часто лопаються, утворюються виразки, які з часом висихають. Це найбільш заразна стадія. Біль часто сильний і не реагує на нестероїдні знеболювальні. Гостра еруптивна фаза може тривати 2-4 тижні. Біль може тривати довше.

Хронічний ОГ характеризується сильним болем, який триває більш ніж 4 тижні. Пацієнти відчувають дизестезії, парестезії, іноді шокоподібні відчуття. Біль виснажливий, може тривати кілька місяців.

У більшості пацієнтів діагноз встановлюють клінічно. Через різноманітність клінічних проявів та атипові випадки діагностика ОГ в деяких пацієнтів може бути складною [56].

Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) корисна для підтвер­дження ОГ у разі наявності болю без типового висипу.

Офтальмологічні прояви ОГ

Особливо тяжкими є офтальмологічні прояви ОГ– Herpes zoster Ophthalmicus (HZO). HZO визначається як ураження VZV офтальмологічного відділу (VІ) трійчастого нерва. Близько 50-85% випадків загострень VZV-інфекції супрово­джуються очними скаргами, такими як кон’юнктивіт, увеїт, епісклерит, кератит або ретиніт [13, 39]. Рідкісними проявами є стерильний абсцес райдужки [29], параліч окорухового нерва [31], синдром верхньої орбітальної тріщини [32] та ізольований нереактивний мідріаз [9].

При розвитку HZO пацієнту необхідна невідкладна офтальмологічна допомога. Існує ризик втрати зору. Основними факторами ризику HZO є вік >50 років та імуносупресія. Ймовірними ускладненнями HZO є: флегмона орбіти з ризиком вторинної сліпоти; гострий некроз сітківки з можливою втратою зору; перед­ній увеїт; епітеліальний точковий кератит; запалення та помутніння рогівки з порушенням зору [39].

Після HZO у 1,3-4 рази підвищується ризик цереброваскулярних подій (тобто розвитку інсульту та інших васкулопатій), навіть у молодих пацієнтів [8].

Неврологічні прояви і ускладнення ОГ

Тяжкі неврологічні ускладнення розвиваються як після ВВ, так і після гострого гангліоневриту. VZV може спричинювати синдром Рамсея–Ханта, серозний менінгіт, мультифокальний лейкоенцефаліт, церебральні васкуліти, церебеліт або гостру мозочкову атаксію, оптичний неврит, ішемічний інсульт та синдром вогнищевої рухової слабкості внаслідок ураження моторних нейронів деяких периферичних нервів. Найтяжчою формою цієї нейроінфекції є менінгоенцефаломієліт. Park S. зі співавт. описали VZV-менінгіт, що за цитологічними даними нагадував лімфому [43].

Васкуліт церебральних судин – одна з найтиповіших форм VZV-нейроінфекції [41]. Розрізняють два варіанти хвороби: одновогнищевий гранулематозний ангіїт крупних судин, що клінічно нагадує ішемічний інсульт атеротромботичного генезу, та багатовогнищевий васкуліт дрібних судин, при якому переважають когнітивні порушення, розлади поведінки та епілептичний синдром. В останньому разі на МРТ головного мозку в субкортикальних відділах білої речовини великих півкуль візуалізуються множинні невеликі осередки гіпер­інтенсивного сигналу, що за своєю природою є лакунарними інсультами. На відміну від розсіяного склерозу, відсутні вогнища в субепендимальних і перивентрикулярних зонах. Ангіїт крупних судин часто призводить до формування аневризм та дисекцій.

Мультифокальний некротичний лейкоенцефаліт VZV-етіології описаний у пацієнтів зі СНІДом і нагадує демієлінізувальні хвороби ЦНС.

Існують поодинокі повідомлення про ураження гіпоталамуса з формуванням синдрому неадекватної продукції антидіуретичного гормону.

Якщо жінка переносить ВВ під час вагітності, то можливий розвиток тяжкої VZV-нейроінфекції у плода.

Типовим неврологічним ускладненням є поперечний або фокальний мієліт грудного відділу, що анатомічно відповідає дерматомеру, раніше ураженому ОГ. У разі поперечного мієліту має місце нижній спастичний парапарез, що може прогресувати до плегії, парагіпестезія з рівня, що на два дерматомери нижчий зони ураження, та порушення функції тазових органів. При фокальному мієліті розвивається неповний або повний синдром Броун–Секара [57]. Описані менінгомієлорадикуліти і менінгополірадикуліти VZV-етіології.

Серед первинних імунодефіцитів найтиповішою є асоціація з дефіцитом NK-клітин, а серед вторинних – зі СНІДом.

Серед уражень периферичної нервової системи поряд із типовим гострим гангліоневритом слід виділити плечовий плексит із переважним ураженням волокон, що формують променевий нерв [22].

Оптичний неврит може бути одно- і двобічним, супрово­джуватися ураженням сітківки або розвиватися за типом ретробульбарного невриту [28]. В деяких випадках спостерігають картину оптикомієліту.

У неврологічній літературі є переконливі докази того, що VZV є ймовірним тригером гігантоклітинного/скроневого артеріїту. Завдяки ретельному дослі­дженню, під час якого було проаналізовано 50 зрізів на біопсію скроневої артерії та згодом пофарбовано на антиген VZV, цей антиген виявлявся приблизно в 75% біоптатів, позитивних на гігантські клітини.

Крім того, в зрізах, прилеглих до антигену VZV, гігантські клітини були наявні майже в 90% випадків. У статті робиться висновок, що гігантоклітинний/скроневий артеріїт слід розглядати як зумовлену VZV васкулопатію скроневої артерії, противірусне лікування може принести користь таким пацієнтам. Ці висновки, однак, не були підтвер­джені в офтальмологічній літературі, де позитивною на антиген VZV була менша частка зразків скроневих артерій [13].

Зі спинномозкових гангліїв найчастіше спостерігається ураження грудних дерматомів (50-55%), рідше – поперекових (14-15%) та шийних (12-15%), найрідше залучається крижовий рівень (3%). Як правило, процес охоплює один дерматом, проте можливе залучення і суміжних дерматомів. Двобічне симетричне ураження розвивається рідко і є несприятливою прогностичною ознакою.

При ураженні II або III гілок трійчастого нерва висипання виникають не лише на шкірі, а й на слизовій оболонці половини твердого і м’якого піднебіння, піднебінної завіски, ясен і внутрішньої поверхні щоки. При цьому слизова оболонка носа може залишатися чистою. Гілки, що іннервують слизові оболонки, можуть бути уражені сильніше, ніж шкірні, і навпаки.

Для очної форми характерне поширення інфекції на очну гілку трійчастого нерва, що спостерігається у 4% хворих (нерідко до 10-15%) і проявляється у вигляді кон’юнктивіту та кератиту, зазвичай із виразкою. Поява везикул на крилах або кінчику носа (ознака Хатчінсона) асоціюється з найважчими очними ускладненнями (кератит, епісклерит, ірит), що розвиваються у 50% хворих, які не отримували противірусну терапію.

При ураженні клітин колінчастого ганглія страждають і рухові волокна з розвитком синдрому Рамсея–Ханта: парез мімічних м’язів, біль у вусі, який віддає в обличчя, потилицю чи шию, і висипання у ділянці зовнішнього слухового ходу, барабанної перетинки, іноді – м’якого піднебіння. Можлива поява запаморочення, шуму у вусі та зниження слуху на боці ураження.

При ураженні вузлів блукаючого і язикоглоткового нервів спостерігають однобічні герпетичні висипання на слизовій оболонці твердого та м’якого піднебіння, зіва, задньої третини язика та глотки. Покриття везикул швидко лопається з утворенням дрібних болючих ерозій із фестончастими краями. Нерідко спостерігається кон’юнктивіт, рідше – менінгеальні явища.

Постгерпетична невралгія

Постгерпетична невралгія (ПГН) є важким наслідком ОГ. Досі факторами схильності до розвитку ПГН вважали лише вік і інтенсивність болю.

ПГН називають біль у зоні одного або декількох топо­графічних ділянок шкіри, який триває 120 і більше днів з моменту появи висипу. Цей біль може мати характер стимулзалежного постійного печіння, пульсації або епізодичного гострого, подібного до удару струмом відчуття, а також характеризується симптомами тактильної стимулзалежної алодинії (виникненням болю після небольового впливу, наприклад, виникненням болю від руху повітря) і гіпералгезії (виникненням сильного болю після впливу слабкого больового подразника).

Крім того, деякі пацієнти відчувають міофасціальний біль внаслідок спазму м’язів. Іноді спостерігають хронічний свербіж. Більш ніж у 90% осіб із ПГН спостерігається алодинія, яка виникає в ділянках із відносно збереженою чутливістю. У пацієнтів також відзначається спонтанний біль у ділянках, де чутливість втрачена або знижена.

Одним із дуже частих ускладнень VZV є нейропатичний біль. Незважаючи на широкі дослі­дження, на сьогодні патофізіологічні механізми розвитку нейропатичного болю чітко не виявлені. Останні дослі­дження показують, що імунна система відіграє істотну роль у розвитку нейропатичного болю [10].

У розвитку ПГН велике значення має запальний процес. Запалення призводить не лише до різноманітних змін у позаклітинному середовищі, а й до глибоких внутрішньоклітинних змін. Деякими з суттєвих складових запального процесу, які, як відомо, сприяють прояву нейропатичного болю, є накопичення та залучення запальних цитокінів, хемокінів і простагландинів, модуляція позаклітинних білків, зміни експресії трансмембранних рецепторів, інфільтрація імунними клітинами і модульовані внутрішньоклітинні зміни через активність іонних каналів і передавання сигналів рецепторами [54].

Опубліковані цікаві результати дослі­дження, де визначали рівні клітин: Th1, Th2, Th17 і Treg (CD4, CXCR5, CCR6, FOXP3, CD25, IFN-γ, IL-17 та IL-4) до і після лікування, щоб оцінити роль імунних механізмів у розвитку та хронізації нейропатичного болю у пацієнтів із ПГН, а також ефективність лікування прегабаліном за цих механізмів. Відповідно до результатів дослі­дження, тоді як рівні CD4+-Т-клітин і Th17-клітин при лікуванні прегабаліном підвищувалися, рівні Treg-клітин залишалися незмінними, а зрушення Т-клітин покращувалося. Рівень С-реактивного протеїну значно знизився (р < 0,001) після трьох місяців лікування порівняно з показниками до лікування. У попередніх дослі­дженнях було доведено, що період гострого нейропатичного болю пов’язаний із високим рівнем С-реактивного протеїну [36].

Протягом багатьох років вважали, що нейропатичний біль пов’язаний із прозапальними цитокінами, а в різних дослі­дженнях на тваринах оцінювали протизапальні методи лікування, спрямовані на цитокіни [5]. У дослі­дженні, проведеному на щурах, було виявлено, що після ушко­дження периферичних нервів лікування суперантагоністом CD28 (CD28SupA) призвело до збільшення популяції Treg-клітин, завдяки чому зменшилась гіперчутливість до механічного болю. Навпаки, виснаження Treg-клітин помірно посилює гіперчутливість до механічного болю.

Пацієнти з дефіцитом CD4+- і CD8+-Т-клітин знаходяться в групі ризику інфікування та реактивації VZV і подальшого розвитку ПГН [20]. Асанума та ін. [3] пояснили збільшення ризику розвитку ПГН зниженням співвідношення CD4+/CD8+-Т-лімфоцитів у літніх людей. Однак інше дослі­дження, проведене в 2009 р., не виявило різниці в рівнях Т-лімфоцитів CD4+ і CD8+ у пацієнтів із ПГН і без неї [59]. Було зроблено висновок, що низький рівень CD4+-Т-клітин є фактором ризику розвитку невропатичного болю та ПГН. Збільшення кількості CD4+-Т-клітин після лікування значно знижує інтенсивність невропатичного болю.

Також дослі­дження показують, що запальна відповідь, особливо IL-6, у гострій фазі ОГ може бути пов’язана з гіпералгезією та розвитком ПГН [59].

В дослі­дженнях було показано, що в пацієнтів з ПГН значно знижується рівень фактора некрозу пухлини альфа (tumor necrosis factor, TNF-α) і підвищується рівень IL-10 (р < 0,05, р < 0,01). Серед різних груп болю спостерігали різні рівні TNF-α, IL-6, IL-8 та IL-10 (р < 0,05, р < 0,01). Група з ПГН продемонструвала нижчий рівень TNF-α та вищі рівні IL-10 порівняно з групою без ПГН [19].

Отже, у пацієнтів із ПГН спостерігається дисбаланс між прозапальними і протизапальними цитокінами, а також значні зміни в клітинній ланці імунітету.

Реактивація VZV спричиняє ушко­дження нерва, запальну реакцію та набряк тканин, що призводить до вивільнення з ушко­джених тканин медіаторів запалення, що знижує ноцицептивний поріг і активує периферичні ноцицептори. Ушко­дження тканини або нерва спричиняє вивільнення медіаторів запалення або нейро­трофічних факторів, які збільшують ноцицептивний кінцевий рецептор, збудливість мембрани. Прозапальні цитокіни, як вважають, причетні до виникнення невропатичного болю, тоді як протизапальні цитокіни полегшують його [44].

Відомо, що запальна відповідь відіграє значну роль у розвитку ПГН. Багато тих самих нейротрофічних факторів, які продемонстрували нейропротекторну дію, наприклад, TNF-α, також посилюють запальну відповідь. При цьому подальше ушко­дження завдається як ураженій, так і неураженій тканині, і часто воно є більш серйозним, ніж первинне ушко­дження. Медіатори вторинного ушко­дження викликані гострим збільшенням протеаз, оксиду азоту, брадикінінів, простагландинів і TNF-α серед інших. Крім того, ці позаклітинні фактори зумовлюють низку внутрішньоклітинних змін, які додатково сприяють розвитку ПГН [21].

TNF-α є відомим цитокіном, що виробляється активованими імунними клітинами та мікроглією. Спочатку він синтезується як трансмембранний білок, який потім розщеплюється протеазою з утворенням активної форми. TNF-α взаємодіє з рецепторами родини TNF і, таким чином, служить важливою проміжною ланкою у вро­дженій імунній відповіді. Хоча запалення є основною проблемою, рецептори TNF також можуть індукувати клітинну проліферацію, диференціювання та апоптоз. Активність TNF-α корелює з розвитком нейропатичного болю внаслідок індукування гліального та нейронального апоптозу завдяки механізму, опосередкованому оксидом азоту. Існують також докази того, що TNF-α відіграє нейропротекторну роль. Зокрема, вважають, що він захищає від ексайтотоксичних амінокислот і сприяє підтриманню внутрішньоклітинного Ca2+ [26].

Відомо, що серед прозапальних цитокінів IL-1β особливо модулює больову чутливість. IL-1β разом із TNF-α зазвичай бере участь у запальній відповіді після ураження ЦНС. Показано, що центральне введення IL-1β призводить до термічної гіпералгезії та механічної алодинії у мишей. Показано, що введення буметаніду зменшує запальну реакцію завдяки ослабленню надмірної експресії IL-1β. Крім того, було показано, що тіазолідиндіони, потужні синтетичні агоністи рецептора, що активується пероксисомним проліфератором, індукують нейропротекторну дію після церебральної ішемії шляхом блокування запалення за рахунок зниження вмісту IL-1β [36].

Мікроглія відрізняється від макрофагів відносно високою експресією CD45, зниженими функціями презентування антигену та менш вираженою запальною відповіддю. Усі відомі TLR експресуються мікроглією, що дає їм змогу виявляти бактеріальні і вірусні молекулярні структури. Після ураження нерва мікрогліальні клітини утворюють щільні скупчення навколо клітинних тіл ушко­джених рухових нейронів у вентральному розі спинного мозку, подібно до того, як макрофаги оточують ушко­джені сенсорні нейрони в периферичній нервовій системі. Після активації запальні цитокіни, такі як TNF-α, IL-1β, IL-6, експресуються разом із костимулювальними молекулами MHC II класу й активують адаптивну імунну відповідь. Активація мікро­глії в спинному мозку сприяє механічній гіпералгезії та гіперактивності спинномозкових нейронів [36, 58].

Лікування ОГ

вгору

Лікування VZV-інфекції спрямоване на придушення реплікації вірусу і передбачає застосування двох основних методів: хіміотерапії (аномальними нуклеозидами) та імунотерапії для корекції імунологічної дисфункції, запобігання рецидивам та з метою можливого зменшення вираженості ПГН. Їх, як правило, використовують у комбінації. Допоміжними методами є застосування препаратів, які зменшують інтоксикацію і сенсибілізацію організму (ентеросорбенти, гепатопротектори), вітамінотерапії і, тільки при значному ексудативному компоненті, інгібіторів проста­гландинів (нестероїдні протизапальні препарати).

Імунотерапія є ефективним методом лікування герпетичної інфекції, тому що дає змогу впливати на імунну відповідь.

Протигерпетична імунна відповідь розвивається при першому контакті з вірусом протягом 14-28 днів, в організмі послідовно утворюються неспецифічні IFN-α, -β та -γ, специфічні протигерпетичні антитіла, а також підсилюється активність Т-кілерів і NK-клітин. Завдяки цьому репродукція вірусу переривається і настає клінічне одужання. У разі дефектів різних ланок імунної системи повноцінна відповідь не формується. Здатність IFN, які є неспецифічною універсальною ланкою імунітету, пригнічувати формування білків вірусної оболонки, капсиду та ДНК вірусу дає змогу використовувати не лише власне IFN, а і їхні індуктори в лікуванні як хронічного, так і гострого вірусного процесу.

Потрібно віддавати перевагу препаратам, які виявляють не лише імуномодулюючу дію, а й пряму противірусну активність. Таким препаратом є інозин пранобекс (IП), який на українському ринку представлений під торговою назвою Гропринозин, від європейського виробника – компанії Gedeon Richter.

Гропринозин – високоефективний імуномодулятор широкого спектра. Доведено, що широко відомий як інозин ацедобен димепранол, або ІП, позитивно впливає на імунну систему організму, посилюючи проліферацію Т-лімфоцитів і активність NK-клітин, підвищуючи рівень прозапальних цитокінів і, таким чином, відновлюючи недостатню відповідь у пацієнтів із пригніченим імунітетом. Водночас було показано, що він може впливати на рівень вірусної РНК і, отже, пригнічувати ріст кількох вірусів.

Завдяки своїм імуномодулюючим і противірусним властивостям, а також доведеному профілю безпеки ІП широко використовують із 1971 р. в разі вірусних інфекцій, серед яких підгострий склерозуючий паненцефаліт, інфекції, зумовлені HSV, VZV, вірусом папіломи людини, ВІЛ, а також для лікування грипу і гострих респіраторних інфекцій, цитомегаловірусної інфекції та інфекції, зумовленої вірусом Епштейна–Барр.

Профіль безпеки дуже важливий при застосуванні тих чи інших препаратів у клінічній практиці. Що стосується ІП, то на підставі дослі­дження гострої, підгострої (протягом 13 тижнів) і хронічної (протягом 2 років) токсичності, а також можливої тератогенної дії препaрату на різних тварин (мишей, щурів, морських свинок, кроликів, кішок, собак, мавп) був зроблений висновок, що пероральне введення високих (≥1500 мг/кг маси тіла на добу) доз препaрату, які в 30 і більше разів перевищують терапевтичні (50-100 мг/кг маси тіла на добу), супрово­джується мінімальними токсичними ефектами [12, 23].

Застосування IП, очевидно, індукує Th1-відповідь, що підтвер­джується підвищенням рівнів прозапальних цитокінів (наприклад, IL-2, IFN-γ), як in vitro, так і invivo, при дії на клітини мітогеном або антигеном [24, 35]. Ця відповідь ініціює дозрівання та диференціацію Т-лімфоцитів і потенціює індуковані лімфопроліферативні відповіді [50, 51].

Повідомлялося, що IFN-γ пригнічує вироблення IL-10 [44], що в поєднанні з індукованим ліками зниженням вироблення IL-10 та інших протизапальних цитокінів свідчить про те, що ІП може модулювати супресивний ефект цих цитокінів на вро­джений і адаптований імунітет. Потенціал IП проти вірусних інфекцій також підтвер­джується збільшенням кількості і підвищенням активності NK-клітин [4, 7, 15]. Хемотаксис і фагоцитарна активність нейтрофілів, моноцитів і макрофагів також потенціюються IП [40], тоді як NK-активність еозинофілів посилюється завдяки збільшенню кількості ІgG і поверхневих маркерів комплементу, що зумовлено застосуванням IП [16].

Гуморальна імунна відповідь посилюється переважно за рахунок стимуляції диференціювання В-лімфоцитів на плазматичні клітини та посилення вироблення антитіл [40].

У спробі пояснити противірусні властивості ІП були сформовані різні гіпотези. Вважають, що противірусна активність ІП in vivo є наслідком посилення імунної відповіді хазяїна. З цієї точки зору, препарат підсилює імунологічні процеси в лімфоцитах, після того як вони були запущені вірусними антигенами, оскільки він не здатний сам по собі стимулювати лімфоцити в стані спокою [24, 37]. Незважаючи на це, можуть бути й інші можливі механізми дії.

Інша гіпотеза базується на швидкому метаболізмі ІП і інгібіторній ролі інозину. Передбачається, що у процесі метаболізму ІП розпадається на складові: три молекули N–N-диметиламіно-2-пропанол-п-ацетамідобензоату та одну молекулу інозину, з яких останній пригнічує синтез фосфорибозилу. Пірофосфат – проміжний продукт біосинтезу пуринових нуклеотидів, таких як аденілат і гуанілат. Оскільки IП пригнічує перетворення рибозофосфату на фосфорибозилпірофосфат, він може діяти шляхом блокування синтезу вірусної РНК, оскільки цей процес відбувається швидше, ніж синтез клітинної РНК [33].

Вплив IП на цитокіни, пов’язані з Th1 і Th2, дослі­джували in vitro на клітинах як тварин, так і людини. Рівні дослі­джуваних цитокінів у лімфоцитах у стані спокою, інкубованих з ІП, залишалися незмінними. Навпаки, повідомляється, що ІП збільшує вироблення IL-2, IFN-γ і TNF-α, а також зменшує вироблення IL-4, IL-5 та IL-10 у клітинах, стимульованих мітогеном [24, 34, 50].

Виявилося, що ІП покращує або відновлює порушений хемотаксис і фагоцитарну активність нейтрофілів іnvitro [50]. У пацієнтів із паразитарними інфекціями прийом ІП активував рецептори до Fc-фрагмента IgG і С3 еозинофілів і посилював їхню кілерну функцію вбивці проти ядерних клітин-мішеней [16].

ІП може сприяти диференціюванню В-лімфоцитів, але вплив препарату на В-клітини може бути наслідком його впливу на макрофаги або Т-хелпери [52]. Крім того, препарат індукував ранню активацію хроматину в мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнтів із комплексом, пов’язаним із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) [52].

У різних дослі­дженнях вивчали вплив ІП на імунну систему пацієнтів із різними захворюваннями. Серед хворих на герпесвірусну інфекцію більш виражену транс­формацію лімфоцитів спостерігали в тих, хто отримував лікування ІП, ніж у контрольній групі [55]. У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, такими як афтозний стоматит або алопеція, ІП збільшує кількість активних Т-клітин і посилює відповідь на активацію мітогеном [18, 30, 55].

У пацієнтів із персистуючою генералізованою лімфаденопатією спостерігали значне збільшення кількості та активності NK-клітин, яке тривало до 5 міс. після припинення прийому ІП [6]. Лікування IП також призвело до посилення активності NK-клітин і збільшення кількості CD4+-T-хелперів у пацієнтів із синдромом хронічної втоми із клінічним покращенням [15].

Встановлено, що IП стимулює неспецифічну імунну відповідь, незалежну від специфічного вірусного антигену [49], що, ймовірно, вказує на те, що його інгібуючий вплив на вірус також може відбуватися на рівні транскрипції і трансляції. Насправді, з одного боку, клітинна РНК і синтез білка незабаром після вірусної інфекції помітно пригнічуються, а з іншого боку, IП посилює синтез РНК клітин хазяїна і знижує синтез вірусної РНК.

Отже, Гропринозин також сповільнює синтез вірусної РНК. Відбувається «нерозпізнавання» або неправильне розпізнавання вірусної РНК із неправильною транскрипцією генетичного коду вірусів. Це перешко­джає використанню рибосомальної РНК клітин для розмноження вірусів. Роботи останніх років переконливо показують, що Гропринозин виявляє не лише імуномодулюючу, а й безпосередню противірусну дію.

У British National Formulary (BNF), останнє видання в 2024 р. (12th Sep, 2024), ІП внесено до групи противірусних препаратів та рекомендовано для терапії всіх герпетичних інфекцій.

Завдяки перерахованим вище властивостям Гропринозин може з успіхом застосовуватися для лікування й профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій, особливо всіх видів герпетичної інфекції. Препарат значно полегшує перебіг герпетичного процесу, а також відновлює імунологічні порушення, зумовлені збудниками.

Крім того, Гропринозин здатний потенціювати противірусну дію інших противірусних препаратів. Застосування препарату дає змогу пом’якшити перебіг захворювання й запобігти виникненню вторинних бактеріальних ускладнень та рецидивам інфекції.

Ми застосовуємо Гропринозин у хворих у дозі 50мг/кг маси тіла на добу протягом 15-21 дня. Добова доза препарату розподіляється на 3-4 прийоми. Можна застосовувати спрощену схему: 500 мг (1 таблетка) на 10 кг маси тіла на добу, тобто якщо пацієнт важить 60 кг – 6 таблеток на добу (по 2 таблетки тричі на добу), якщо 80 кг – 8 таблеток на добу (по 2 таблетки 4 рази на добу). Після основного курсу призначають підтримуючу дозу Гропринозину: 2 таблетки (1000 мг) 1 раз на добу протягом (за потреби) до 3 міс. (дітям із масою тіла до 30 кг по 1 таблетці (500 мг) один раз на добу на такий самий термін).

Власний досвід застосування Гропринозину при ОП

Під нашим спостереженням перебували 76 хворих віком від 21 до 62 років із рецидивним ОГ. У всіх пацієнтів спостерігалася рецидивна форма перебігу захворювання із частотою рецидивів 1-3 рази на рік і давністю патологічного процесу від 2 до 15 років.

У момент рецидиву пацієнти пред’являли скарги на везикульозні й ерозивно-виразкові висипання різної локалізації в ділянці тулуба та обличчя по ходу певного дерматома, що супрово­джувалися больовим синдромом, свербежем, загальним нездужанням, слабкістю, у низці випадків – збільшенням регіональних лімфатичних вузлів і підвищенням температури тіла.

Всім обстеженим було проведене дослі­дження стану імунної системи до й після курсу лікування.

У більшості випадків до початку терапії лабораторні ознаки імунної недостатності були схожими й полягали в достовірному зниженні числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3+-клітини), субпопуляції Т-лімфоцитів-хелперів (CD4+-клітини), співвідношення CD4+/CD8+, зменшенні рівня NK-клітин (CD16/56).

Всі пацієнти були розподілені у 2 групи. В 1-шу групу ввійшли 53 хворих, схема лікування яких передбачала застосування засобів, що блокують розмноження вірусу (валацикловір), коректорів біоценозу та Гропринозин, у випадку ПГН застосовували препарати прегабаліну. Другу групу становили 23 пацієнти, лікування яких передбачало прийом тих самих препаратів за винятком Гропринозину.

Оцінку ефективності проведеної терапії проводили на підставі динаміки суб’єктивних симптомів захворювання, тривалості рецидиву та міжрецедивного періоду, показників функціонування імунної системи.

Після проведеного лікування найбільш значущими були показники зменшення тривалості захворювання та тривалості нейропатичного болю в групі хворих, що одержували Гропринозин.

Слід зазначити, що пацієнти 1-ї групи одержували курси Гропринозину в разі виникнення повторних рецидивів та при кожному епізоді ГРВІ, оскільки ГРВІ часто є провокуючим фактором для рецидиву ОГ (тобто в середньому 3-4 рази на рік).

Після курсу терапії виявлені наступні зміни з боку показників імунного статусу: у пацієнтів 1-ї групи спостерігали позитивну динаміку імунологічних показників, що полягала у відновленні числа зрілих Т-лімфоцитів, CD3+-, CD4+-, CD16/56-клітин та імунорегуляторного індексу (співвідношення CD4+/CD8+; див. таблицю).

Слід зазначити, що інтенсивність і тривалість нейропатичного болю у пацієнтів 1-ї групи були в середньому на 21,5% меншими, ніж у пацієнтів 2-ї групи.

Отже, застосування Гропринозину в комплексній терапії хворих із герпетичною інфекцією забезпечує значне поліпшення клінічного перебігу захворювання, відновлення імунологічних показників, дає змогу скоротити строки лікування та кількість рецидивів протягом року. Необхіно зазначити, що Гропринозин добре переноситься пацієнтами всіх вікових категорій. Побічна дія не була зафіксована в жодному випадку.

Література

1. Мальцев Д. В. Нові відкриття у механізмах інтерферон- залежного контролю над латентними альфа-герпесвірусами у сенсорних нервових гангліях. Огляд. Медична наука України, 2018, Vol.14, № 1-2

2. Arvin AM. Humoral and Cellular Immunity to Varicella-Zoster Virus: An Overview. J Infect Dis 2008;197: S58-60.DOI: 10.1086/522123. PMID: 18419410Cohen E.J., and Bennie H. Jeng2Cornea

3. Asanuma H, Sharp M, Maecker HT, Maino VC, Arvin AM. Frequencies of memory T cells specific for varicella-zoster virus, herpes simplex virus, and cytomegalovirus by intracellular detection of cytokine expression. J Infect Dis 2000; 181: 859-66.36

4. Аhmed RS, Newman AS, O’Daly J, Duffy S, Grafton G, Brady CA, et al. Inosine acedoben dimepranol promotes an early and sustained increase in the natural killer cell component of circulating lymphocytes: a clinical trial supporting anti-viral indications. Int Immunopharmacol. 2017;42:108-114. doi: 10.1016/j.intimp.2016.11.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

5. Austin PJ, Moalem-Taylor G. The neuro-immune balance in neuropathic pain: involvement of inflammatory immune cells, immune-like glial cells and cytokines. J Neuroimmunol 2010; 229: 26-50.

6. Bekesi JG, Tsang PH, Wallace JI, Roboz JP. Immunorestorative properties of isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS. J Clin Lab Immunol. 1987;24(4):155-161. [PubMed] [Google Scholar]

7. Balestrino C, Montesoro E, Nocera A, Ferrarini M, Hoffman T. Augmentation of human peripheral blood natural killer activity by methisoprinol. J Biol Response Modif. 1983;2(6):577-585. [PubMed] [Google Scholar]

8. Bennett, J. L. Optic Neuritis. Neuro-Ophthalmol. 2019, 25, 1236-1264. [Google Scholar] [CrossRef]

9. Blanco-Palmero, V.A.; Ortueta-Olartecoechea, A.; de Urabayen, D.U.-P.; Sánchez-Tornero, M.; Méndez-Guerrero, A.; Matarazzo, M. Isolated Nonreactive Mydriasis in Herpes zoster Ophthalmicus. J. Neuro-Ophthalmol. 2021. epub ahead of print. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

10. Сalvo M, Dawes JM, Bennett DL. The role of the immune system in the generation of neuropathic pain. Lancet Neurol. 2012;11:629-42. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70134-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

11. Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006;52:77-92. doi: 10.1016/j.neuron.2006.09.021. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Campoli-Richards D.M., Sorki E. M., Heel R. C. Inosin Pranobex A Preliminary Review of Pharmacodinamic and Pharmacokinetic Isoprinosine: Acute toxicity studies. [NPL#X0129.INEU], 1975

13. Cohen, E.J.; Jeng, B. H. Herpes zoster: A Brief Definitive Review. Cornea 2021, 40, 943-949. [Google Scholar] [CrossRef]

14. Coquet B IsoprinosineR Teratological study in mice-oral route. French Institute for Research and Biological Studies. Final Report [NPL#X0385.0], 1977.

15. Diaz-Mitoma F, Turgonyi E, Kumar A, Lim W, Larocque L, Hyde BM. Clinical improvement in chronic fatigue syndrome is associated with enhanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine®. J Chronic Fatigue Syndr. 2003;11(2):71-95. [Google Scholar]

16. De Simone C, Ricca D, Sorice F. In vitro influence of methisoprinol on human eosinophils. Int J Immunopharmacol. 1982;4(4):369. [Google Scholar]

17. Gerade C, Campbell TM, Kennedy JJ, McSharry BP, Steain M, Slobedman B, et al. Manipulation of the innate immune response by varicella zoster virus. Front Immunol 2020;11:1.DOI: 10.3389/fimmu.2020.00001. PMID: 32038653. PMCID: PMC6992605.

18. Galbraith GM, Thiers BH, Fudenberg HH. An open-label trial of immunomodulation therapy with inosiplex (Isoprinosine) in patients with alopecia totalis and cell-mediated immunodeficiency. J Am Acad Dermatol. 1984;11(2):224-230. doi: 10.1016/s0190-9622(84)70153-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

19. Gu J., Yuan Y., Wang J., Liu H., Zhang Z., Yan Y. Serum Inflammatory Cytokine Levels in Herpes Zoster Patients and Their Association with Postherpetic Neuralgia: A Prospective Study. Med Sci Monit. 2023 Oct 30;29: e941878-1–e941878-8. doi: 10.12659/MSM.941878

20. Higa K, Noda B, Manabe H, Sato S, Dan K. T-lymphocyte subsets in otherwise healthy patients with herpes zoster and relationships to the duration of acute herpetic pain. Pain 1992; 51: 111-8

21. van der Heiden M, de Rond LGH, van Zelm MC, Berbers GAM, Boots AMH, Buisman AM. Age-Dependent Pre-Vaccination Immunity Affects the Immunogenicity of Varicella Zoster Vaccination in Middle-aged Adults. Front Immunol 2018;9:46.DOI: 10.3389/fimmu.2018.00046. PMID: 29410671. PMCID: PMC5787056

22. Jeevarethinam A., Ihuoma A., Ahmad N., et al. Herpes zoster brachial plexopathy with predominant radial nerve palsy // Clin. Med. – 2009. – Vol. 9(5). – P. 500-501

23. Keplinger M. L., Kennedy G.L, Reyna M. S. Two-year chronic oral toxicity study with IsoprinosineR in albino rats. Northbrook Industrial Bio-test Laboratories, Inc. [NPL#X0125.U], 1974.;

24. Lasek W, Janyst M, Wolny R, Zapala L, Bocian K, Drela N. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes. Acta Pharm. 2015;65(2):171-180. doi: 10.1515/acph-2015-0015.

25. Lee S. J., Kim H., Hong K-J, Nam J-H. Immune Responses to Varicella Zoster Virus and Effective Vaccines. The Korean Society for Microbiology 2021;51(3):103-111.DOI: https://doi.org/10.4167/jbv.2021.51.3.103

26. Laing KJ, Ouwendijk WJD, Koelle DM, Verjans GMGM. Immunobiology of Varicella-Zoster virus infection. J infect Dis 2018;218: S68-74.DOI: 10.1093/infdis/jiy403. PMID: 30247598. PMCID: PMC6151075

27. Llamas-Velasco M., Rodríguez-Jiménez P., Chicharro P., De Argila D., Muñoz-Hernández P., Daudén E. Reply to «Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: Multicenter case series of 22 patients»: to consider varicella-like exanthem associated with COVID-19, virus varicella zoster and virus herpes simplex must be ruled out. J Am Acad Dermatol., 83 (2020), pp. e253-e254

28. Liu J. Z., Brown P., Tselis A. Unilateral retrobulbar optic neuritis due to varicella zoster virus in a patient with AIDS: a case report and review of the literature // J. Neurol. Sci. – 2005. – Vol. 237(1-2). – P. 97-101

29. LoBue, S.A.; Palazzolo, L.; Antonova, N.; Bivona, M.R.; Smith, E.; Edelstein, M. Sterile iris abscess associated with Herpes zoster ophthalmicus. Am. J. Ophthalmol. Case Rep. 2021, 23, 101144. [Google Scholar] [CrossRef]

30. Lowy M, Ledoux-Corbusier M, Achten G, Wybran J. Clinical and immunologic response to Isoprinosine in alopecia areata and alopecia universalis: association with autoantibodies. J Am Acad Dermatol. 1985;12(1):78-84. doi: 10.1016/s0190-9622(85)70013-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

31. Lee, T.; Carnahan, M.C.; Sazegar, P. Herpes zoster Ophthalmicus Associated with Oculomotor Nerve Palsy. Am. J. Med. 2021. epub ahead of print. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

32. Liesegang, T. J. Herpes zoster Ophthalmicus: Natural History, Risk Factors, Clinical Presentation, and Morbidity. Ophthalmology 2008, 115, S3–S12. [Google Scholar] [CrossRef]

33. Linhares R, Rebello M, Nozawa C. Effect of isoprinosine on rotavirus replication in vitro. Braz J Med Biol Res. 1996;29(2):219-222. [PubMed] [Google Scholar]].

34. Maldonado M. D., Romero-Aibar J., Pérez-San-Gregorio M.A. COVID-19 pandemic as a risk factor for the reactivation of herpes viruses. Review. Epidemiology and Infection 149, e145, 1-5. https://doi.org/ 10.1017/S0950268821001333

35. Milano S, Dieli M, Millott S, Miceli MD, Maltese E, Cillari E. Effect of isoprinosine on IL-2, IFN-gamma and IL-4 production in vivo and in vitro. Int J Immunopharmacol. 1991;13(7):1013-1018. doi: 10.1016/0192-0561(91)90055-c

36. Mercan A., Uzun S. T., Keles S., Hacibeyoglu G., Yilmaz R., Reisli R. Immunological mechanism of postherpetic neuralgia and effect of pregabalin treatment on the mechanism: a prospective single-arm observational study. Korean J Pain. 2021 Oct 1;34(4):463-470. doi: 10.3344/kjp.2021.34.4.463

37. Morin A, Ballet JJ. A recent overview on in vitro and in vivo immunological activities of methisoprinol. Allergol Immunopathol (Madr) 1982;10(2):109-114. [PubMed] [Google Scholar]

38. Nair, P.A.; Patel, B. C. Herpes zoster. In StatPearls [Internet]; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021.

39. Niederer, R.L.; Meyer, J.J.; Liu, K.; Danesh-Meyer, H. V. Herpes zoster Ophthalmicus Clinical Presentation and Risk Factors for Loss of Vision. Am. J. Ophthalmol. 2021, 226, 83-89. [Google Scholar] [CrossRef

40. Ohnishi H, Kosuzume H, Inaba H, Ohkura M, Shimada S, Suzuki Y. The immunomodulatory action of inosiplex in relation to its effects in experimental viral infections. Int J Immunopharmacol. 1983;5(3):181-196. doi: 10.1016/0192-0561(83)90055-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]]

41. Outteryck O., Sénéchal O., Berteloot D., et al. Cerebral vasculitis secondary to Varicella-Zoster virus infection // Rev Neurol (Paris). – 2005. – Vol. 161(8-9). – P. 836-839.

42. Papaloukas O, Giannouli G, Papaevangelou V. Successes and challenges in varicella vaccine. Ther Adv Vaccines 2014;2:39-55.DOI: 10.1177/2051013613515621. PMID: 24757524. PMCID: PMC39911544.

43. Park S., Leymarie V., Agbalika F., et al. Varicella-zoster viral meningitis mimicking lymphoma // Leuk.Lymphoma. – 2003. – Vol. 44(10). – P. 1793-1795

44. Sabat R, Grutz G, Warszawska K, Kirsch S, Witte E, Wolk K, et al. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev. 2010;21(5):331-344. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

45. Sarpangala S., George N. M., Kamath Y. S., Kulkarni C.. Central retinal vein occlusion secondary to varicella zoster retinal vasculitis in an immunocompetent individual during the COVID-19 pandemic – A case report. Indian J Ophthalmol., 69 (2021), pp. 2532-2535 http://dx.doi.org/10.4103/ijo.IJO. 1644. 215

46. Sironi M, Peri AM, Cagliani R, Forni D, Riva S, Biasin M, et al. TLR3 Mutations in Adult Patients With Herpes Simplex Virus and Varicella-Zoster Virus Encephalitis. J Infect Dis 2017;215:1430-4.DOI: 10.1093/infdis/jix166. PMID: 28368532.

47. Schönrich G, Raftery MJ. Dendritic cells as Achilles’ heel and Trojan horse during varicella zoster virus infection. Front Microbiol 2015;6:417.DOI: 10.3389/fmicb.2015.00417. PMID: 26005438. PMCID: PMC4424880

48. Tavakolpour S., Rakhshandehroo T., Wei E. X., Rashidian M.. Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned. Immunol Lett., 225 (2020), pp. 31-32 http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2020.06.013

49. Tobolska S, Terpilowska S, Jaroszewski J, Siwicki AK. Genotoxicity and mutagenicity of inosine pranobex. J Vet Res. 2018;62(2):207-213. doi: 10.2478/jvetres-2018-0030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

50. Tsang KY, Pan JF, Swanger DL, Fudenberg HH. In vitro restoration of immune responses in aging humans by isoprinosine. Int J Immunopharmacol. 1985;7(2):199-206. doi: 10.1016/0192-0561(85)90027-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

51. Tsang KY, Fudenberg HH, Pan JF, Gnagy MJ, Bristow CB. An in vitro study on the effects of isoprinosine on immune responses in cancer patients. Int J Immunopharmacol. 1983;5(6):481-490. doi: 10.1016/0192-0561(83)90041-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar

52. Tsang PH, Sei Y, Bekesi JG. Isoprinosine-induced modulation of T-helper-cell subsets and antigen-presenting monocytes (Leu M3 + Ia +) resulted in improvement of T- and B-lymphocyte functions, in vitro in ARC and AIDS patients. Clin Immunol Immunopathol. 1987;45(2):166-176. doi: 10.1016/0090-1229(87)90031-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar

53. B. Wang, S. Guo, Y. Yao, Y. Li,. Zhang G.. Dermatologists may need to pay more attention to herpes zoster during the pandemic of COVID-19. Infect Dis (Lond)., 52 (2020), pp. 917-918

54. White FA, Bhangoo SK, Miller RJ. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2005;4(10):834-844. doi: 10.1038/nrd1852. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

55. Wybran J, Schandené L. Isoprinosine in aphthous stomatitis: clinical improvement associated with enhancement of IL2 production. Int J Immunopharmacol. 1985;7(3):318

56. Ultsch, B.; Siedler, A.; Rieck, T.; Reinhold, T.; Krause, G.; Wichmann, O. Herpes zoster in Germany: Quantifying the burden of disease. BMC Infect. Dis. 2011, 11, 173.

57. Young-Barbee C., Hall D. A., LoPresti J.J., et al. Brown-Séquard syndrome after herpes zoster // Neurology. – 2009. – Vol. 72(7). – P. 670-671

58. Zerboni L, Sen N, Oliver SL, Arvin AM. Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2014;12:197-210.DOI: 10.1038/nrmicro3215. PMID: 24509782. PMCID: PMC4066823.

59. Zhu SM, Liu YM, An ED, Chen QL. Influence of systemic immune and cytokine responses during the acute phase of zoster on the development of postherpetic neuralgia. J Zhejiang Univ Sci B2009; 10: 625-30.].

---

Peculiarities of the course of infection caused by herpesvirus of type III (Varicella-zoster virus) and modern treatment options

L. S. Osypova, O. V. Klymenko, I.Yu. Sobokar

Abstract

The article presents the results of the study of changes in immunological reactivity during the development of herpes zoster, features of its course and risk factors depending on changes in immune factors. The possible influence of changes in the immune system on the occurrence and duration of postherpetic neuralgia has been investigated.

Also, personal experience with the use of the immunomodulatory drug groprinosin in the treatment of herpes infection caused by the varicella-zoster virus is presented.

The results of clinical and immunological studies are considered. On the basis of the conducted studies, it was established that the inclusion of groprinosin in the complex therapy of this category of patients helps to increase the immunological reactivity of the body and improve the clini­cal course of the disease.

Key words: immunomodulation, groprinosin, immune system, herpes zoster.