Спадковий ангіоневротичний набряк у дітей, вагітних і жінок, що годують груддю: рекомендації WAO/EAACI 2021

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) – рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується рецидивними епізодами АН, що зазвичай виникає у шкірі і підшкірній клітковині або слизових оболонках верхніх дихальних шляхів (ВДШ) і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). САН є серйозною глобальною проблемою, оскільки захворювання значно впливає на якість життя не лише самих пацієнтів, а й членів їхніх сімей.

У минулому номері журналу ми опублікували першу частину рекомендацій WAO/EAACI 2021 щодо менеджменту дорослих осіб із САН. Ця стаття є другою частиною рекомендацій, присвяченою менеджменту дітей, вагітних і жінок, що годують груддю, зі САН.

Лікування САН-1/2 у дітей

Перебіг і клінічна картина САН у дітей

Генетична вада (мутація SERPING1) при САН-1/2 наявна вже при народженні, але симптоми у новонароджених і немовлят зазвичай не проявляються. Епізоди САН можуть виникнути в будь-якому віці, але зазвичай починаються в дитинстві або підлітковому віці. У половини пацієнтів перші епізоди АН з’являються до 12 років і в 90% – до 23 років. Серед осіб чоловічої статі епізоди САН у 50% проявляються до 13 років, і в 90% – до 25-річного віку [291].

АН шкіри – найпоширеніший і найбільш ранній симптом у дітей, тоді як абдомінальні симптоми в дітей часто можуть залишатися нерозпізнаними, оскільки абдомінальний біль є частою скаргою в дитячому віці. Внаслідок АН ВДШ у дітей може блискавично розвиватися асфіксія, що, ймовірно, пов’язано з малим діаметром дихальних шляхів [292]. Дані літератури також свідчать, що в підлітковому віці частота і тяжкість епізодів АН може збільшуватися, що пов’язано зі статевим дозріванням. Окрім того, тяжкість перебігу САН у дітей також корелює з віком початку захворювання. Так, що раніше проявляються перші симптоми САН, то тяжчим є подальший його перебіг [293, 294]. Також у дітей більш поширеною є маргінальна еритема, вона зустрічається з частотою 42–58% випадків і часто помилково приймається за кропив’янку, що призводить до неправильної діагностики і невідповідного лікування [90, 278, 279, 295–301].

Діагностика САН у дітей

Враховуючи те, що САН є генетично-детермінованим захворюванням з аутосомно-домінантним типом успадкування, все потомство пацієнта з САН-1/2 має 50% шанс успадкувати його. Відповідно, всі новонароджені з позитивним сімейним анамнезом вважаються хворими до того моменту, поки діагноз САН, спричиненого дефіцитом функціонального білка-інгібітора С1-естерази (С1-INH), не буде виключено. У такому випадку доцільним є ретельне спостереження за дитиною і рання діагностика, в ідеалі до появи клінічних симптомів САН, з метою забезпечення оптимального лікування [302]. Тому ми рекомендуємо якомога раніше досліджувати дітей, народжених від батьків, хворих на САН-1/2 (Рекомендація 20) [71, 300, 303–305]. До завершення повного обстеження на САН-1/2 слід вважати, що всі діти, народжені від батьків, хворих на САН-1/2, також мають цю хворобу.

Рівні комплементу, визначені в пуповинній крові доношених новонароджених, є нижчими, ніж у матері. Антигенний і функціональний рівні С1-INH відповідають 70% і 62% рівнів дорослих відповідно [300, 304, 306]. Тому при менеджменті новонароджених із підозрою на САН важливо враховувати, що результати визначення вмісту комплементу в пуповинній крові можуть бути хибнопозитивними (низькими).

Для оцінки рівня комплементу в периферичній венозній крові (сироватка/плазма) дітей немає референтних значень. Однак, за певними винятками, при САН-1/2 у дітей віком <1 року антигенний уміст і/або функціональна активність C1-INH є низькими [71, 303]. На відміну від цього, визначення рівня C4 виявилося неінформативним для діагностики САН-1/2 у дітей віком <12 міс, оскільки рівень C4 у здорових немовлят часто є низьким [71, 303].

Проведення генетичного аналізу підвищує надійність діагностики САН у дітей і може бути корисним у випадках, коли біохімічні аналізи малоінформативні і відома генетична мутація в одного з батьків [71, 300, 303]. Усі ранні тести на визначення рівня комплементу, проведені в дітей, народжених від батьків, хворих на САН-1/2, повинні проводитися повторно після однорічного віку [71, 278, 300, 303, 307].

Пренатальна діагностика САН-1/2 не набула широкого поширення в клінічній практиці [302] з огяду на те, що:

• мутації в батьківському гені C1-INH у <10% випадків не визначаються;
• ідентичні мутації можуть бути пов’язані із суттєво різними фенотипами;
• прогрес у терапії суттєво покращив якість життя пацієнтів із САН-1/2 [49, 73, 278, 308, 309].

Усім дітям з АН і без уртикарій (кропив’янки) рекомендоване визначення антигенного і функціонального рівня C1-INH і рівня C4.

Терапія САН у дітей

Аналогічно до дорослих, усі педіатричні пацієнти із САН-1/2 повинні мати чіткий план дій (див. далі) і терапію на вимогу (Рекомендація 21) [146, 217, 310–312]. На сьогодні лише C1-INH і ікатибантсхвалені для лікування дітей із САН на вимогу [119, 120, 122, 123]. Обидва препарати є ефективними, мають хороші переносимість і профіль безпеки. Під час абдомінальних епізодів САН може знадобитися відновлення парентеральної рідини, з огляду на підвищену сприйнятливість дітей до гіповолемії і зневоднення, тому що крововиливи в черевній порожнині і просвіті кишечнику можуть бути значними. Якщо концентрат C1-INH і ікатибант недоступні, перевагу рекомендовано віддавати плазмі, обробленій солвентом-детергентом (solvent detergent-treated plasma – SDP), порівняно зі свіжозамороженою плазмою (СЗП), однак обидва препарати вважають терапією другої лінії. Екаллантид ліцензований для застосування в підлітків у США [121].

Так само, як і в дорослих, перед проведенням медичних, хірургічних і стоматологічних процедур, пов’язаних із механічним впливом на верхні відділи травного тракту, рекомендована передпроцедурна профілактика [168, 169]. C1-INH, отриманий із плазми (pdC1-INH), є препаратом вибору для передпроцедурної профілактики. Якщо концентрат C1-INH недоступний, препаратами другої лінії для передпроцедурної профілактики є атенуйовані андрогени короткими курсами. У будь-якому випадку має бути доступним лікування на вимогу, тому що короткотермінова профілактика не є на 100% ефективною [171].

Показання до довготермінової профілактики (long term prophylaxis – LTP) у підлітків такі самі, як і в дорослих осіб. Рекомендованою терапією в дітей віком <12 років для тривалої профілактики є pdC1-INH. Інтервали прийому і дозування слід корегувати відповідно до індивідуальної реакції. Якщо концентрат C1-INH недоступний, для LTP рекомендовано віддавати перевагу антифібринолітикам (транексамова кислота в дозі 20–50 мг/кг), порівняно з андрогенами, через їх кращий профіль безпеки. Амінокапронова кислота переноситься гірше, ніж транексамова.

Андрогени не рекомендуються для LTP у дітей і підлітків до настання стадії Таннера V. Застосування андрогенів потребує ретельного контролю безпеки. Потребу в LTP із застосуванням андрогенів і їх дозування слід регулярно переглядати. Початкова доза даназолу для дітей становить 2,5 мг/кг на добу з подальшим коригуванням, аж до зменшення проявів захворювання або досягнення максимальної переносимої або максимальної рекомендованої дози (максимальна разова доза становить 200 мг на добу). Терапія андрогенами асоційована з розвитком побічних ефектів, зокрема маскулінізацією і гіпогонадизмом у хлопчиків і порушенням менструального циклу в дівчат. Також можливий несприятливий вплив на поведінку дітей [6, 7, 300–302, 313, 314].

Первинна профілактика та інші аспекти лікування САН у дітей

Так само, як і в дорослих, більшість нападів САН у дітей настає без очевидного тригера [315]. Інфекції і механічні травми зазвичай є найчастішими ініціюючими тригерами АН в дитячому віці. Обов’язкова і рекомендована вакцинація для дітей є безпечною, а профілактика інфекцій може зменшити частоту нападів. Медичні препарати, які можуть спричинити АН як побічну дію, рідше застосовуються в дітей. Терапія інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у дитячому віці не рекомендована. Окрім того, сучасні дані свідчать, що прийом оральних естрогенумісних контрацептивів, який стає дедалі поширенішим у світі, може стати тригером для розвитку нападів, тому їх застосування рекомендовано уникати.

Гормональна контрацепція прогестероновими таблетками може стати корисною для багатьох молодих жінок із САН-1/2 [278, 316, 317] або принаймні не повинна збільшувати ризик частіших нападів.

Інші тригери, такі як надмірні фізичні навантаження, пов’язані з механічною травмою і емоційним напруженням (стрес), є невід’ємними складовими дитинства і підліткового віку [318]. Обмеження потенційних тригерів призведе до обмеження життєдіяльності і способу життя, і тому має бути індивідуалізованим і застосовуватися зі здоровим глуздом.

Метою лікування САН-1/2 у будь-якому віці є нормалізація життя пацієнтів [300, 319].

Належне інформування пацієнтів і членів їх родин є невід’ємною частиною менеджменту, воно спрямоване допомогти їм прийняти їх спосіб життя й уникнути ускладнень. Вихователі, вчителі і медичний персонал, які відповідають за дитину в дитячій установі чи школі, повинні отримувати інформацію про це захворювання в письмовій формі, з порадами щодо дій у разі розвитку АН, у тому числі з невідкладними заходами в разі набряку ВДШ.

C1-INH або ікатибант для невідкладного застосування повинен завжди бути в наявності вдома, у школі та під час поїздок, у тому числі під час шкільних екскурсій. Як вже зазначалося вище, обов’язково має бути алгоритм надання швидкої медичної допомоги, а вдома і в місцевому медичному закладі – в наявності терапія для невідкладної допомоги, і це має бути внесено до плану лікування.

Усі пацієнти зі САН можуть потребувати препаратів крові людини. Тому значна кількість експертів сходяться на думці, що всі пацієнти зі САН повинні отримати щеплення від гепатиту А і В [298, 300].

Лікування САН-1/2 у вагітних і жінок, які годують груддю

Перебіг і клінічна картина САН у вагітних і жінок, що годують груддю

Анатомічні, фізіологічні і гормональні зміни під час вагітності можуть впливати на прояви, перебіг і лікування САН-1/2. Вагітність може пом’якшити перебіг захворювання, призвести до розвитку ускладнень або ніяк не вплинути. Нечасто, але симптоми САН-1/2 можуть уперше проявитися саме під час вагітності. При цьому частота нападів під час попередніх вагітностей лише частково дає змогу прогнозувати їх частоту під час наступних вагітностей [320–324].

Вагітні пацієнтки зі САН-1/2 потребують пильного догляду і ретельного спостереження. Пацієнток слід спостерігати в тісному контакті з фахівцями відповідної медичної спеціалізації. Перейми і пологи лише в рідкісних випадках можуть стати тригером для розвитку АН, який може настати або в пологах, або в перші 48 год після них. Тому обов’язковим є ретельне спостереження щонайменше протягом перших 72 год після пологів. І хоча грудне вигодовування може бути пов’язане зі збільшенням кількості нападів САН у матері, у тому числі з абдомінальними симптомами і набряком обличчя, воно все одно рекомендується, виходячи з користі для немовляти [278, 320, 321, 325].

Догляд при кесаревому розтині, особливо якщо є потреба в інтубації, має проводиться так само, як і при будь-яких інших хірургічних втручаннях у пацієнтів із САН-1/2.

Діагностика САН у вагітних і жінок, що годують груддю

У здорових жінок рівень C1-INH у плазмі падає під час вагітності і повертається до норми після пологів [326, 327]. Тому показники функції C1-INH, білка C1-INH і C4 з метою діагностики САН-1/2 під час вагітності слід інтерпретувати з обережністю. Рекомендується повторити аналізи після пологів, щоб підтвердити діагноз САН.

Терапія САН у вагітних і жінок, що годують груддю

Концентрат C1-INH – препарат першої лінії для терапії САН-1/2 у вагітних і жінок, що годують груддю (Рекомендація 22) [225, 328–332]. Застосування екаллантиду, ланаделумабу і беротралстату під час вагітності заборонене і не рекомендується, оскільки на сьогодні відсутні докази їх ефективності й безпеки. Якщо C1-INH недоступний, рекомендоване застосування SDP. СЗП рекомендовано, якщо SDP недоступний [278, 320–322, 336–340].

Перед будь-яким втручанням, що супроводжується ризиком нападів, таким як біопсія ворсин хоріону, амніоцентез і хірургічний аборт, рекомендується допроцедурна профілактика, бажано концентратом C1-INH. Крім того, концентрат C1-INH має бути доступний і застосовуватися негайно при перших симптомах АН. Дані літератури свідчать, що в дуже малої кількості жінок розвивалася АН під час перейм і пологів [278, 322]. Тому рутинна передпроцедурна профілактика перед неускладненими пологами не є обов’язковою, але концентрат C1-INH має бути в доступі для застосування на вимогу.

Перевагу слід віддавати вагінальним пологам, тому що хірургічне втручання чи загальна анестезія можуть потребувати ендотрахеальної інтубації. Перед кесаревим розтином рекомендована допроцедурна профілактика концентратом C1-INH й епідуральна анестезія, тоді як інтубації рекомендовано уникати. Якщо планується інтубація, обов’язковою є передпроцедурна профілактика (див. Рекомендації 10 і 11).

LTP може бути показана під час вагітності, особливо в жінок, у яких спостерігається почастішання нападів. Для таких жінок концентрат C1-INH вважається безпечним і ефективним варіантом лікування [321]. Антифібринолітики можуть розглядатися, якщо концентрат C1-INH недоступний, але їхня ефективність не доведена [278, 325, 340, 341]. Терапія андрогенами протипоказана, оскільки вони проникають через плаценту. Їх шкідлива дія полягає в маскулінізації жіночого плода, плацентарній недостатності і затримці розвитку плода. Перед призначенням андрогенів годування груддю слід перервати. Власне завершення лактації може зменшити частоту нападів [321].

C1-INH, отриманий із плазми, вважається найкращою терапією для лікування на вимогу, короткотермінової і довготермінової профілактики під час лактації. Андрогени й антифібринолітики проникають у грудне молоко. На відміну від андрогенів, транексамова кислота була визнана безпечною під час грудного вигодовування [342].

Домашнє і самостійне лікування, а також інші міркування щодо менеджменту пацієнтів із САН

Індивідуальні стратегії лікування

Враховуючи, що перебіг САН-1/2 є непередбачуваним і часто небезпечним для життя, важливим є розробити індивідуальний план дій, який охоплює профілактичні заходи, а також домашнє і самостійне лікування (Рекомендація 23) [4, 179, 229, 282, 343–349]. Він має містити план невідкладної медичної допомоги (на вимогу) з чіткими інструкціями щодо фармакологічної терапії АН. Пацієнти із САН повинні мати при собі медикаменти для терапії на вимогу й ідентифікаційну картку САН з інструкціями щодо лікування нападу.

Ефективна терапія САН потребує комплексного лікування і догляду, який має бути доступним для всіх пацієнтів (Рекомендація 24) [179, 300, 349, 354–357]. Інтегроване управління САН має на меті покращити догляд за пацієнтами за рахунок оптимізованої координації наданих послуг, що допоможе покращити результати лікування пацієнтів.

Усі пацієнти із САН повинні проходити лікування у фахівців, які мають досвід менеджменту пацієнтів із САН (Рекомендація 25) [4, 179, 247, 300, 349, 350, 358].

Вміння самостійно вводити препарати має вирішальне значення для ефективної терапії САН. При цьому ефективність не залежить від застосованих на вимогу медичних препаратів і сприяє практичним умінням самостійного введення [9, 113, 343, 355, 364–366]. Аналогічно, самостійне введення сприяє LTP.

Рекомендовано, щоб усі пацієнти із САН застосовували домашню самостійну терапію. Усі пацієнти, які отримують лікування на вимогу і мають дозвіл на самостійне введення препаратів, повинні пройти навчання самостійному лікуванню (Рекомендація 26) [114, 366, 367].

На сьогодні відома значна низка станів і передумов, які можуть стати тригерами розвитку епізодів САН. Травмування, чи то випадкове, чи пов’язане зі стоматологічними, медичними або хірургічними процеду­рами, може призвести до епізоду АН. Застосування естрогенумісних оральних контрацептивів і гормонозамісної терапії може також ініціювати напади САН. Тому рекомендовано уникати застосування цих препаратів у пацієнтів із САН. Гормональна контрацепція прогестероновими препаратами може виявитися корисною для багатьох жінок із САН-1/2 [278, 316, 317]. Антигіпертензивні препарати, зокрема інгібітори АПФ, можуть збільшувати частоту або пришвидшувати напади САН, тому їх застосування слід категорично уникати (Рекомендація 27) [4, 179, 345, 352, 378–380].

САН-1/2 – генетичне захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування. Відповідно, члени родини хворого, у тому числі бабусі й дідусі, батьки, брати й сестри, діти й онуки, повинні пройти скринінг на функцію C1-INH, рівень білка C1-INH і C4 у плазмі (Рекомендація 28) [4, 179, 300, 358, 388–390].

Адаптований переклад статті Marcus Maurer et al. «The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2021 revision and update»
підготувала Анна Хиць.

Повну версію дивіться на сайті: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15214